Клиническая фармакология наркотических анальгетиков

Анальгезирующими средствами, или анальгетиками называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли. По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делят на две основные группы:

- наркотические анальгетики;

- ненаркотические анальгетики.

Для наркотических анальгетиков, в отличие от ненаркотических, характерны следующие основные свойства:

1) Сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом;

2) Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов физической и психической зависимости;

3) Снятие так вызываемых токсических явлений на ЦНС.

Фармакологические эффекты при приеме наркотических анальгетиков обуславливаются их механизмами действия заключаются в следующем: кроме анальгетического эффекта, все наркотические анальгетики в той или иной степени оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации) и другие побочные явления.

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам разные препараты группы наркотических анальгетиков различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

По источникам получения и химическому строению современные наркотические анальгетики делятся на 3 основные группы:

1. Природные алкалоиды -- морфин и кодеин, содержащиеся в маке снотворном (Papaver somniferum) в нативном состоянии;

2. Полусинтетические соединения, полученные путем химического видоизменения молекулы морфина -- этилморфин;

3. Синтетические соединения, полученные методом полного химического синтеза и не имеющие аналогов в природе -- промедол, трамадол, фентанил и др.

1. Механизмы действия наркотических анальгетиков

Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении наркотическими анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре. Этот эффект является, по всей вероятности, ведущим в физиологическом механизме анальгетического действия наркотических анальгетиков. Угнетение передачи болевых импульсов наркотическими анальгетиками происходит, по-видимому, на уровне таламуса.

2. Лекарственные препараты

2.1 Морфин

Впервые морфин был выделен в 1806 г. Сертюнером из снотворного мака. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде. В начале 20 века морфин был получен синтетически. Синтез морфина включал в себя 17 стадий и протекал с очень низким выходом. В настоящее время потребность в морфине полностью покрывается за счет его получения из природных источников.

Морфина гидрохлорид представляет собой белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Растворы морфина гидрохлорида несовместимы с щелочными растворами (выпадает осадок).

2.1.1 Фармакологические эффекты

1) Морфина гидрохлорид отличается сильным болеутоляющим действием. Понижая возбудимость болевых центров, он способен оказать противошоковое действие при травмах. В больших дозах морфин оказывает снотворный эффект, который больше выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями.

2) Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм).

3) Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств.

4) морфин понижает возбудимость кашлевого центра.

5) Морфин также вызывает возбуждение центра блуждающих нервов , что ведет к появлению брадикардии.

6) Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Однако, морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.

7) Под влиянием морфина повышается тонус гладкомышечных органов, наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых масс, что приводит к развитию обстипации.

8) Морфин тормозит секреторную активность желудочно-кишечного тракта. Отмечается также спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус бронхов с развитием бронхоспазма.

9) Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания по типу Чейна-Стокса и последующую остановку дыхания.

2.1.2 Фармакокинетика

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Биодоступность при применении морфина per os составляет 20-30%.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после перорального введения. Действие однократной дозы продолжается 3-6 часов.

2.1.3 Показания к применению

1) в качестве мощного болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях с выраженным болевым синдромом:

- злокачественные новообразования,

-инфаркт миокарда ,

- при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями.

Использование морфина в настоящее время сильно ограничено в связи с его высоким наркогенным потенциалом (высокой вероятности возникновения физической зависимости) и токсичности. Для снижения риска возникновения зависимости и снижения побочных эффектов используются пролонгированные лекарственные формы морфина гидрохлорида, например, морфилонг (см. ниже), а также нетрадиционные пути введения морфина[1].

2.1.4 Побочные эффекты

1) тошнота,

2) рвота,

3) угнетение дыхания

Для уменьшения побочных эффектов морфин часто назначают вместе с м-холиноблокаторами (атропин, метацин).

2.1.5 Противопоказания

1) детский возраст до 2 лет;

2) общее сильное истощение,

3) недостаточность дыхательного центра.

2.2 Омнопон

Омнопон представляет собой смесь гидрохлоридов, алкалоидов, опия; содержит 48-50% морфина и 32-35% других алкалоидов опия.

По внешнему виду омнопон -- порошок от кремового до коричневато-желтого цвета. Растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Водный раствор при взбалтывании сильно пенится.

2.2.1 Показания к применению

Показания к применению те же, что и для морфина. Однако омнопон лучше переносится, чем морфин, реже вызывает развитие спазмов гладкой мускулатуры (очевидно, за счет наличия в составе омнопона спазмолитика папаверина

Противопоказания и побочные эффекты те же, что и у морфина.

2.3 Кодеин

Кодеин применяется в медицине в виде основания и виде фосфата. Кодеин (основание) представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается, т.к. содержит одну молекулу кристаллизационной воды. Медленно и мало растворим в холодной воде (1:150), растворим в горячей воде (1:17), легко растворим в спирте. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию. Кодеина фосфат представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается (содержит 1,5 молекулы кристаллизационной воды). Легко растворим в воде (1:3,5), мало -- в спирте.

2.3.1 Фармакологические эффекты

По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее. Считают, что болеутоляющие свойства кодеина обусловлены тем, что в процессе кодеина в организме образуется морфин. У кодеина сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра.

Кодеин в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание; также меньше тормозит деятельность желудочно-кишечного тракта, однако может вызвать запор.

Кодеина фосфат представляет собой еще менее токсичный препарат, чем кодеин-основание (за счет меньшего содержания кодеина -- около 80%).

2.3.2 Показания к применению

1) для успокоения кашля.

2) В сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, парацетамол), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях в составе комбинированных препаратов. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.

Кодеина фосфат допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах. Назначают детям старше 6 мес. по 0,002-0,01 г на прием. Взрослым назначают практически в тех же дозах, что и кодеин-основание. в зависимости от возраста. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,3 г.

Кодеин и кодеина фосфат входят в состав комбинированных таблетированных препаратов: «Кодтерпин» (0,015 г кодеина в 1 таблетке); «Таблетки от кашля» (0,02 г кодеина); «Пенталгин», «Седалгин», «Солпадеин» (0,012 г кодеина) и др.

2.4 Этилморфин (дионин)

Этилморфин, как и кодеин, является полусинтетическим препаратом. Этилморфин не содержится в природных объектах, в промышленности получается путем этилирования морфина. В медицине этилморфин применяется в виде гидрохлорида.

Гидрохлорид этилморфина представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Растворим в воде (1:12) и в спирте (1:25).

2.4.1 Фармакологические эффекты

По общему действию на организм этилморфин близок к кодеину. Особенностью фармакологического эффекта этилморфина является его способность вызывать гиперемию конъюнктивы с последующим ее отеком и местной анестезией. Этот факт позволяет использовать этилморфин в офтальмологической практике.

2.4.2 Показания к применению

1) внутрь для успокоения кашля при хронических бронхитах, туберкулезе легких и т.д., а также как болеутоляющее средство.

2) иногда этилморфина гидрохлорид применяется в офтальмологической практике -- препарат действует успокаивающе на глаза при кератите, инфильтрате роговой оболочки и др. заболеваниях глаз.

2.5 Промедол

Промедол представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде и спирте.

2.5.1 Фармакологические эффекты

1) сильная анальгетическая активность;

2) усиливает анестезирующее действие новокаина и других местных анестетиков;

3) сильный снотворный эффект, связанный, преимущественно, со снятием болевого синдрома.

4) по сравнению с морфином, промедол меньше угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, но при этом повышая тонус миометрия и усиливая его сокращения.

2.5.2 Фармакокинетика

Действие промедола наступает через 10-20 мин и продолжается после однократной дозы в течение 3-4ч. Назначается промедол подкожно, внутримышечно и внутрь. При парентеральном применении эффект более выражен. При необходимости можно вводить промедол также и внутривенно.

2.5.3 Показания к применению

1) болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями;

2) при подготовке к операциям;

3) в послеоперационном периоде.

4) Промедол весьма эффективен при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардии, инфаркте миокарда, кишечных печеночных и других видах колик, дискинетических запорах и др. заболеваниях, при которых болевой синдром связан со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов.

5) В акушерской практике промедол применяют для обезболивания и ускорения родов, т.к. в терапевтических дозах промедол не оказывает влияния на организм плода.

При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, промедол обычно сочетают с холинолитическими и спазмолитическими средствами: атропином, метацином, папаверином и др.

Назначается промедол подкожно, внутримышечно и внутрь. При парентеральном применении эффект более выражен. При необходимости можно вводить промедол также и внутривенно.

2.5.4 Побочные эффекты

1) легкая тошнота,

2) головокружение,

3) слабость,

4) ощущение легкого опьянения.

Эти явления проходят самостоятельно. Если побочные эффекты наблюдаются при повторном применении препарата, необходимо уменьшить дозу.

5) При применении промедола могут возникнуть явления привыкания и пристрастия (как и к другим наркотическим анальгетикам).

2.5.5 Противопоказания

Промедол противопоказан при угнетении дыхания.

2.6 Фентанил

Фентанил является синтетическим анальгетиком. По химической структуре частично схож с промедолом.

Фентанил представляет собой белый кристаллический порошок, практический нерастворимый в воде, легко растворимый в спирте. Выпускается в виде соли с лимонной кислотой (в виде цитрата).

2.6.1 Фармакокинетика

Фентанил является очень активным анальгетиком. Его анальгетическая активность превосходит морфин приблизительно в 200 раз. Оказывает сильное, но кратковременное (при разовом введении) действие.

После внутривенного введения максимальный эффект развивается через 1-3 мин и продолжается 15-30 мин. После внутримышечного введения эффект наступает через 3-10 мин.

2.6.2 Показания к применению

1) Применяют фентанил главным образом в сочетании с нейролептиками для нейролептанальгезии и премедикации. Фентанил является составной частью комбинированного препарата «Таламонал».

2.7 Трамадол

Трамадол по химической структуре несколько напоминает промедол. В медицине трамадол используется в виде гидрохлорида. Трамадола гидрохлорид представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде.

2.7.1 Фармакологические эффекты

Обладает сильной анальгетической активностью, уступая, однако, по активности морфину приблизительно в 10 раз.

2.7.2 Показания к применению

Сильные острые и хронические боли:

- в послеоперационном периоде,

- при травмах,

- у онкологических больных .

Является одним из самых доступных препаратов наркотических анальгетиков, поскольку не относится к препаратам списков А и Б. Хранится с соблюдением правил хранения для наркотических анальгетиков.

Список литературы

1. Сачков В.И., Сухонощенко Л.М. и др. Длительная перидуральная анальгезия морфином в остром периоде инфаркта миокарда. Кардиология. -1985, №9, стр. 80-83.

2. Павлова З.В., Сидоркин В.А. и др. Перидуральная анальгезия морфином у онкологических больных. Сов. мед. -1986, №5, стр. 92-97.

3. Жоров В.И. Морфилонг. ЭИ. Новые лекарственные препараты. -1988, №4, стр. 9-13.