Реферат на тему:

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕТАБОЛИЗМОМ ЛИПИДОВ, ПЕРЕКИСНЫМ ОКИСЛЕНИЕМ И СИСТЕМОЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЯХ

В последние годы в связи с развитием проблемы так называемой полиорганной недостаточности все больше внимания привлекает кинетика универсального механизма повреждения отдельных органов и целостных функциональных систем как следствие неотложных состояний, шока, а также крайне тяжелых послеоперационных осложнений (Владимиров Ю.А. и соавт, 1991; Арчаков А.И., 1993; Жданов Г.Г., Соколов И.М., 1996; Fratianne R.B., Brandt C.P., 1997; Анацкий А.Н., 2002).

Одним из основных положений всех современных концепций патогенеза различных заболеваний признают нарушение структуры клеточных мембран, универсальным фактором повреждения которых является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Процессы свободнорадикального окисления, частью которых является ПОЛ крови, непрерывно протекают во всех органах и тканях и представляют собой один из типов нормальных метаболических процессов (Бурлакова Е.Б., 1981; Бергельсон Л.Д., 1986;. Арчаков А.И, 1993 и др.). Гиповолемия и, как следствие её, нарушение гемодинамики, гипоксия, а также другие факторы (инфекция) неотложных состояний являются пусковым моментом накопления агрессивных медиаторов, лежащих в основе дезорганизации молекулярных механизмов многих физиологических и биохимических процессов.

Высокая летальность при неотложных состояниях, раннее развитие полиорганной недостаточности в значительной мере объясняются эндотоксикозом, выраженность которого характеризуется соответствующими клиническими проявлениями, а также уровнем концентрации и активности различных метаболитов в биологических средах организма (Курашвили Л.В. и соавт.1988, Биленко М.В., 1989; Шикунова Л.Г. и соавт,1999; Васильков В.Г. и соавт,1996, 2002).

В настоящее время наука все шире использует клеточный уровень познания основных биологических законов. Это открывает совершенно иной методологический подход анализа явлений, в частности при неотложных состояниях.

Один из путей изучения механизмов адаптации организма связан с процессами метаболизма кислорода, с образованием активных форм кислорода АФК, обладающих выраженной способностью активировать свободнорадикальное перекисное окисление липидов СР ПОЛ. Согласно высказываням ряда авторов, ПОЛ следует рассматривать с позиций метаболизма, необходимого для существования организма (Курашвили Л.В. и соат.1976, Антонов В.Ф., 1982, Барабай В.А., 1989, Бергельсон Л.Д., 1996, Дятловская Э.В. и соавт., 1998, Пескин А.В., 1998 и др.).

Биологическая активность АФК связана с синтезом простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, с участием в метаболизме белков, липидов, нуклеиновых кислот, глюкозаминоглианов в регуляции клеточной проницаемости и рецепторной функции мембран. АФК способны вызывать окислительную модификацию биомолекул, которая лежит в основе развития ряда заболеваний.

Структура клеточных мембран является важным фактором, определяющим скорость свободнорадикального окисления липидов, изменения активности антиоксидантной системы, активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. В основе изменения структуры и функций клеточных мембран при неотложных состояниях лежит процесс нарушения клеточного метаболизма. Одним из опаснейших осложнений при активации СР ПОЛ является нарушение водно - электролитного обмена, которое развивается очень быстро и уже в первые часы угрожает жизни больного.

При любом стрессорном воздействии на организм в первую очередь необходима дополнительная энергия для обеспечения экстренных механизмов на уровне клеточных мембран. Дефицит энергии, прежде всего, возникает на уровне К-, Nа-каналов, участвующих в проницаемости клеточных мембран и приводящих в результате повышения клеточной проницаемости к расстройству водного баланса, развитию внутриклеточного ацидоза и выраженному нарушению всех видов обмена.

В настоящей работе обобщены данные литературы, посвященные изучению нарушений липидного обмена, перекисного окисления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при различных экстремальных состояниях. Кроме того, в работе приводятся результаты экспериментальных исследований по дозированной дегидратации, вплоть до гибели животного. Изучены липидные компоненты в сыворотке крови и тканях мозга, сердечной мышце, легких, печени и почках, транспортная функция липидов. Установлена зависимость нарушений водного обмена и обеспечения различных органов и систем энергетическими, пластическими и структурными материалами.

Авторы проанализировали и результаты собственных исследований, посвященных изучению влияния различных по силе и времени стрессорных воздействий на организм. В клинических исследованиях при дозированной кровопотере, абдоминальной хирургической патологии, ожоговой болезни и ИБС оценены изменения липидного метаболизма при использовании соответствующей корригирующей терапии.

На основании анализа данных литературы авторы рассматривают патофизиологические изменения в организме, взаимосвязь наблюдаемых нарушений водного обмена с липидным метаболизмом на уровне органов, активацию ПОЛ и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

В экспериментальной части работы изучено влияние гиповолемии, вызванной водным дефицитом, на энергетическую, пластическую, структурную и транспортную функции липидов в организме. В работе показано изменение состава липидных компонентов в тканях органов в зависимости от фазы общего адаптационного синдрома.

Современный подход к выбору лабораторной оценки состояния нарушений гомеостаза определяет целесообразность лабораторного мониторинга у больных. Лабораторная оценка состояния свободнорадикального ПОЛ важна и необходима сегодня для клиницистов, чтобы своевременно оценить возможность осложнений и адекватность проводимой терапии.

Авторы сожалеют, что монография не охватывает весь широкий спектр оценки перекисного окисления липидов, активности антиоксидантной системы и состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Однако главную задачу - указать на прямую зависимость между водно-электролитными нарушениями, липидным метаболизмом и сосудисто-тромбоцитарным гемостазом - считают достигнутой. Подобную зависимость рекомендуется учитывать при проведении корригирующей терапии при неотложных состояниях. Авторы надеются, что этот труд будет полезен клиницистам и теоретикам, круг интересов которых связан с изучением проблем неотложных состояний.

Нарушения липидного обмена в клинике неотложных состояний проявляются в непосредственной взаимосвязи с системой гемостаза и процессами перекисного окисления липидов, развивающимися на уровне клеточных мембран. Получены новые экспериментальные и клинические подтверждения существования тесной зависимости нарушений обмена липидов, активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и физико-химических свойств клеточных мембран от действия на организм самых различных по природе раздражителей (Крепс Е.М., 1981; Бергельсон Л.Д.1981; Курашвили Л.В. и соавт. 1086;1990; Карагезян К.Г., Секоян Э.С., Карагян А.Т. и др. 1998; Cullis H.R. et al, 1996).

Хирургические вмешательства, ожоги, инфаркт миокарда и другие внешние воздействия на организм в большей или в меньшей степени представляют собой стрессовую ситуацию и относятся к экстремальным состояниям, в результате которых у животного и человека развиваются значительные нарушения в обменных процессах.

В последние годы достигнуты успехи изучения адаптационной функции липидов, процессов перекисного окисления и их значения в развитии нарушений системы гемостаза - внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и свертывания крови, системы фибринолиза при неотложных состояниях. Для предупреждения осложнений проводится коррекция нарушений фармакологическими средствами (антиагрегантами, антикоагулянтами, препаратами системы фибринолиза).

Предлагаемая книга не ставит задачу изложения современных сведений по всем вопросам метаболических нарушений, развивающихся при различных экстремальных ситуациях, в которых оказывается организм животного и человека. Наша многолетняя работа связана с состояниями, сопровождающимися гиповолемией, термической травмой, хирургической абдоминальной, сердечнососудистой патологией.

К настоящему времени накоплен огромный материал, касающийся нарушений липидного обмена, перекисного окисления липидов и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при различных патологических состояниях, что весьма целесообразно учитывать при проведении комплекса мероприятий интенсивной терапии и оценке эффективности их использования.

Липиды плазмы крови

Понятие «липиды» охватывает широкий спектр неполярных веществ, различающихся между собой по химической структуре. Длительное время липидам отводили довольно скромную роль в жизнедеятельности организма животных и человека. Главным образом, их рассматривали как депонированное метаболическое топливо. Несколько позже было установлено, что они являются структурными компонентами клеточных мембран. Начало переосмысления роли липидов в живых системах организма относится к 60-м годам, - это произошло при установлении структуры, биосинтеза и физиологической роли простагландинов. В последние десятилетия, особенно в 90-е годы двадцатого столетия было установлено, что метаболиты арахидоновой кислоты - оксилипины обладают биоэффекторной функцией и участвуют практически во всех физиологических и патологических процессах организма. Они действуют локально в тканях, в которых образовались, и быстро превращаются в свои неактивные формы (Курашвили Л.В. и соавт.1966; Крепс Е.М.,1981; Антонов А.Ф.,1982; Дятловская Э.В., Безуглов В.В.,1998; Когтева Г.С.,1998).

Простагландины и лейкотриены привлекли внимание исследователей как вещества, участвующие в иммунном ответе.

Таким образом, к началу 2001 года раскрыты основные механизмы участия липидов животных и человека в осуществлении важнейших биологических функций, а именно: энергетической, структурной, пластической, регуляторной. В последние десятилетия появилась информация об участии полиеновых кислот во многих внутриклеточных механизмах.

Работами отечественных и зарубежных ученых установлено, что полиеновые жирные кислоты регулируют деятельность ферментов, участвуют в передаче клеточного сигнала, выступая в роли различных мессенджеров, модулируют связывание стероидных гормонов с рецепторами, оказывают влияние на транскрипцию некоторых генов, характеризующих тканевую и видовую специфичность (Бурлакова Е.Б.,1981; Курашвили Л.В.1995; Haourigui M., et al.,1994; Merrill A.Н, 1996; Cullis P.R., et al.,1996).

Сегодня уже совершенно ясно, что "биохимическая адаптация", включающая перестройки в обмене липидов на уровне клеточных мембран, является "последней линией защиты", вслед за которой наступают поведенческие и физиологические реакции (Зубарева Е.В., Сеферова Р.И.,1992; Когтева Г.С., Безуглов В.Н., 1998; Марцо В.Ди, 1998; Ткачук B.A., 1998; Куликов B.И., Музя Г.И., 1998 и др.).

Экстремальные состояния, связанные с действием на организм разнообразных факторов (операционная травма, ожоги, интоксикация, гипоксия, физические нагрузки, обезвоживание и др.), могут явиться результатом неблагоприятного течения имеющегося заболевания (дыхательная, почечная, печеночная патологии, недостаточность кровообращения, анемия) (Рябов Г.А.,1994; Аронов Д.М., Бубнова Н.Р., Перова Н.В.,1995; Курашвили Л.В. и соавт.1996).

Крайнее напряжение физиологических систем, ответственных за экстренную адаптацию организма, характерно для 1 стадии (стадии тревоги) и при переходе ее в стадию истощения (3 стадию). Предельное напряжение приспособительных механизмов сопровождается нарушением функционирования систем выделения, дыхания, кровообращения (Кубарко А.И.,1984; Курашвили Л.В.,1986). При этом в патогенезе неотложных состояний наиболее важное значение придается нейрорефлекторным, нейрогуморальным и токсическим факторам, обусловленным гиповолемией, ишемией и поступлением в кровь продуктов метаболизма вследствие нарушения функций ряда органов и систем (Васильков В.Г. и соавт., 1989, 1990, 1996).

О нарушениях липидного обмена при экстремальных состояниях можно судить на основании изменения содержания холестерина (ХЛ) и его эфиров, триглицеридов (ТГ), свободных жирных кислот (НЭЖК) и липопротеидов сыворотки крови (ЛП) (Курашвили Л.В.,1978; Томпсон Г.Р.,1990; Микаэлян Н.П., Князев Ю.А., 1994; Васильков В.Г. и соавт.,1996).

В физиологических условиях уровень ХЛ в организме находится в состоянии аналитического равновесия. Количество холестерина, принятого с пищей и синтезированного в нем, соответствует выводимому из организма в виде желчных кислот и свободного холестерина. Источником холестерина для клеток является экзогенный холестерин, который поступает с пищевыми продуктами в печень, а оттуда в ткани и клетки (Курашвили Л.В.,1979; Чазов Е.И., 1985; Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990; Титов В.Н., 2000).

В крови и органах, где синтезируются стероидные гормоны, преобладает эстерифицированная форма холестерина, на его долю приходится 70-80%. В сосудистом русле соотношение свободного холестерина и эфиросвязанного достаточно стабильно. Так, на долю свободного холестерина приходится 30 %, на долю эфиров ХЛ - 70 % (Кухаренко С.С., Невокшанов О.В., 1991).

Эндогенный холестерин может синтезироваться во всех клетках человека и животных, за исключением зрелых эритроцитов, из активной формы уксусной кислоты при участии фермента гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы. Однако лишь в клетках печени и слизистой оболочке кишечника холестерин синтезируется для собственных нужд и на "экспорт" (печень - 80 %, кишечник - 10 %, кожа - 10 %). Образование эфиров холестерина происходит в сосудистом русле и внутриклеточно в эндотелии сосудов (Душкин М.П., Иванова М.В.,1993).

J.Goldstein, M.Brown (1984) выдвинули гипотезу, согласно которой рецепторы плазматических мембран играют роль микрокомпьютеров, учитывающих и согласовывающих обмен и уровень холестерина в клетках и в кровотоке. Так, при высоком уровне холестерина в клетках блокируется рецепторный захват холестерина и его внутриклеточный синтез. В клетках с низким уровнем холестерина активируется рецепторный захват и значительно повышается эндогенный синтез холестерина из активной формы уксусной кислоты ацетил-КоА.

Активная форма уксусной кислоты является промежуточным метаболитом гликолитического пути окисления глюкозы, - окисления жирных кислот. Конденсируясь со щавелевоуксусной кислотой, ацетил-КоА образует через цикл трикарбоновых кислот б-кетоглютаровую кислоту. Последняя, в результате переаминирования и амидирования, превращается в глютаминовую кислоту. Так на уровне цикла Кребса осуществляется взаимосвязь белкового, углеводного, жирового обменов (Мусил Я.,1985).

Триглицериды являются запасным энергетическим материалом и накапливаются в подкожно-жировом слое, а также существуют в форме цитоплазматического жира, являющегося структурным компонентом клеток. Роль этих двух форм жира в организме неодинакова. Цитоплазматический жир имеет постоянный химический состав и содержится в тканях в определенном количестве, не изменяющемся при патологических состояниях, в то время как количество резервного жира подвергается большим колебаниям. Так, в жировой ткани происходит превращение определенной части углеводов (глюкозы) в триглицериды, а при участии кофермента НАДФН-2 - в жирные кислоты (Титов В.Н., Творогова М.Г., 1992).

Насыщенные жирные кислоты, входящие в состав триглицеридов, фактически определяют их физико-химические свойства. В состав эфиров холестерина и фосфолипидов входят в основном полиеновые жирные кислоты, являющиеся основными компонентами клеточных мембран (Соболева М.К., Шарапов В.И.,1993; Титов В.Н.,2000).

Насыщенные жирные кислоты являются главным энергетическим материалом (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., Шафран М.Г., 1990) тканей легких, почек, скелетной и сердечной мышц, а также обеспечивают процессы свертывания крови. В процессе адаптации к изменившимся условиям внешней среды имеют значение насыщенные (стеариновая, пальметиновая) и, реже, ненасыщенные - моноеновые и полиеновые жирные кислоты.

Жирные ненасыщенные кислоты подразделяются на три группы. В первую группу входит олеиновая кислота, в ней имеется одна двойная связь. Во вторую группу - линолевая и y-линоленовая кислоты, в составе которых имеются две и три двойных связей. Третья группа представлена б- линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой и декозагексаеновой кислотами, содержащими от трех до шести двойных связей.

В клетках организма животных и человека содержатся системы десатурации и алонгации жирных кислот, которые позволяют из поступившей линоленовой кислоты синтезировать линолевую и арахидоновую. Эйкозапентаеновая и декозагексаеновая кислоты синтезируются морскими водорослями и поступают в организм только при употреблении рыбы, поэтому относятся к эссенциальным жирным кислотам.

Эссенциальные жирные кислоты в организме животных и человека выполняют структурную и регуляторную функции (Когтева Г.С., Безуглов В.В.,1988; Бергельсон Л.Д.,1996).

Источником жирных кислот, подвергающихся - окислению, являются комплекс альбумины - НЭЖК, внутриклеточные триглицериды эндогенного происхождения и фосфолипиды клеточных мембран, которые, постоянно обновляясь, освобождают жирные кислоты (Hulley S., et al. 1980; Толкачева Н.В. и соавт.,1989). НЭЖК обеспечивают около 50 % общего количества энергии в период экстремальных состояний.

Содержание НЭЖК в крови отражает динамическое равновесие между их использованием в различных тканях и поступлением из жировой ткани в результате нервных и гормональных влияний на процессы липолиза (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999).

Известно участие углеводов в липогенезе, а жирных кислот в глюконеогенезе (Зилва Дж.Ф., Пеннел П.Р., 1988; Кон Р.М., Рот К.С., 1986). Скорость мобилизации НЭЖК из жировой ткани регулируется нервными и гормональными влияниями путем стимуляции процессов липолиза. При увеличении НЭЖК в крови часть их ресинтезируется в печени в триглицериды. Избыток НЭЖК стимулирует в печени глюконеогенез и снижает чувствительность тканей к инсулину и толерантность их к углеводам (Беюл Е.А., Оленева В.А., Шатерников В.А.,1986).

Из изложенного выше вытекает, что активная форма уксусной кислоты является тем веществом, которое может образовываться в процессе метаболизма липидов, белков и углеводов. Избыточное же накопление уксусной кислоты в крови компенсаторно включает синтез холестерина, НЭЖК, образование кетоновых тел.

Принятые сокращения

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЛТ - аланинаминотрансфераза

Апо-А-1 - апопротеид А-1

Апо-В48 - апопротеид В48

Апо-В100 - апопротеид В100

Апо-Е - апопротеид Е

АФК - активные формы кислорода

АХАТ - ацил - КоА - холестерин-трансфераза

БПЭХ - белок, переносящий эфиры холестерина

ЛПВП, б - ЛП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП, - ЛП - липопротеиды низкой плотности

КРИ - креатинин-ростовый индекс

ЛП - липопротеиды

ЛПОНП, Пре--ЛП - лиопротеиды очень низкой плотности

ЛППП - липопротеиды промежуточной плотности

ЛПЛ - липопротеидлипаза

ЛПК - локальный печеночный кровоток

ЛФК - лизофосфатидилхолин

ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза

Моно - ЭХ - моноеновые эфиры холестерина

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ПГФ - полиглицерофосфатиды

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМ - сфингомиелин

ТГ - триглицериды

ТХА-2 - тромбоксан А-2

TNF - тумор некротический фактор

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА - фосфатидилэтаноламин

ХЛ - холестерин

ХМ - хиломикроны

ЭС-поли-ЖК - эсcенциальные полиеновые жирные кислоты

EDRF - эндогенный фактор релаксации

FNO - фактор некроза опухолей

FAT - фактор активации тромбоцитов

NO - оксид азота

PG - простагландины

12-НЕРТЕ - гидроксиэйкозотетраеновая кислота

Литература

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А, Рецепторы и внутриклеточный кальций.1994.-Наука, Москва. - С. 29-42.

2. Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементы человека, Медицина. М. -1991.

3. Анестиади В.Х., Нагорнев В.А. О пато- и морфогенезе атеросклероза. Кишинев, Медицина. -1985.-С.92.

4. Антонов В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран. -М.: Медицина, 1982.

5. Аронов Д.М., Бубнова Н.Р., Перова Н.В. и др. Влияние ловастатина на динамику липидов и аполипротеидов сыворотки крови после максимальной физической нагрузки в период пищевой липемии у больных ИБС//Кардиология, -1995. -Т.35. -N 31. -С.38-39.

6. Атаджанов М.А., Баширова Н.С., Усманходжаева А.И. Спектр фосфолипидов в органах-мишенях при хроническом стрессе //Патологич. физиология и эксперим. терапия. -1995, -N 3: -С.46-48.

7. Ахмеджанов М.Ю., Гуз С.Я., Архангельский В.В. Динамика содержания триглицеридов, общего холестерина и его фракций в сыворотке крови больных, перенесших инфаркт миокарда и при санаторно-курортном лечении. // Новое в лабораторной диагностике хронических болезней внутренних органов. - Ужгород, -1983. -С.52.

8. Бабенко Н.А., Натарова Ю.А. Роль тиреоидных гормонов в регуляции сфинголипидов в печени // Биохимия.1999. -Т.64. -вып. 8. -С.- 1085-1089.

9. Бабич Л.Г., Шлыков С.Р., Борисова И.А. Энергозависимый транспорт Са+2 во внутриклеточных структурах гладкой мышцы. //Биохимия -1994. -Т.59. -вып.8. -С. 1218 - 1222.

10. Баев В.П., Булах Е.П. Определение кетоновых тел в крови и тканях. // Лабораторное дело. -1974. -N 9. -С.545.