Вспомогательные вещества при изготовлении лекарственных форм

Эта наиболее многочисленная группа вспомогательных веществ. Их используют в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, в качестве наполнителей для твердых лекарственных форм ( порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей и суппозиториев.

Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций), в качестве неводных растворителей - этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил - бензоат и другие.

В последние годы внимание привлекают силиконовые жидкости - производные кремния. Они не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей (вазелином, парафином, маслами растительными). В эсилонах хорошо растворяются ментол, камфора, фенол. Их также используют для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости.

Для изготовления твердых лекарственных форм вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарственной формы.

В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.) и гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания, как нерастворимые в воде (масло какао, бутироя, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

Стабилизаторы. Стабильность - свойство лекарственных средств сохранять исходное качество в течение определенного времени с момента изготовления. Стабилизация помогает обеспечить устойчивость лекарственных форм, представляющих дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.

Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: пролонгированность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного. Так, стабильные суспензии бария сульфата, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового необходимы для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. К этой группе стабилизаторов относят регуляторы рН и антиоксиданты.

В качестве регуляторов рН применяют хлористоводородную, винную, уксусную кислоты, натрий гидрокарбонат, натрий гидрооксид, буферные системы.

Антиоксиданты - стабилизаторы, тормозящие окислительно-восстановительные процессы. Их применяют в инъекционных растворах, глазных каплях, водных извлечениях, мазях, суппозитриях.

Существуют антиоксиданты как природного, так и синтетического происхождения: производные фенола, ароматические амины, производные серы, кислота аскорбиновая, токоферолы и т. д.

Обычно антиоксиданты применяют в малых концентрациях. В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабилизаторов, обладающих синергическим эффектом.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных лекарственных препаратах.

К группе противомикробных стабилизаторов относят спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.

Консервирующим действием обладают и сами лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрий бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар.

Из спиртов наиболее часто используют спирт этиловый, бензиловый.

Спирт этиловый (Spiritus aethylicus) - этанол. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10-12% водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах - до 20%. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70%-ный этанол.

Спирт бензиловый - жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, одной части 50%-ного этанола. Спирт бензиловый в 0,9%-ной концентрации применяют для консервирования глазных капель, мазевых основ; препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.

Эффективным консервантом является хлорбутанолгидрат (Clorbutanolum hydratum), представляющий бесцветные кристаллы с запахом камфары. Он очень мало растворим в воде (1:250), легко растворим в 90%-ном этаноле, маслах жирных и вазелиновом, глицерине. Хлорбутанолгидрат 0,5% концентрации применяется для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопротекторов.

Активными консервантами являются фенолы (Phenolum). 0,25- 0,5%-ные растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.

В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.

Кислота бензойная (Acidium benzoicum) представляет кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде. Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахарного и лекарственных, суспензий с антибиотиками и других препаратов для внутреннего применения.

Кислота сорбиновая (Acidum sorbicum) представляет белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом. Она растворима в воде, мало растворима в глицерине, в концентрации до 0,2% - маслах жирных и минеральных, легко растворима - в спирте, эфире, ацетоне; на свету в присутствии кислорода окисляется.

Является наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом. Используется для консервирования сиропов и экстрактов, натрия бромида, кальция хлорида, мазей и линиментов. Кислота сорбиновая способствует повышению иммунобиологической активности организма.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты - парабены. Метиловый эфир - нипагин и пропиловый эфир - нипазол широко применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов для внутреннего применения - сиропов, настоек, отваров, пероральных эмульсий, желатиновых капсул и мазей.

Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов внутреннего применения, галеновых препаратов, сиропа сахарного, настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий рентгеноконтрастных, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий. Их вводят в состав желатиновых капсул.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для лекарственных препаратов наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла, содержащие фенольные соединения - лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное масло, обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

К стабилизаторам лекарственных форм - гетерогенных дисперсных систем - можно отнести производные метилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, оксил, твины, спены, другие ПАВ.

Спены - это эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами. Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, этаноле. Образуют эмульсии типа вода/масло.

Твины - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии NaOH (катализ). Твины растворяются в воде и органических растворителях. В медицине применяется твин-80 - для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара - неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.). Это новый класс ПАВ, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу.

2.3 Солюбилизаторы

С целью увеличения растворимости трудно растворимых или не растворимых лекарственных веществ применяются поверхностно-активные вещества (ПАВ), например, твин-80, желчные кислоты. Эти вещества называются солюбилизаторами.

Солюбилизация - процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить лекарственные формы с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов.

Использование солюбилизаторов позволяет заменить один путь введения лекарственного вещества другим, менее опасным и удобным дл больного. Например, при использовании твина - 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), способные увеличить в сотни раз растворимость в воде жирорастворимых гормонов.

С помощью твинов можно получить водные растворы йода, нитроглицерина, ментола, фурацилина, фенобарбитала, много противоопухолевых веществ, не растворимых в воде. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества. В случае с камфарой водные растворы, назначаемые больным при сердечнососудистых заболеваниях, плохо рассасываются и нередко образуют олеомы - опухоли, которых нет при введении водных растворов камфары.

Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, кислоты салициловой, ряда спиртов, высокие концентрации - снижают резорбцию, то есть пролонгируют эффект.

В качестве активаторов всасывания используют диметилсульфоксид, бензилникотинат, бензиловый спирт, скипидар и др.

Димексид способен к пенетрации через клеточные мембраны, «транспортирует» через неповрежденную кожу антисептики, стероиды, цитостатики, сульфаниламиды, салицилаты и др. Действие преднизолоновой и триамцинолоновой мазей при добавлении к ним 20%-ного раствора димексида усиливается настолько, что позволяет снизить содержание стероидов в 10 раз без потери эффективности.

2.4 Пролонгаторы и корригенты

Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. У лекарственных средств пролонгированного действия увеличена продолжительность действия.

Частое применение лекарственных средств неудобно для больного. Быстрое выведение из организма антибиотиков может вызвать появление устойчивых форм микроорганизмов. Поэтому необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых, сохранял бы в организме в течение длительного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.

Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови должен быть прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.

Существуют различные технологические методы пролонгирования лекарственных препаратов:

- повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель);

- заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки;

- суспендирование растворимых лекарственных веществ;

- создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.

Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО - 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и другие ВМС.

ГФ разрешает использовать в качестве пролонгатора и сорастворителя поливиниловый спирт, который нетоксичен, индеферентен по отношению к тканям организма, не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы, способствует заживлению ран. Отрицательным качеством поливинилового спирта является способность быстро загустевать с образованием засыхающих сгустков на ресницах.

При применении метилцеллюлозы и ее производных следует помнить о том, что они задерживают восстановление эпителия роговицы, растворы не должны содержать нерастворившихся частиц полимера, которые при длительном применении могут закупоривать слезные каналы.

К корригентам относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ, особенно применяемых в детской практике. Установлено, что эффективное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, для детей во много раз менее эффективно или вообще не оказывает лечебного воздействия. В связи с этим в последнее десятилетие отмечается заметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ.

Применение веществ этой группы известно с древних времен. Еще задолго до нашей эры твердые лекарственные вещества помещали в мякоть сладких плодов, смешивали или растирали с медом и ароматическими экстрактами.

Все корригирующие вещества можно разделить на две группы:

1) вещества, исправляющие вкус и запах;

2) вещества, исправляющие цвет.

В первую группу входят сахар свекловичный, фруктово-ягодные сиропы, сироп сахарный, мед, сахар молочный, сахар, глюкоза, сахарин, дульцин, глициризиновая кислота и ее соли, другие «сладкие» вещества. Сюда же относят сложные эфиры («фруктовые»)-ананасный, яблочный, грушевый, различные эфирные масла - розовое, померанцевое, бергамотовое, а также пряности - продукты гвоздики, имбиря, ванилин и вещества, снижающие вкусовые ощущения.

Ко второй группе корригирующих веществ принадлежат различные окрашенные сиропы, природные красители. Здесь используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества - сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный - сорбит, который является еще и консервантом.

К корригентам также относятся различные ВМВ, макромолекулы которых как бы обволакивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относят агар, альгинаты, метилцеллюлозу, пектины. Также корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Значительно реже в этой группе используют синтетические красители. Применение корригирующих веществ требует проведения тщательных предварительных исследований в связи с возможным влиянием этих вспомогательных веществ на стабильность действующих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность.

Заключение

Применение вспомогательных веществ представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. В настоящее время все большее применение находят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.

Проблема стабильности в лекарственных препаратах весьма актуальна, так как нестабильность жидких лекарственных препаратов, изготовляемых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут.).

Также актуальным (особенно при создании детских лекарственных форм) следует считать направление поиска веществ, корригирующих вкус, цвет лекарственных препаратов. В последние годы в решении проблемы «вкуса» лекарств зарубежные специалисты особое место отводят так называемым интенсификаторам вкуса, являющимся в химическом отношении естественными метаболитами обмена веществ.

Важное значение имеет регулирование осмотической активности растворов для уменьшения болевых ощущений, дискомфорта, например, офтальмологических и инъекционных растворов. Для этой цели применяют хлорид, сульфат, нитрат, гидрокарбонат натрия, глюкозу с учетом совместимости с лекарственными препаратами.

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества. Необоснованное применение их может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, поэтому получение новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высокоэффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.

Список литературы