Роль антагонистов кальция в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Антагонисты кальция

Термин «антагонисты кальция» был впервые предложен Fleckenstein в 1969 г. для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом. Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Ringer в 1882 г. Первый представитель антагонистов кальция - верапамил был синтезирован 21 мая 1959 г. доктором Ferdinand Dengel, на 10 лет раньше, чем появился термин «антагонисты кальция». В 1963 г. было начато использование верапамила в клинике для лечения стенокардии. В 70-е годы прошлого века были созданы и начали использоваться в клинике два других представителя антагонистов кальция - нифедипин и дилтиазем.

Антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов. Исходя из химической структуры, их подразделяют на дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, лацидипин и др.), фенилалкиламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем).

Внутри каждой подгруппы антагонистов выделяют препараты первого поколения (таблетки обычной продолжительности действия, их назначают 3-4 раза в день) и препараты второго поколения (таблетки или капсулы пролонгированного действия, их назначают 1 или 2 раза в день).

Очень важной для клинициста является классификация антагонистов кальция, разделяющая все препараты на две большие подгруппы, исходя из их влияния на тонус симпатической нервной системы. Первая подгруппа - так называемые замедляющие пульс антагонисты кальция (или недигидропиридиновые антагонисты кальция). К ним относятся фактически два препарата - верапамил и дилтиазем. Вторая подгруппа - увеличивающие пульс антагонисты кальция, или дигидропиридины.

В свойствах замедляющих пульс антагонистов кальция преобладает отрицательное инотропное (уменьшение сократимости миокарда) и отрицательное хронотропное (уменьшение частоты сердечных сокращений - ЧСС) действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость. Эти свойства в большей степени выражены у верапамила и в несколько меньшей степени - у дилтиазема. За счет этих свойств недигидропиридиновые антагонисты кальция уменьшают тонус симпатической нервной системы, снижают потребность миокарда в кислороде. Это их действие сближает замедляющие пульс антагонисты кальция с b-адреноблокаторами (интересно, что первоначально верапамил также считали b-адреноблокатором). Вазодилатирующее действие замедляющих пульс антагонистов кальция также имеет место, но выражено слабее, чем у дигидропиридинов.

В свойствах увеличивающих пульс антагонистов кальция преобладает способность вызывать дилатацию периферических артерий. За счет этого они повышают тонус симпатической нервной системы и увеличивают ЧСС.

Далеко не для всех антагонистов кальция такие исследования давали положительный результат, например, при остром инфаркте миокарда. Однако применение недигидропиридиновых антагонистов у таких больных было успешным. В 80-х гг. в Дании были проведены 2 крупных рандомизированных исследования, в которых изучалось влияние верапамила на отдаленные исходы острого инфаркта миокарда, - DAVIT-1 (Danish Verapamil Infarction Trial) и DAVIT-2. В исследование DAVIT-1 были включены 1775 больных острым инфарктом миокарда. На 2-й неделе после поступления в стационар больные с помощью рандомизации были поделены на 2 группы: 878 был назначен верапамил по 120 мг 3 раза в день, 897 больных получали плацебо. В исследование не включались больные с выраженной гипотонией, атриовентрикулярной и синоатриальной блокадами, выраженной застойной сердечной недостаточностью (под которой понимали такую сердечную недостаточность, когда было необходимо назначать фуросемид в дозе, превышающей 160 мг в день). Срок наблюдения за больными составил в среднем 16 месяцев.

За период наблюдения умерло 95 больных в группе, получавшей верапамил, и 119 больных в группе, получавшей плацебо (р = 0,11). Частота основных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных, получавших верапамил (18%), оказалась достоверно меньше в сравнении с больными, получавшими плацебо (21,6%, р = 0,03).

Особенно интересными оказались данные дифференцированного анализа. У больных без признаков сердечной недостаточности в остром периоде инфаркта миокарда, получавших верапамил, смертность составила 7,7%, а у таких же больных, получавших плацебо - 11,8% (р = 0,02). Кроме того, было установлено, что эффективность верапамила различалась у больных с наличием и отсутствием признаков ишемии миокарда во время пробы с физической нагрузкой, проведенной перед выпиской больных из стационара. У больных с наличием депрессии сегмента ST при физической нагрузке применение верапамила способствовало уменьшению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 41%, а у больных с отсутствием депрессии сегмента ST при физической нагрузке - не влияло на их количество. Из этого был сделан вывод о том, что основной механизм защитного действия верапамила - его способность предупреждать возникновение ишемии миокарда.

В рамках этого же исследования было оценено влияние верапамила у больных с сопутствующей артериальной гипертонией. Таких больных было 301. 149 из них получали верапамил, 152 - плацебо. Частота повторного инфаркта миокарда составила 12,5% в группе верапамила; в группе плацебо она была достоверно меньше (19,8%).

Вскоре после окончания исследования DAVIT-1 было начато исследование DAVIT-2. В него было включено 1775 больных острым инфарктом миокарда. Лечение верапамилом (по 120 мг 3 раза в день) начинали лишь на 2-й неделе после начала заболевания, оно продолжалось в среднем 16 месяцев. В конце исследования смертность в группе больных, получавших верапамил, составила 11,1%, а в группе больных, получавших плацебо, - 13,8% (различие недостоверно). Частота повторного инфаркта миокарда под влиянием верапамила достоверно снизилась (11,0% и 13,2%). Отмечено также, что под влиянием верапамила существенно снизилась частота внезапной смерти и «первичных сердечных событий» (first cardiac event rates). Анализ результатов в разных подгруппах показал, что у больных без признаков застойной сердечной недостаточности назначение верапамила существенно снижало смертность больных (на 36%).

Способность верапамила влиять на прогноз ИБС была изучена в еще одном крупном многоцентровом рандомизированном исследовании, которое было проведено в Италии и носило название CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study). В него были включены 1073 больных, перенесших инфаркт миокарда, без выраженной сердечной недостаточности и не имевших противопоказаний к назначению верапамила. Через 7-21 день после инфаркта миокарда 531 больному был назначен верапамил в дозе 360 мг/день, 542 больным - плацебо. Период наблюдения за больными составил в среднем 23,5 мес. Различие в смертности больных, получавших верапамил и плацебо, оказалось недостоверным, однако частота повторного инфаркта миокарда среди больных, получавших верапамил, оказалась ниже, чем среди больных, получавших плацебо (39 и 49 человек соответственно). Кроме того, у больных, получавших верапамил, существенно реже регистрировалось наличие стенокардии (в сравнении с больными, получавшими плацебо).

В ряде исследований было изучено действие верапамила у больных со стабильно протекающей ИБС. В исследование APSIS (The Angina Prognosis Study in Stockholm) было включено 809 больных со стабильной стенокардией напряжения, которым назначали либо метопролол в дозе 200 мг 1 раз в день, либо верапамил-ретард в дозе 240 мг 2 раза в день. Срок наблюдения за больными составил в среднем 3,4 года. Не было выявлено никаких различий между группами больных, получавших верапамил и метопролол, в общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоте нефатального инфаркта миокарда.

Дилтиазем, как и верапамил, также широко изучался у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда. В исследовании MDIPT (The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trail) изучали влияние длительной терапии дилтиаземом на смертность и вероятность повторного инфаркта миокарда. В исследование были включены 2466 больных острым инфарктом миокарда (в большинстве случаев крупноочаговым), часть из которых получали дилтиазем (240 мг в день), а часть - плацебо. Наблюдение за больными длилось от 12 до 52 месяцев. Общая смертность оказалась одинаковой в обеих группах больных (167 и 166 больных соответственно). Частота «первого сердечного рецидива» (first recurrent cardiac event), под которым понимали либо развитие повторного нефатального инфаркта миокарда, либо смерть от сердечных причин, в группе больных, получавших дилтиазем, оказалась достоверно меньше, чем в группе больных, получавших плацебо (202 и 226 больных соответственно). Дифференцированный анализ показал, что среди больных без признаков застоя в легких дилтиазем вызывал достоверное уменьшение смертности и частоты повторного инфаркта миокарда, а среди больных с признаками застоя в легких - несколько увеличивал смертность и частоту повторного инфаркта миокарда.

Интенсивно изучались антагонисты кальция и при артериальной гипертонии. Необходимо отметить, что и в этом случае по поводу целесообразности и даже безопасности использования этих препаратов высказываются противоречивые суждения. В № 9 РМЖ, 2003 г. приводится обзор крупных рандомизированных исследований (в которых участвовало более 1000 человек), в которых использовались антагонисты кальция, у больных с артериальной гипертонией (всего за последние годы таких исследований выполнено 7). Из них в 2 исследованиях использовали замедляющие пульс антагонисты кальция (верапамил - VHAS - Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем - NORDIL - The Nordic Diltiazem Study).

В исследование VHAS было включено 1414 больных с артериальной гипертонией (артериальное давление выше 160/95 мм рт.ст.). Часть больных начинала лечение с верапамила-ретард, часть больных - с хлорталидона (этот препарат является стандартом диуретика). Через 1 месяц в случае недостаточного эффекта к лечению добавляли каптоприл. В обеих группах зафиксировано одинаковое и статистически достоверное снижение АД. Через 2 года наблюдения частота сердечно-сосудистых событий в группе верапамила составила 42 на 707 человек, а в группе хлорталидона - 43 на 707 человек.

В исследовании NORDIL участвовали более 10000 больных артериальной гипертонией. Одна группа больных получала дилтиазем, другая группа - b-адреноблокатор и/или диуретик. Через 5 лет наблюдения частота «конечных точек» в обеих группах была одинаковой. Частота инсульта в группе больных, получавших дилтиазем, была достоверно меньше.

Следует упомянуть и о том, что совсем недавно завершилось крупное контролируемое исследование INVEST (International Verapamil SR/trandalopril Study) более чем у 22000 больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца, в котором в качестве основного препарата была выбрана пролонгированная форма верапамила. Результаты INVEST демонстрируют, что лечение таких больных, базирующееся на применении верапамила, так же эффективно уменьшает показатели смертности, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и инсультов, как и при терапии b-блокаторами.

Таким образом, по данным большинства крупных рандомизированных исследований, назначение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией не менее эффективно, чем назначение гипотензивных препаратов других групп.

Нифедипин. Оказывает мощное дилатирующее действие на артериолы, но не влияет на атриовентрикулярную проводимость. Несмотря на то, что нифедипину присуще отрицательное инотропное действие, он обычно увеличивает сердечный выброс, снижая ОПСС. Мощная вазодилатация, вызываемая нифедипином, приводит к стимуляции симпатоадреналовой системы с развитием гиперкатехоламинемии, вызывающей тахикардию, покраснение лица, аритмогенный эффект. Кроме того, коронародилатация может вызвать синдром обкрадывания.

Следует отметить, что при приеме обычных таблеток и капсул нифедипина наблюдаются резкие перепады концентраций в крови - от 5-10 до 65-100 нг/мл, маленький период полуэлиминации (Т1/2 - 2 часа). Эти свойства обычных таблеток и капсул нифедипина незаменимы для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза и нежелательны для длительного лечения стенокардии. Более медленное и плавное нарастание концентрации препарата в плазме крови, меньшие колебания содержания в крови и длительное поддержание концентрации на терапевтическом уровне обеспечивают лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия.

При этом значительно реже наблюдаются такие побочные действия, как тахикардия, головокружение, головная боль, артериальная гипотония, приливы, тошнота и периферические отеки.

Нифедипин противопоказан при артериальной гипотонии. У больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка препарат часто усиливает сердечную недостаточность.

У стариков изменяется фармакокинетика нифедипина - удлиняется в 1,5 раза Т1/2, уменьшается скорость метаболических превращений в печени и падает клиренс препарата. В этой связи начальная доза должна быть не более 5 мг, а суточные дозы вдвое ниже обычных.

Нифедипин назначают внутрь по 10-20 мг 3-4 раза в сутки, а препараты пролонгированного действия - по 30-90 мг в сутки в 1-2 приема.

Имеются данные, что дозы короткодействующего нифедипина выше 60 мг в сутки увеличивают риск смерти от коронарной недостаточности. По-видимому, суточные дозы препарата свыше 40 мг небезопасны для тех больных, у которых при длительном постоянном приеме наблюдаются тахикардия, покраснение лица, приливы. Таким больным антагонисты кальция либо не показаны вообще, либо необходимо тщательно подбирать препараты пролонгированного действия, например, амлодипин.

Верапамил. Оказывает расширяющее действие на артериолы и сильно замедляет проведение в АВ узле, обладает более выраженным отрицательным инотропным действием, чем нифедипин и дилтиазем, что ограничивает его применение у больных со значительным снижением сократительной функции левого желудочка. Верапамил эффективен при лечении наджелудочковых тахиаритмий, но может вызвать брадикардию или BORDER АВ блокаду высокой степени, и потому он противопоказан при синдроме слабости синусового узла, поражении АВ узла и выраженной застойной сердечной недостаточности. Не следует назначать верапамил больным, принимающим препараты, подавляющие АВ проведение, особенно бета-адреноблокаторы, или при гликозидной интоксикации. Самое частое проявление побочного действия верапамила - запоры.

При применении верапамила с антиаритмиком дизопирамидом усиливается кардиодепрессивный эффект препарата.

Циметидин, теофиллин, карбамазепин, циклоспорин подавляют печеночный клиренс препарата, что увеличивает его концентрацию в крови.

Верапамил увеличивает концентрацию дигоксина при их совместном применении на 40-77%, что требует уменьшения дозы дигоксина.

Фенобарбитал и другие барбитураты ускоряют метаболические превращения верапамила и его элиминацию из организма.

Верапамил назначают по 40-80 мг внутрь 3 раза в сутки, пролонгированную форму - по 180-240 мг один раз в сутки. Старикам вследствие изменения фармакокинетики (удлинения Т1/2 в 2 раза и уменьшения клиренса препарата в 1,5 раза) дозы верапамила должны быть уменьшены в 1,5-2 раза.

Дилтиазем. Замедляет проведение в АВ узле и умеренно снижает ЧСС. Дилтиазем в сочетании с бета-адреноблокаторами может усилить нарушения АВ проводимости и подавление функции синусового узла, поэтому их редко назначают вместе. Несмотря на данные, свидетельствующие лишь о незначительном отрицательном инотропном действии дилтиазема, его не следует назначать больным со сниженной сократимостью левого желудочка, недавно перенесшим инфаркт миокарда.

При сочетании приема с циметидином, теофиллином, циклоспори-ном, карбамазепином повышается концентрация дилтиазема в плазме крови.

Фенобарбитал и другие барбитураты увеличивают скорость метаболических превращений дилтиазема. Дилтиазем увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови. Его назначают по 30-90 мг внутрь 4 раза в сутки, препараты пролонгированного действия - по 60-120 мг 2 раза в сутки.

При стенокардии используют и другие антагонисты кальция, преимущественно дигидропиридинового ряда, хотя показания к их применению уточняются. Не ясна и их сравнительная эффективность с препаратами первого поколения (нифедипином, верапамилом, дилтиаземом) и новыми пролонгированными формами.

Исрадипин. Назначают больным стенокардией стабильного течения в дозе 2,5-7,5 мг 2-3 раза в день. Антиангинальный эффект длится около 9 часов. Необходимо учитывать, что у лиц пожилого и старческого возраста те же дозы исрадипина дают более высокие концентрации препарата в крови.

Амлодипин. Его эффективность у больных со стенокардией напряжения выше, чем дилтиазема, а также у больных с безболевой, "немой" ишемией миокарда. Кроме того, амлодипин показан и больным с сердечной недостаточностью. Применяют его независимо от возраста -5-10 мг однократно на ночь.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считают, что нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла, беременности.

Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности и при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапамила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении необходимо следить за изменением интервала P-QBORDER на ЭКГ, поскольку верапамил тормозит атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении "отеков оленей" необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение антагонистов кальция с другими средствами. Бета-адреноблокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, вызываемые антагонистами кальция.

Гипотензивные средства и диуретики могут усиливать гипотензивный эффект.

Галотан потенцирует угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока неизвестны. В редких случаях лечение проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочные действия антагонистов кальция. Общий для антагонистов кальция побочный эффект, связанный с периферической вазодилатацией, - гиперемия кожных покровов лица и шеи, артериальная гипотония, запоры.

При приеме нифедипина возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не связанные с сердечной недостаточностью.

Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию.

Артериальная гипотония как побочный эффект развивается в основном при внутривенном введении препаратов.

Головная боль, приливы встречаются примерно у 7-10%, запоры -V 20%, тошнота - у 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) - у 25%, тахикардия - у 10% и отеки стоп - у 5-15% больных.