Патология углеводного обмена

Реферат:

Патология углеводного обмена

Успехи медицины последних десятилетий обусловили резкое сокращение инфекционной заболеваемости. Однако, общая заболеваемость населения остается высокой за счет роста так навиваемых болезней цивилизации. Среди разнообразных причин роста числа этих заболеваний на первое место выходят различные нарушения обмена веществ.

Многие патологические процессы и болезни неизбежно отражаются на ходе метаболических реакций и сами могут стать причиной и пусковым механизмом нарушений кислотно-основного, водно-электролитного и углеводного гомеостаза в организме. Поскольку между различными метаболическими реакциями и путями существуют тесные взаимные связи, то изменения обменных процессов редко носят изолированный характер и чаще представляют собой комплекс, взаимообусловленных и взаимосвязанных патофизиологических процессов. В качестве типичного примера можно привести сахарный диабет, при котором нарушается не только метаболизм углеводов, но и метаболизм липидов, белков, нарушается кислотно-основное и водно-электролитное равновесие.

Из всех нарушений обмена веществ раньше всех страдает углеводный, как наиболее значимый в энергетическом обеспечении организма и наиболее лабильный по отношению к различным внешним и. внутренним факторам.

Нарушения углеводного обмена могут проявляться на различных уровнях биологической организации - от молекулярного до организменного. Они могут возникать в результате нарушения нервно-гормональной регуляции, генетической информации или непосредственного действия патогенных факторов.

В основа расстройств углеводного обмена прежде всего лежат условия жизни современного человека: перенапряжение нервной системы, гиподинамия, несбалансированное питание и другие, что может обусловливать развитие многих патологических процессов и заболеваний (например, экссудативного диатеза, кариеса зубов, ожирения, поражения сосудов и др.). Наиболее частой и тяжелой формой патологии углеводного обмена является сахарный диабет, которым болеют около 4% населения. По смертности сахарный диабет выходит на 3-е место, а по инвалидности, в частности по слепоте, на первое место.

Знание этиологии и механизмов нарушений углеводного обмена является необходимым условием глубокого понимания клинических проявлений, диагностики и патогенетической терапии заболеваний обмена веществ и эндокринной системы.

Сахарный диабет (Diabetes mellitus - "сахарное мочеизнурение") представляет хроническое нарушение обмена, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, характеризующееся гипергликемией после еды и/или натощак и сопровождающееся при наиболее выраженных формах кетозом и белковым истощением. Более чем в 90% случаев диабет является спонтанным заболеванием. Известны два главных типа спонтанного диабета: тип I, или инсулинозависимый диабет, и тип II, или инсулинонезависимый. Клинические, генетические и иммунологические особенности этих двух типов диабета суммированы в табл. I.

Заболевание имеет мультифакториальный генез. Основными факторами являются наследственность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание. Ужа давно был установлен семейный характер диабета. В больших популяционных исследованиях обнаружено, что распространенность заболевания среди родственников больных диабетом в 4-10 раз превышает таковую среди лиц контрольной группы.

Существует генетические различия у больных диабетом I и II типов. При юношеском диабете генетический фактор является определяющим, а вирусная инфекция (вируса эпидемического паротита, краснухи и Коксаки) и аутоиммунные процессы вызывают избирательное поражение -клеток. Генетический фактор связан с главным комплексом гистосовместимости - HLA , который у человека представлен четырьмя генными локусами (А, В, С и Д) 6-й хромосомы. У больных диабетом I типа наблюдают значительное увеличение встречаемости HLA- антигенов В8, BWI5, ДW3 и ДW4. Присутствие одного из этих гаплотипов повышает относительный риск появления ювенильного диабета в 2-6 раз. Доказательствами аутоиммунной основы юношеского диабета являются мононуклеарная и лимфоцитариая инфильтрация островковой ткани ("инсулит") и наличие антител против -клеток.

При диабете взрослых наследственное предрасположение связано не с генами иммунных реакций, а с другими генетическими факторами. Способствующими факторами являются диета, богатая углеводами, гиподинамия, ожирение и др. Механизм, с помощью которого ожирение предрасполагает к развитию диабета, тесно связан с инсулинорезистентностью. Так, у генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин, развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, которые превышают секреторную способность -клеток, в результате чего развивается диабет. У больных диабетом II типа антитела к островковым клеткам были обнаружены менее чем в 10% случаев. Эти антитела принадлежат к классу IgG , являются органоспецифическими и реагируют с островковыми клетками всех типов. Они взаимодействуют не с гормонами (инсулин, глюкагон), а с цитоплазматическими органеллами.

Еще одним агентом окружающей среды, который может играть роль причинного фактора в развитии диабета, является производное нитрофенилмочевины - Vacor - средство против грызунов. Описаны случаи заболевания диабетом I типа после случайного отравления этим препаратом. Значение этих наблюдений заключается в том, что они доказывают возможность диабетогенного действия различных химических факторов внешней среды.

ПАТОГЕНЕЗ

Важнейшая роль недостаточности внутрисекреторной функции поджелудочной железы в патогенезе диабета была доказана еще исследованиями Миньковского на панкреатэктомированных животных. Имеющиеся данные отчетливо указывают на недостаточность секреции инсулина как на основной патогенетический фактор при диабета I типа. Избыток глюкагона может усиливать эффекты недостаточности инсулина у таких больных. При диабете II типа секреция инсулина имеет неоднородный характер. Чаще всего встречается недостаточная секреция инсулина. Однако у некоторых больных резистентность к инсулину может играть более важную роль, чем недостаточность его секреции. Кажущаяся гиперинсулинемия у большинства больных диабетом II типа обусловлена либо ожирением, либо запаздыванием раннего выброса инсулина, что приводит к гипергликемии и вторичному повышению уровня инсулина на поздних стадиях глюкозотолерантного теста.

Что касается механизма снижения секреции инсулина, наблюдаемого у большинства больных диабетом II типа, то предполагается нарушение распознавания и/или метаболизма глюкозы без иных дефектов секреторного процесса в -клетках.

Инсулиновые рецепторы при диабете. Как уже отмечалось, первым этапом действия инсулина является связывание гормона с его рецепторами на плазматической мембране. Установлено, что резистентность к действию инсулина при ожирении коррелирует со снижением связывания гормона с рецепторами. Это снижение обусловлено уменьшением числа инсулиновых рецепторов на каждой клетке, а не изменением их связывающего сродства. Установлено, что число инсулиновых рецепторов регулируется окружающей концентрацией инсулина. Таким образом, снижение связывания инсулина и сопутствующее уменьшение чувствительности к нему, наблюдаемое у некоторых больных диабетом II типа, может быть следствием имевшейся у них гиперинсулинемии, а не первичным нарушением.

Негормональные антагонисты инсулина. Vallance Owen описала связанный с альбумином плазмы антагонист инсулина, получивший название синальбумин. При кетоацидозе у больных сахарным диабетом в -глобулиновой фракции крови также обнаруживается другой негормональный антагонист инсулина - фактор Филда. Известно, что в отсутствие инсулина ускоряется липолиз и повышается уровень СЖК в плазме. Randle предположил, что повышение уровня СЖК в плазме больных диабетом обусловливает резистентность к сниженному уровню инсулина и тем самым усиливает имеющиеся нарушения .

Секреция глюкагона. Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабете определяются не только дефицитом инсулина, а тем, что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюкагонемия. Этому имеется много доказательств. Например, у больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гиперсекрецию его. В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности -клеток.

Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заключается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени. Первичным метаболическим дефектом при диабете является нарушение переноса глюкозы и аминокислот через цитоплазматическую мембрану в зависимых от инсулина тканях.

К инсулинозависимым тканям, в которых использование глюкозы может происходить только при помощи инсулина, относятся скелетные и сердечная мышцы, жировая ткань, печень, корковый слой почек, лейкоциты.

К инсулинонезависимым тканям, в которых частично использование глюкозы может происходить при отсутствии их снабжения инсулином - относятся: нервная ткань, за исключением нейрогипофиза, некоторые участки спинного мозга, мозжечка, эпителий слизистой оболочки пищеварительного тракта, мозговой слой почек, эритроциты.

В дополнение к учебнику, в настоящее время необходимо покарать зависимость метаболизма глюкозы от концентрации аминокислот в крови (глюкозоаланиновый цикл) и свободных жирных кислот (цикл Рэндла).

Глюкозоаланиновый цикл играет важную роль в гомеостазе глюкозы. Благодаря циклу Кори (лактат - глюкоза) и глюкозоаланиновому циклу осуществляется интеграция гликолиза и глюконеогенеза. В обоих циклах глюкоза поглощается мышцей и превращается в пируват и лактат. Часть пирувата в мышце подвергается аминированию с образованием аланина. Образующиеся из глюкозы лактат и аланин в печени вновь превращаются в глюкозу. В качестве источника аминогрупп для синтеза аланина в мышце предполагаются аминокислоты, с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин). Глюкозоаланиновый цикл может также иметь отношение к продукции АТФ. Превращение глюкозы в аланин обеспечивает образование 8 молекул АТФ, тогда как при ее превращении в лактат образуется лишь два молекулы АТФ. Кроме того, поскольку образование аланина облегчает окисление аминокислот с разветвленной цепью, он обеспечивает образование дополнительных 30-40 молекул АТФ на 1 моль окисленной аминокислоты.

При повышении утилизации жира, что происходит при ограничении поступающих о пищей углеводов, при голодании и диабете, наблюдаются изменения как в продукции, так и в утилизации глюкозы. Повышенную утилизацию жира и кетогенез обычно сопровождают усиление глюконеогенеза. Механизм, с помощью которого окисление жира стимулирует глюконеогенез, заключается, вероятно, в том, что ацетил-КоА аллостерически активирует пируваткарбоксилазу, катализирующую первую стадию глюконеогенеза. Таким образом, хотя жирные кислоты не могут обеспечить поставку углеродных скелетов для синтеза глюкозы, но их окисление за счет активации фермента все же повышает глюконеогенез.

Увеличение окисления жира сопровождается также торможением синтеза жира, из образуемого из глюкозы (или из жирных кислот) ацетил-КоА. Показан ингибиторный эффект СЖК на утилизацию глюкозы по гликолитическому и аэробному пути. Утилизация глюкозы тормозилось на стадиях, катализируемых фосфофруктокиназой (ограничивающей скорость фермент гликолиза) и пируватдегидрогеназой - ферментом, необходимым для образования ацетил-КоА из пирувата. Эти взаимоотношения получили название цикла глюкоза - жирные кислоты, подразумевающего, что повышение уровня СЖК в крови препятствует окисления глюкозы и тем самым вносит существенный вклад в формирование гипергликемии.

При недостатке инсулина катаболизм белков увеличивается, что частично компенсирует дефицит энергии, возникший в результате неполной утилизации глюкозы. Аланин избирательно захватывается клетками печени и используется для биосинтеза глюкозы - глюконеогенез. Использование глюкозы, образовавшейся в результате глюконеогенеза, для питания инсулинонезависимых тканей облегчается тем, что повышенное содержание в крови гормонов- антагонистов инсулина и СЖК задерживает процессы гликолиза и оксидативного превращения глюкозы в инсулинозависимых тканях. Таким обрезом, открывается более свободный путь для новообразованной глюкозы к клеткам ЦНС и к другим инсулинонезависимым тканям. Питание инсулинозависимых тканей обеспечивается в основном за счет СЖК. Таким образом, в цикле Рэндла жирные кислоты не только тормозят утилизацию глюкозы в периферических тканях, но и усиливают одновременно ее продукцию в печени (стимулируют глюконеогенез). Следовательно, с физиологических позиций цикл Рэндла представляет собой саморегулирующуюся метаболическую систему субстратной координации энергетики в различных тканях организма, главной функцией которой является продукция, рациональное использование и сохранение глюкозы для облигатно гликолизирующих тканей, и прежде всего для головного мозга.

ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНЙ ДИАБЕТА

Сахарный диабет предрасполагает к развитию специфических сосудистых поражений - микроангиопатий (повреждения появляются в капиллярах, прекапиллярных артериолах). Характерным признаком их является утолщение базальной мембраны капилляров, связанное с накоплением ШИК - положительного материала, состоящего из гликопротеинов. Утолщение базальной мембраны может наблюдаться практически во всех тканях, но приобретает особое значение при локализации в почечных клубочках (диабетическая нефропатия, синдром Киммельстила-Уилсона), в сетчатке (диабетическая ретинопатия), в нервной системе (диабетическая нейропатия).

К симптомам диабета, связанным с ускорением развития патологических процессов, встречающихся в общей популяции, можно отнести атеросклероз, поражения периферических сосудов: "диабетическая стопа", кожные и инфекционные осложнения.

Согласно "метаболической" гипотезе микроангиопатия и нейропатия являются следствием гипергликемии и/или других метаболических нарушений, обусловленных недостаточностью инсулина. Как уже отмечалось, при диабете в связи с гипергликемией создается неравномерное потребление глюкозы в периферических тканях. Если в зависимых от инсулина тканях утилизация глюкозы затруднена, то в тканях независимых от инсулина, скорость утилизации глюкозы прямопропорциональна величине гипергликемии.

Таким образом, в соответствующих тканях при диабете формируются условия для накопления внутриклеточной свободной глюкозы, что показано в экспериментальных условиях для нервных клеток, эритроцитов, почек, кровеносных сосудов, сетчатки и хрусталика. На примере хрусталика показано, что при диабете в случае резко увеличенной концентрации свободной глюкозы и некоторого повышения активности гексокиназы, дальнейший метаболизм глюкозы блокирован. Так в хрусталике диабетических крыс ингибируется гликолиз, но одновременно стимулируются альтернативные (минорные) пути обмена глюкозы. Аналогичные метаболические сдвиги, по-видимому, характерны и для других тканей.

Главным из второстепенных метаболических путей глюкозы является превращение ее в сорбитол и фруктозу. Активация этого пути приводит к тому, что сорбитол накапливается в тканях в больших количествах. В нормальных условиях по сорбитоловому пути обменивается до 1% внутриклеточной глюкозы, а в патологии - до 10%. Накопление сорбитолов в высоких концентрациях происходит именно в тех тканях, в которых развиваются диабетические осложнения. Сорбитол очень медленно обменивается во всех тканях, за исключением печена, что и приводит к его тканевой аккумуляции при длительной гипергликемии. В результате обусловленной избытком сорбитола гиперосмолярности происходит гидратация клеток с накоплением Na⁺ и одновременной потерей K⁺, снижается продукция АТФ, синтез белка.

Современные представления о патогенезе осложнений при диабете не исчерпываются активацией полиолового шунта. Существует тенденция рассматривать патогенез диабетических осложнений в свете гликозилирования белков. Этот процесс представляет собой неферментативную реакцию между УДФ-глюкозой и белками с образованием различных гликопротеинов. Глюкоза реагирует с аминогруппой концевого валина -цепи HbA, в результате чего образуется модифицированный HbA1С.

Концентрация этого гемоглобина повышена у большинства больных диабетом и более информативно отражает состояние углеводного обмена, чем концентрация глюкозы в крови. В реакцию гликозилирования вступают также коллаген, миелин, кристаллин хрусталика, белки клеточной мембраны и основной мембраны кровеносных сосудов. Таким образом, в биохимической основе утолщения мембраны при диабете, по всей видимости, лежат интенсификация синтеза и торможение деградации коллагена, гликопротеидов и мукополисахаридов.

Грозным осложнением сахарного, диабета являются диабетические комы: кетоацидотическая, гиперосмолярная, гиперлактацидемическая и гипогликемическая (см. рис. I).

Классификацию гипогликемии, имеющуюся в учебнике, необходимо дополнить алкогольной гипогликемией. Механизм алкогольной гипогликемии определяется метаболизмом этанола в печени и истощением запасов гликогена (см. рис. 2).

В процессе обмена этанола накапливается НАДН, в результате чего происходит шунтирование гликолиза с образованием лактата из пирувата. Поскольку глюконеогенез из аланина или лактата требует вначале их превращения в пируват такое шунтирование препятствует глюконеогенезу. Необходим также предварительный дефицит питания, поскольку ингибиторный эффект алкоголя на глюконеогенез проявляется только в условиях истощения запасов гликогена в печени.

Вы закончили изучение темы, проконтролируйте качество своей подготовки, ответив на вопросы, выполнив задания и решив ситуационные задачи.

Составьте таблицу действия инсулина, адреналина, глюкагона и глюкокортикоидов на углеводный и жировой обмен.

В каких случаях могут возникать гипогликемические состояния (приведите не менее 6 примеров)?

Опишите проявления острой гипогликемии и объясните их главные механизмы.

В каких случаях могут возникать гипергликемические состояния (приведите не менее 5 примеров)?

Назовите состояния, сопровождающиеся гипергликемией, и объясните ее механизм в каждом случае.

Укажите причины панкреатической и внепанкреатической недостаточности инсулина.

Опишите основные нарушения в организме при сахарном диабете.

Проанализируйте механизмы возникновения при сахарном диабете гиперкетонемии и ацидоза и охарактеризуйте их значение.

Проанализируйте механизмы возникновения при сахарном диабете гипергликемии, глюкозурии, полиурии и полидипсии.

Опишите проявления, охарактеризуйте причины и механизмы кетоацидотичеокой комы.

Приведите сравнительную характеристику кетоацидотичеокой и инсулиновой комы, укажите различия в их патогенезе.

Укажите экспериментальные модели диабета, по своему происхождению наиболее соответствующие клиническому сахарному диабету. Обоснуйте свое заключение.

ЗАДАЧИ

ЗАДАЧА 1.

У собаки уровень глюкозы в крови равен 6,6 ммоль/л. После нагрузки глюкозой к концу 1-го часа уровень глюкозы в крови составил 11 ммоль/л, через 4 ч, - 8,5 ммоль/л. через 6 ч - 8 ммоль/л. На основании этих данных графически изобразить изменения уровня глюкозы в крови. Сравнить с нормой и сделать заключение о состоянии углеводного обмена у собаки.

ЗАДАЧА 2.

У собаки выявлена гипергликемия - 11 ммоль/л, глюкозурия -30 г/л и полиурия. Инсулинотерапия оказалась неэффективной. Объяснить возможный механизм инсулинорезистентности у собаки.

ЗАДАЧА 3.

У собаки уровень глюкозы в крови равен 4 ммоль/л, в моче - 25 г/л. Объясните патогенез глюкозурии.

ЗАДАЧА 4.

После полного удаления поджелудочной железы для поддержания углеводного обмена на необходимом уровне человеку в сутки требуется 40-50 ед инсулина. Однако иногда в клинике некоторым больным сахарным диабетом для поддержания компенсации приходится вводить более 200 ед инсулина. Объясните механизмы, повышающие потребность организма таких большое в больших дозах инсулина.

ЗАДАЧА 5.

При сахарном диабете гипергликемия повышает осмотическое давление крови, которое должно удерживать воду в организме. Однако при сахарном диабете наблюдается полиурия. Объясните механизмы полиурии при сахарном диабете.

ЗАДАЧА 6.

Известно, что нормальный уровень гликемии натощак составляет (4,5 - 6,7 ммоль/л). Однако при лечении сахарного диабета врача никогда не стремятся к достижению нормогликемии, а стараются диетой, физической активностью и антидиабетическими препаратами поддерживать гликемию на уровне почечного порога для глюкозы.

Объясните причины такой врачебной тактики при лечении сахарного диабета.

ЛИТЕРАТУРА

1. Патологическая физиология (Под ред. А.Д.Адо и Л.М.Ишимовой.-М.: Медицина, 1980. - С. 240-246).

2. Патологическая физиология (Под ред. Н.Н.Зайко.- Киев: Вища школа, 1985. - С. 245-256.).

3. Граф логической структура учебной темы: Нарушения углеводного обмена (см. схему №1 настоящей разработки).

4. Лекционный материал.

5. Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф.Фелига, Дж.Д.Бакстера и др.- Т.2. - М., 1985. - С. 79-104.

6. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена. - М.: Медицина 1985.

7. Мазовецкий А.Г., Беликов В.К. Сахарный диабет." М.: Медицина, 1987

a. Из предшествующих курсов Вам необходимо повторить:

8. Регуляция углеводного обмена.

9. Механизм действия инсулина.

10. Сахарные кривые.