Гипнотики (снотворные средства)

Реферат на тему:

Гипнотики (снотворные средства)

2009

Каждому врачу, который в своей практике сталкивается с больными, жалующимися на нарушения сна, еще до выбора медикаментозного лечения необходимо провести правильную диагностику инсомнии. Целью ее является дифференцированная оценка нарушений сна, возникающих при разных соматических и психических заболеваниях.

В современной психофармакотерапии существует понятие «идеального» гипнотика, который характеризуется быстротой всасывания, легкостью проникновения через гематоэнцефалический барьер, продолжительностью действия, «перекрывающего» период сна, но не распространяющего на дневное время, т.е. не вызывающего явлений последействия или седативного эффекта в дневное время. Последняя характеристика гипнотиков особенно важна в амбулаторной практике, где лечение больного не должно приводить к сонливости в дневные часы, вялости, замедленному течению мыслей, трудностям концентрации внимания и снижению работоспособности. Кроме того, желаемые свойства гипнотиков включают отсутствие толерантности к гипнотическому эффекту при непрерывном применении препарата, феномена «отдачи» («rebound» инсомния) или эффектов отмены, нежелательных взаимодействий с алкоголем и побочных эффектов. Более того, у них должны быть широкая граница безопасности, позволяющая использовать гипнотик у больных пожилого возраста, с легкой и средней степенью выраженности заболеваний печени и почек, низкий риск несчастных случаев при приеме мегадоз (например, с целью суицида), а также низкий риск злоупотребления. К числу современных гипнотиков, приближающихся к числу «идеальных», относятся золпиден, зопиклон, мидизолам, нитразепам, темазепам, флунитразепам, флуразепам. Сомнолентным эффектом обладают также многие анксиолитические и другие психотропные препараты.

При лечении нарушений сна рассматриваются этиологический, патогенетический и симптоматический подходы. При этом используют различные методы и средства, эффективность которых неодинакова и зависит от нозологической формы, клинических синдромов, особенностей личности больных.

В связи с важной ролью эмоций в механизмах сна с целью регуляции его расстройств все шире используются методы и средства с непосредственным воздействием на эмоционально-мотивационную сферу. Отсюда - применение транквилизаторов, постепенно оттесняющих в широкой клинической практике традиционные еще в недавнем прошлом фармакологические препараты группы барбитуратов и других средств лечения нарушений сна.

С учетом этого возможен выбор индивидуальной терапевтической тактики и соответствующего ей набора снотворных средств. При фармакотерапии важен не только выбор препарата, но и правильное распределение его доз в течение суток. Терапия нарушений сна не может ограничиваться назначением снотворных препаратов. Она должна быть комплексной и предусматривать лечение основного заболевания.

К основным снотворным средствам относятся препараты трех химических групп: барбитураты, бензодиазепины и соединения другой структуры. Механизм их снотворного эффекта во многих случаях недостаточно ясен, хотя считают, что эти препараты усиливают активность ГАМКергических систем с преобладанием гиперфункции гипногенных структур. Одновременно они угнетают дыхательный центр, вызывают депрессию кардиореспираторной системы. Следует учитывать, что барбитураты индуцируют метаболические процессы в печени, что вызывает инактивацию других лекарственных средств. Наряду со снотворным эффектом, многие гипнотические препараты обладают также спазмолитическим, холинолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим, антиоксидантным действием, что используется в целом ряде комбинированных средств.

Для дифференцированного и обоснованного назначения снотворных препаратов необходимо иметь представление о фармакокинетической основе их клинического действия, что значительно облегчает рациональный выбор препарата и подбор адекватных доз.

После приема снотворного средства три основных процесса вовлечены в изменения его уровня в плазме крови. Это всасывание из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение. Указанные процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на продолжительность действия лекарства. По этой причине использование только одного показателя, например периода полувыведения, для классификации гипнотиков по так называемому короткому, среднему и длительному действию часто приводит к неправильной оценке их терапевтических эффектов.

Всасывание - процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь происходит у снотворных средств в основном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления (например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).

Быстрое наступление гипнотического эффекта обусловлено поступлением препарата в кровь. Поэтому при лечении расстройств засыпания предпочтительнее препараты с высокой скоростью абсорбции. Такими средствами являются флунитразепам (рогипнол), триазолам (хальцион) и зопиклон (имован). Нитразепам (радедорм), флуразепам (далмадорм), диазепам (реланиум) и хлоразепат (транксен) имеют среднюю, а оксазепам (тазепам) - медленную скорость всасывания, что уменьшает их непосредственный снотворный эффект при терапии расстройств засыпания. Лоразепам (ативан), клоназепам, альпразолам (ксанакс), хлордиазепоксид (элениум), хотя традиционно относятся к анксиолитикам, принимаемым в дневное время, достаточно быстро абсорбируются, поэтому могут использоваться и с целью улучшения засыпания.

Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением (например, мышечная система). Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое снижение их центральных эффектов. Эффективные концентрации в мозге менее липофильных бензодиазепинов (например, лоразепама) после однократной дозы могут сохраняться дольше в связи с меньшим периферическим распределением. Этим обстоятельством объясняется, почему период полувыведения препарата не может служить надежным показателем длительности его действия.

Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах).

Гипнотики метаболизируются в печени в основном двумя путями: конъюгацией и оксидацией. Конъюгация - присоединение к лекарственному веществу ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений - более простой метаболический путь, в меньшей степени подверженный влиянию внешних факторов. Таким образом трансформируются оксазепам, лоразепам, темазепам.

Более сложный путь трансформации гипнотиков - оксидация (превращение за счет окисления), который реализуется с промежуточной печеночной системой Р-450. Таким образом метаболизируются нитразепам, диазепам, флуразепам. Метаболизм этанола, оральных контрацептивов, флуоксетина, циметидина, изониазида и пропранолола также вовлекается в печеночную систему Р-450. При использовании этих препаратов совместно с бензодиазепинами требуется окислительный метаболизм, что увеличивает продолжительность действия гипнотиков. Посредством оксидации могут возникать активные метаболиты с длительным периодом действия (например, дезметилдиазепам является долгоживущим метаболитом диазепама, хлордиазепоксида, хлоразепата и др.). Бензодиазепины с активными метаболитами более чувствительны к факторам, влияющим на метаболизм, таким как возраст, нарушения функции печен и и сопутствующий прием лекарств. Учет этих факторов обычно требует особого подбора доз или предпочтения препаратов без активных метаболитов.

Снотворные средства, утилизируемые посредством конъюгации, не имеющие активных метаболитов, а также некоторые бензодиазепины, метаболизируемые с помощью оксидации, но образующие малое число активных метаболитов (например, альпразолам), менее чувствительны к возрасту, состоянию печени и сопутствующим препаратам, однако более чувствительны к почечной недостаточности.

Снотворные средства и их метаболиты выводятся почками и частично через желудочно-кишечный тракт. В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.

Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения (Т_1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.

Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его полувыведения. На скорость выведения снотворного средства влияет наличие у препарата активных метаболитов и уровень их элиминации. В зависимости от показателя полувыведения снотворные средства подразделяются на короткодействующие - со средним уровнем полувыведения менее 6 ч; среднедействующие - со средним уровнем полувыведения от 6 до 12 ч и длительно действующие - со средним уровнем полувыведения более 12 ч.

Препараты с длительным периодом полувыведения аккумулируют при повторном применении, что приводит к эффекту последействия - появлению седации, вялости, слабости, сонливости в дневное время, когда происходит накопление в организме фармакологического вещества. С другой стороны, эти препараты в связи с аккумуляцией менее способствуют возникновению ранней утренней инсомнии, ребаунд инсомнии, уменьшают уровень дневной тревоги.

У препаратов с длительным периодом полувыведения признаки синдрома отмены протекают менее остро: концентрация в крови уменьшается достаточно медленно, что и позволяет организму адаптироваться к сниженному количеству лекарственного средства.

Если период полувыведения снотворного средства и его активных метаболитов короткий, то наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последействия. Таким образом, у такого препарата существует наименьшая возможность вызывать дневную сонливость и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность развития ранней утренней инсомнии, дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд тревоги после отмены препарата.

Действие однократной дозы снотворного средства с длительным периодом полувыведения, например нитразепама, часто прекращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых оно неактивно, например в жировую, и не зависит от метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря на длительный период полувыведения, эффект последействия отсутствует. При регулярном приеме этого препарата перед сном он (так же, как и его активные метаболиты) кумулирует до тех пор, пока не будет достигнуто состояние стабильного равновесия концентрации в крови (т.е. около 5 периодов полувыведения). При этом эффект последействия становится достаточно выраженным. Таким образом, период полувыведения служит важным (но не единственным) показателем, определяющим продолжительность действия препарата.

Исходя из изложенного выше, снотворные средства с коротким периодом полувыведения чаще всего используются для терапии собственно расстройств сна, тогда как препараты и их активные метаболиты с длительным периодом полувыведения применяются при необходимости добиться не только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при тревожных состояниях.