Наследственные заболевания человека как следствия мутаций генов

Содержание

Введение

Геном человека

Понятие гена

Сложная структура гена

Классификация генов

Типы взаимодействия генов

Ген - единица мутации

Факторы, вызывающие мутации наследственного аппарата

Изменчивость наследственного материала

Классификация мутаций

Характеристика наследственной патологии

Хромосомные синдромы и механизмы их развития

Классификация хромосомных синдромов

Профилактика наследственной патологии

Принципы лечения наследственной патологии

Заключение

Список литературы

Введение

Генетика человека - как фундаментальная, так и прикладная наука. Как фундаментальная наука - это область генетики, которая изучает законы наследственности и изменчивости у самых интересных организмов - человеческих существ. Научные результаты, полученные при этом, ценны для нас не только в теоретическом плане. Вот почему генетика - это также и прикладная наука. Важность ее для благополучия человечества очень велика, успехи, достигнутые в этой области, приносят ученым большую радость, чем новые сведения, полученные в чисто теоретических или чисто прикладных исследованиях.

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 2,5% новорожденных появляются на свет с различными пороками развития. При этом 1,5-2% из них обусловлены преимущественно неблагоприятными экзогенными факторами, а остальные имеют преимущественно генетическую природу. Генетические факторы пороков развития отражают так называемый общий генетический груз популяции, который проявляется более чем у 5% населения планеты. Примерно 1% генетического груза приходится на генные мутации, 0,5% - на хромосомные мутации, около 3-3,5% соответствует болезням с выраженным наследственным компонентом (диабет, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, некоторые опухоли и т.д.). Если к этому добавить, что около 40-50% ранней младенческой смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами, становится понятной необходимость правильной и рационально организованной ранней диагностики врожденных и наследственных болезней.

Знания в области генетики позволили бы не только установить диагноз еще до рождения, но и предотвратить появление на свет детей с тяжелыми, неисправимыми пороками развития, социально значимыми смертельными генными и хромосомными болезнями.

Число генных болезней, доступных молекулярной диагностике, уже превышает 1000 и продолжает быстро увеличиваться.

В нашем городе создана крупная медико-генетическая консультация на базе Нижегородского областного клинического диагностического центра, которая изучает особенности возникновения, патогенеза, течения, возможного лечения и предупреждения многих наследственных заболеваний. В данной работе мною была получена консультация по различным вопросам затрагиваемой темы заведующей этой консультацией, кандидатом медицинских наук Удаловой О.В.

Геном человека

Несколько лет назад начались исследования по международной программе "Геном человека", объединившей усилия ученых многих стран. Конечная цель ее - создать подробную карту человеческого генома, то есть полного набора его генов.

Существует две разновидности карт генома - генетические, получаемые косвенными методами, и физические - результат прямого исследования молекулы ДНК. Максимально возможная степень детализации - с точностью до пары нуклеотидов. Иными словами, самая крупномасштабная карта - полная последовательность нуклеотидов с указанием, где кончается один ген и начинается следующий. Но это предел мечтаний, и пока до него далеко. То, чем мы сегодня располагаем, - главным образом мелкомасштабные карты всех 23 пар человеческих хромосом с расстоянием между отдельными маркерами - мельчайшими "различимыми на местности объектами" - 7-10 млн. п.н.

В отличие от генотипа (совокупности генов) понятие геном обозначает количество ДНК или сумму всех нуклеотидных последовательностей, содержащихся в гаплоидном наборе хромосом данного вида.

Понятие гена

ГЕН (от греч. genos -- род, происхождение), единица наследственного материала, ответственная за формирование какого-либо элементарного признака, участок молекулы геномной нуклеиновой кислоты, характеризуемый специфической для него последовательностью нуклеотидов, представляющий единицу функции, отличной от функций других генов, и способный изменяться путем мутирования. У высших организмов входит в состав хромосом.

Совокупность всех генов организма составляет его генетическую конституцию -- генотип. Развитие молекулярной генетики привело к раскрытию химической природы и представлению о гене как об участке молекулы ДНК (у некоторых вирусов РНК) со специфическим набором нуклеотидов, в линейной последовательности которых закодирована генетическая информация. Каждый ген ответствен за синтез определенного белка (фермента или др.). Термин «ген» предложен В. Иогансеном в 1909 году, однако проникновение в его сущность связано с именем Г. Менделя, который еще в 1860-х гг. ввел термин «наследственный фактор» и на основе точных экспериментов сделал гениальные обобщения относительно свойств и поведения наследственных факторов при передаче от родителей потомкам, которые в последующем легли в основу теории гена.

Дальнейшее развитие представлений о гене связано с работами школы американского биолога Т. Х. Моргана. Введя в генетические исследования плодовую мушку-дрозофилу, удалось увеличить разрешающую способность генетического анализа и доказать существование материальной структуры наследственности -- хромосом, в которых локализованы гены.

Доказательствами хромосомной локализации генов явились: открытие генов, наследующихся сцеплено с полом (локализация генов в половых хромосомах, X или Y); сцепленное наследование группы признаков в отличие от правила независимого наследования признаков Менделя. Было доказано, что гены в хромосоме располагаются в линейном порядке, и каждый ген имеет свое определенное местоположение -- локус. Открылась возможность построения плана взаимного расположения в хромосоме известных генов с указанием относительных расстояний между ними, выраженных в процентах перекреста (генетические карты) и идентифицировать местоположение гена в хромосоме (цитологические карты).

Основные свойства наследственных факторов -- генов:

- аллельное состояние: многие гены существуют в виде двух или более альтернативных вариантов - аллелей, которые локализованы в определённом участке хромосомы - локусе. У человека одна хромосома отцовская, другая - материнская. Если в одних и тех же локусах гомологичных хромосом содержатся идентичные (по содержанию информации) аллели, то это гомозиготный организм. Если содержащиеся в них аллели различаются по информации, то это гетерозиготный организм.

- дискретность: развитие разных признаков контролируется разными генами, локализованными на разных хромосомах. Например, ген хореи Гентингтона расположен на коротком плече хромосомы 2, ген атаксии Фридрейха - на длинном плече хромосомы 9.

- специфичность: определённый ген обусловливает развитие определённого ( специфического ) признака или их группы. В случае развития группы признаков говорят о плейотропном действии гена. Например, ген альбинизма ведет к отсутствию меланина в коже, волосах и радужной оболочке глаз

- стабильность:при отсутствии мутаций (изменение структуры и (или) количества наследственного материала) ген передается в ряду поколений в неизменном виде.

Сложная структура гена

В конце двадцатых годов советские генетики А. С. Серебровский и Н. П. Дубинин экспериментально показали, что ген не является единицей мутации, что он имеет сложную структуру: состоит из нескольких субъединиц, способных самостоятельно мутировать (ступенчатый аллелизм, или центровая теория гена). Весь ген может состоять из отдельных центров, трансгенов, каждый из которых несет сходную функцию. Мутация может нарушать деятельность одного из трансгенов, не затрагивая других.

Несколько позже идея о сложном строении гена была подкреплена экспериментами на дрозофиле по локусам учеными А.Льюисом, М. Грином и др.

Таким образом, к 1950 году ген представлялся как участок хромосомы, контролирующий развитие определенного признака, имеющий определенную линейную протяженность и способный мутировать в разных участках . Ген комплексен, так как его отдельные участки могут различаться по функциям и в их совместной деятельности существует определенная субординация.

Ген представляет собой последовательность нуклеотидов ДНК размером от нескольких сотен до миллиона пар нуклеотидов, в которых закодирована генетическая информация о первичной структуре белка (число и последовательность аминокислот). Для регулярного правильного считывания информации в гене должны присутствовать: кодон инициации, множество смысловых кодонов и кодон терминации. Три подряд расположенных нуклеотида представляют собой кодон, который и определяет, какая аминокислота будет располагаться в данной позиции в белке. Например, в молекуле ДНК последовательность оснований ТАУ является кодоном для аминокислоты метионина, а последовательность ТТТ кодирует фенилаланин. В молекуле иРНК вместо тимина (Т) присутствует основание урацил (У). Таблица генетического кода во всех руководствах представлена именно символами иРНК. Из 64 возможных кодонов смысловыми являются 61, а три триплета -- УАА, УАГ, УГА -- не кодируют аминокислоты и поэтому были названы бессмысленными, однако на самом деле они представляют собой знаки терминации трансляции.

Для прокариот характерна относительно простая структура генов. Так, структурный ген бактерии, фага или вируса, как правило, контролирует одну ферментативную реакцию. Специфичным для прокариот является оперонная система организации нескольких генов.

Эукариотические гены имеют прерывистое мозаичное строение. Кодирующие последовательности (экзоны) перемежаются с некодирующими (интронами). В результате структурные гены эукариот имеют более длинную нуклеотидную последовательность, чем соответствующая зрелая иРНК, последовательность нуклеотидов в которой соответствует экзонам.

ДНК и гены. До середины 20 века среди биологов господствовало мнение, что генетический материал в хромосомах представляют белки. Знаменательной вехой явилось доказательство генетической роли ДНК О. Эйвери, К. Маклеодом и М. Маккарти и раскрытие Дж. Уотсономи Ф. Криком трехмерной двуспиральной структуры молекулы ДНК. Эта модель отвечала всем основным требованиям, необходимым генетическому материалу для выполнения биологических функций. Химическая структура гена, связанная с линейным расположением нуклеотидов в цепи, позволяла сохранять закодированную с помощью генетического кода наследственную информацию.

Благодаря принципу комплементарного связывания двух цепей молекула ДНК способна к репликации, что позволяет точно копировать генетическую информацию и поддерживать наследственное постоянство при делении клеток (митоз, мейоз). Генетическая информация может переписываться на посреднические молекулы иРНК (транскрипция). Информация о последовательностях нуклеотидов в иРНК переводится на рибосомах в последовательность аминокислот в полипептиде в процессе трансляции. Схематически это выглядит следующим образом: ДНК репликация 2ДНК транскрипция и-РНК трансляция полипептид.

Модель двойной спирали ДНК и триплетности генетического кода позволила предсказать молекулярные механизмы возникновения спонтанных и индуцированных генных мутаций: во-первых, замена основания в одном кодоне приводит к изменению одной аминокислоты в белке; во-вторых, вставка или выпадение одного нуклеотида в одной цепи ДНК приводит к изменению всех последующих кодонов и отсутствию синтеза специфического белка, кодируемого соответствующим геном. Последствия такой мутации в гене могут быть губительными для клетки и целого организма. Например, в результате замены одного основания в гене, контролирующем синтез цепи гемоглобина, происходит замена одной аминокислоты -- глутамина -- в шестом положении на валин, что приводит к синтезу аномальной молекулы гемоглобина, изменению формы эритроцитов и к болезни ( Серповидноклеточная анемия). Одних лишь гемоглобинопатий насчитывается несколько десятков. На основе подобного анализа выяснена природа многих сотен молекулярных болезней человека и разработаны методы пренатальной молекулярно-генетической диагностики.

Классификация генов

Накопленные знания о структуре, функциях, характере взаимодействия, мутабильности и других свойствах генов породили несколько вариантов классификации генов.

По месту локализации генов в структурах клетки различают расположенные в хромосомах ядра ядерные гены и цитоплазматические гены, локализация которых связана с хлоропластами и митохондриями.

По функциональному значению различают структурные гены, характеризующиеся уникальными последовательностями нуклеотидов, кодирующих свои белковые продукты, которые можно идентифицировать с помощью мутаций, нарушающих функцию белка, и регуляторные гены -- последовательности нуклеотидов, не кодирующие специфические белки, а осуществляющие регуляцию действия гена (ингибирование, повышение активности и др.). По влиянию на физиологические процессы в клетке различают летальные, условно летальные, супервитальные гены, гены-мутаторы, гены-антимутаторы и др.

Типы взаимодействия генов

Гены, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом, называются аллельными генами.

Основными типами их взаимодействия являются

- доминирование : если функциональное состояние одного аллельного гена не зависит от состояния другого аллельного гена, то это доминантный ген. При этом наблюдается полное проявление контролируемого доминантным геном признака и этот признак называется доминантным («куриная слепота», хондродистрофия).

Если функциональное состояние одного аллельного гена зависит от состояния другого аллельного гена, то это рецессивный ген. Контролируемый этим геном признак называется рецессивным (альбинизм).

- кодоминирование : если аллельные гены в одинаковой мере активны, то это кодоминантные гены. Пример кодоминантности - наличие антигенов А и В, обусловливающих IY группу крови системы АВО.

Другие группы крови обусловлены либо отсутствием этих антигенов ( нулевая или I группа), либо наличием антигена А ( группа II) или антигена В ( группа III).

-неполное доминирование: о неполном доминировании или промежуточном проявлении признака говорят при ослаблении действия доминантного гена в присутствии рецессивного, т.е. у гетерозигот (например, пигментация кожи у человека варьирует от белого до черного. От браков между неграми и белыми рождаются дети с промежуточным цветом кожи - мулаты).

Гены, расположенные в разных локусах, как на одной, так и на разных хромосомах, называются неаллельными. Основными типами их взаимодействия являются:

- эпистаз , или подавление одного гена другим: гены, оказывающие доминантный эффект, называются эпистатическими генами или генами супрессорами. По отношению к ним - это доминантный эпистаз.

Гены, усиливающие доминантное воздействие, называются генами-интенсификаторами.

Подавляемые гены называются гипостатическими генами. По отношению к ним - это рецессивный эпистаз.

- комплементарность : это такое состояние, когда при взаимодействии двух неаллельных доминантных генов возникает новый признак ( нередко патологический). Эпистаз и комплементарность - это примеры взаимодействия двух влияющих на признак неаллельных генов одной пары.

Ген -- единица мутации

К 1920 году ген представлялся как обособленный участок хромосомы, контролирующий один определенный признак, изменяющийся (мутирующий) как единое целое. Аллельной парой генов признавали два гена, расположенных в гомологичных хромосомах в строго идентичных участках и влияющих на развитие одного и того же признака.

Гены характеризуются относительной устойчивостью, что определяет константную передачу признаков и свойств в поколениях. Однако в естественных условиях происходит спонтанный процесс изменения генов, приводящий к появлению новых измененных признаков и свойств организмов, оцениваемых отбором. В результате мутации ген преобразуется и переходит в новое состояние. Разные состояния одного и того же гена, возникающие путем мутаций, получили название аллелей данного гена. Группа мутантных аллелей одного гена составляет серию множественных аллелей. Примерами множественного аллелизма являются: серия аллелей окраски шерсти у кролика (5 аллелей), 3 аллеля группы крови системы АВ0 у человека, более 10 аллелей локуса white у дрозофилы, контролирующих окраску глаза (темно-красный, темно-желтый, слоновой кости, абрикосовый, вишневый, коралловый, белый и др.).

Факторы, вызывающие мутации наследственного аппарата

Факторами, вызывающими мутации, могут быть самые разнообразные влияния внешней среды: температура, ультрафиолетовое излучение, радиация (как естественная, так и искусственная), действия различных химических соединений - мутагенов.

Мутагенами называют агенты внешней среды, вызывающие те или иные изменения генотипа - мутацию, а сам процесс образования мутаций - мутагенезом.

Радиационным мутагенезом начали заниматься в 20-х годах прошлого столетия. В 1925 г. советские учёные Г. С. Филиппов и Г. А. Надсон впервые в истории генетики применили рентгеновские лучи для получения мутаций у дрожжей. Через год американский исследователь Г. Меллер (в последствии дважды лауреат Нобелевской премии), длительное время работавший в Москве, в институте, руководимом Н. К. Кольцовым, применил тот же мутаген на дрозофиле. Было установлено, что доза облучения в 10 рад удваивает частоту мутаций у человека. Радиация может индуцировать мутации, приводящие к наследственным и онкологическим заболеваниям.

Химический мутагенез впервые целенаправленно начали изучать сотрудник Н. К. Кольцова В. В. Сахаров в 1931 г. на дрозофиле при воздействии на её яйца йодом, а позже М. Е. Лобашов.

К химическим мутагенам относятся самые разнообразные вещества (перекись водорода, альдегиды, кетоны, азотная кислота и её аналоги, соли тяжёлых металлов, вещества ароматического ряда ,инсектициды, гербициды, наркотики, алкоголь, никотин, некоторые лекарственные вещества и многие другие. От 5 до 10% этих соединений обладают мутагенной активностью (способны нарушить структуру или функционирование наследственного материала).

Генетически активные факторы можно разделить на 3 категории: физические, химические и биологические.

Физические факторы. К их числу относятся различные виды ионизирующей радиации и ультрафиолетовое излучение. Исследование действия радиации на мутационный процесс показало, что пороговая доза в этом случае отсутствует, и даже самые небольшие дозы повышают вероятность возникновения мутаций в популяции. Повышение частоты мутаций опасно не столько в индивидуальном плане, сколько с точки зрения увеличения генетического груза популяции.

Например, облучение одного из супругов дозой в пределах удваивающей частоту мутаций (1,0 - 1,5 Гй) незначительно повышает опасность иметь больного ребёнка (с уровня 4 - 5% до уровня 5 - 6%). Если такую же дозу получит население целого района, то число наследственных заболеваний в популяции через поколение удвоится.

Химические факторы. Химизация сельского хозяйства и других областей человеческой деятельности, развитие химической промышленности обусловили синтез огромного потока веществ , в том числе таких, которых в биосфере никогда не было за миллионы лет предшествующей эволюции. Это означает прежде всего неразложимость и длительное сохранение чужеродных веществ попадающих в окружающую среду. То, что было принято первоначально за достижения в борьбе с вредными насекомыми, в дальнейшем обернулось сложной проблемой. Широкое применение в 40 - 60-е годы прошлого века инсектицида ДДТ, привело к его распространению по всему земному шару вплоть до льдов Антарктиды.

Большинство пестицидов обладает большой устойчивостью к химическому и биологическому разложению и имеет высокий уровень токсичности.

Биологические факторы. Наряду с физическими и химическими мутагенами генетической активностью обладают также некоторые факторы биологической природы. Механизмы мутагенного эффекта этих факторов изучены наименее подробно. В конце 30-х годов С, М. Гершензоном начаты исследования мутагенеза у дрозофилы под действием экзогенной ДНК и вирусов. С тех пор установлен мутагенный эффект многих вирусных инфекций и для человека.

Аберрации хромосом в соматических клетках вызывают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, гриппа, гепатита и др.

Изменчивость наследственного материала

Под этим определением понимают способность к изменению наследственного материала под воздействием различных причин. Изменчивость всегда сопутствует наследственному материалу, несмотря на наличие в клетке высокоэффективных репарационных систем, позволяющих сохранять его стабильность.

Изменчивость наследственного материала делится на ненаследственную (модификационную) и наследственную. Перед тем как рассмотреть эти механизмы изменчивости, следует остановиться на данных, относящихся к митозу и мейозу.

Митоз- это деление соматической клетки. Его особенности:

- включает 4 фазы : профаза, метафаза, анафаза и телофаза;

- из одной делящейся материнской клетки образуются две дочерние;

- материнская и каждая дочерняя клетка имеют диплоидный набор хромосом и двойное количество ДНК.

Мейоз- это деление половой клетки. Его особенности:

- включает первое и второе деления; Названия фаз как при митозе, но с символами I и II;

- деления мейоза разграничены интерфазой, но без репликации ДНК;

- при первом делении из материнской клетки образуются две дочерние с диплоидным набором хромосом (2n) и двойное количество ДНК (2с);

- при втором делении каждая вновь образовавшаяся клетка снова делится на две ( всего образуются 4 дочерние клетки).Каждая дочерняя клетка имеет гаплоидный ( одинарный) набор хромосом ( n) и одинарное количество ДНК (с).

- профаза первого деления разделена на ряд последовательных стадий (происходит конъюгация гомологичных хромосом и кроссинговер);

- в результате сперматогенеза (мейоз у мужчин) образуются 4 функционально активные клетки, способные к оплодотворению;

- в результате оогенеза (мейоз у женщин) образуется только одна функционально активная клетка и 3 полярных тельца.

Ненаследственная или модификационная изменчивость

Эта изменчивость зависит от действия факторов окружающей среды (условия и образ жизни, характер питания). Она охватывает сразу множество лиц, но, как правило, не всех. Например, загар при действии ультрафиолетового облучения отмечается у большинства людей, кроме альбиносов.

Модификационная изменчивость обратима, если из окружающей среды исключается вызвавший её фактор.

Наследственная изменчивость.

Она подразделяется на комбинативную (рекомбинационную) изменчивость и мутационную изменчивость.

Комбинативная изменчивость.

Характеризуется значительным объемом вариантов комбинаций или рекомбинаций генов. В основе этой изменчивости лежат 3 механизма, каждый из которых имеет самостоятельное значение.

Во-первых, механизм кроссинговера или перегруппировки генов в первом делении мейоза. При этом в организме каждого индивида в ходе одного сперматогенеза (или оогенеза) довольно тщательно перемешивается наследственный материал, пришедший с гаметой отца и гаметой матери, и каждый раз формируется новый, но всегда соответствующий перемешанному наследственному материалу тип гамет.

Во-вторых, это случайные встречи гамет при оплодотворении. Поэтому внутриутробное развитие и рождение индивида - это случайное и исключительное (уникальное) событие.

В третьих, это механизм независимого расхождения гомологичных хромосом к полюсам деления в ходе митоза и мейоза, благодаря которому к полюсам деления при образовании дочерних клеток, каждый генотип (индивид) - это один вариант из всех возможный вариантов генотипов (индивидов).

Таким образом, передаваемая через механизмы комбинативной изменчивости в процессе репродукции вида наследственная информация обеспечивает разнообразие морфологических, физиологических, психологических и других признаков у различных людей, а также неповторимую индивидуальность каждого человека. Основой этого служит гетерогенность генотипов. Все это имеет прямое отношение к наследственной патологии человека, в основе которой могут лежать механизмы комбинативной изменчивости. В частности, рецессивно наследуемые заболевания могут быть обусловлены различными вариантами комбинаций патологических генов или нарушением регуляторных связей между нормальными и патологическими генами.

Мутационная изменчивость.

Мутация - это нарушение структуры, количества наследственного материала и (или) его функционирования.

Мутагенез или мутационный процесс - это процесс формирования мутаций под действием мутагенов - факторов, повреждающих наследственный материал или нарушающих его функционирование. Мутации могут появляться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом . Это спонтанные мутации.

Мутации могут быть вызваны (индуцированы) факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающими по интенсивности воздействия допустимые пределы, - это индуцированные мутации.

Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo.

Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического гена к нормальному - обратными.

Мутации в соматических клетках называются соматическими ( некоторые из них лежат в основе злокачественных образований), в половых клетках - герминативными ( лежат в основе наследственных болезней).

Классификация мутаций

Классификацию мутаций предложил в 1932 г. Г. Меллер.

Выделяют:

- гипоморфные мутации - проявление признака, контролируемого патологическим геном ослаблено по сравнению с признаком, контролируемым нормальным геном ( синтез пигментов).

- аморфные мутации - признак, контролируемый патологическим геном, не проявляется, так как патологический ген не активен по сравнению с нормальным геном ( ген альбинизма).

Гипоморфные и аморфные мутации лежат в основе болезней, наследуемых по рецессивному типу.

- антиморфные мутации - значение признака, контролируемого патологическим геном, противоположно значению признака, контролируемого нормальным геном ( доминантно наследуемые признаки и заболевания).

- неоморфные мутации - значение признака, контролируемое патологическим геном, противоположно значению гена, контролируемого нормальным геном (синтез в организме новых антител на проникновение антигена).

- гиперморфные мутации - признак, контролируемый патологическим геном, выражен сильнее признака, контролируемого нормальным геном (анемия Фанкони).

Современная классификация мутаций включает:

- генные или точковые мутации. Это изменение в одном гене (любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Точковые мутации наследуются как простые менделеевские признаки, такие как например, хорея Гентингтона, гемофилия и др. (пример с-м Мартина - Бел, муковисцидоз )

- хромосомные мутации - нарушают структуру хромосомы ( группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации ( перемещения), инверсии или инсерции наследственного материала ( пример с-м Дауна, с-м кошачьего крика)

- геномные мутации ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название - численные (числовые) мутации хромосом в результате нарушения количества генетического материала. ( пример с-м Шерешевского - Тернера, с-м Клайнфельтера).

Характеристика наследственной патологии

Формы и особенности наследственной патологии

Среди наследственной патологии выделяют следующие группы :

- моногенные болезни

- хромосомные болезни

- большие и малые врожденные аномалии развития

- мультифакторные болезни

Мультифакторные болезни - в их основе лежит нарушение физико-химических процессов, и они могут быть обусловлены первичными генными нарушениями, нарушением функции гена ( биосинтез белка), структуры белков, нарушениями активации ферментов. Это ведет к образованию патологического белка и как следствие к различным метаболическим нарушениям. Подавляющая часть этих нарушений обязана своим происхождением врожденной недостаточности определенного фермента, Именно поэтому многие наследственные болезни обмена называют ферментопатиями.

Моногенные болезни - сложности изучения механизма обусловлены рядом факторов:

- мало изученные особенности формирования клинических признаков.

- неоднозначные связи между характером мутации и степенью нарушения активности белка (фермента).

- влияние материнского и отцовского геномов на процесс патологического развития.

- появление новых данных о нетрадиционном наследовании признаков.

Врожденные аномалии развития - это результат отклонений от нормального развития индивида. Которое можно представить как цепь последовательных событий : гаметогенез, оплодотворение, эмбриональный морфогенез и гистогенез, постнатальное развитие.

Хромосомные синдромы - это группа врожденных патологический состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдромы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1 %. имеют прямую связь наблюдаемых при них признаков с изменениями, развившимися у индивида в ходе онтогенеза в результате геномной или хромосомной мутации.

Другими словами, в основе патологических признаков лежит хромосомный и генный дисбаланс, которых нарушает координированную экспрессию генов. Рассмотрим данную группу заболеваний более подробно, как наиболее тесно связанную с темой мутации генов.

Хромосомные синдромы и механизм их развития

Хромосомные синдромы - это группа врожденных патологический состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдромы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1 %.

25% хромосомных синдромов составляют аутосомные трисомии, 35% - нарушения половых хромосом и 40% - структурными перестройками хромосом.. В расчете на 1000 новорожденных хромосомные синдромы выявляются у 7-8 детей, а в структуре смертности детей до 5 лет на их долю приходится 3-4%. По статистике на 100 больных с хромосомными синдромами у 95 человек будут выявляться синдромы, обусловленные геномными мутациями ( в том числе 75 % составит синдром Дауна) и только 5 человек будут иметь синдромы, обусловленные структурными мутациями хромосом.

Сопоставление цитогенетических данных с клиническими проявлениями у больных хромосомными синдромами позволяет выделить целый ряд закономерностей

1. Хромосомный дисбаланс приводит к нарушениям развития организма.

2. Степень выраженности нарушений развития организма зависит от величины хромосомного дисбаланса:

- полные трисомии и моносомии сказываются на развитии более выражено.

- дисбаланс по крупным хромосомам проявляется тяжелее, чем по мелким.

- недостаток хромосомного материала обуславливает развитие более тяжелых

нарушений, чем его избыток.

3. Вовлеченность в патологический процесс индивидуальных хромосом различна.

4. Характерные клинические проявления связываются с незначительными размерам хромосомными сегментами. Например, трисомия сегмента 21q21 при синдроме Дауна, сегмент 18q11 при синдроме «кошачьего крика»

5. Частота некоторых перестроек аутосом у детей зависит от возраста родителей.

6. Структурные перестройки хромосом значительно чаще передаются через женские, чем через мужские гаметы.

7. В семьях с рожденным ребенком с хромосомной перестройкой, существует повышенный риск повторного рождения детей с хромосомными синдромами.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на 3 группы.

Признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом ( психическое и физическое недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, пороки внутренних органов).

Признаки, чаще всего встречающиеся при определенных синдромах ( с-м Патау - расщелина неба и губы, микрофтальм, полидактилия).

Признаки, характерные для определенного синдрома ( с-м кошачьего крика - характерный крик ).

Хромосомные синдромы

Аутосомные синдромы Гоносомные синдромы

- с- м Дауна - с-м Клайнфельтера

- с-м Патау - с-м Шерешевского-Тернера

- с-Эдварса - полисомия по Y - хромосоме

- с-м трисомии 9р - полисомия по X- хромосоме

- с-м кошачьего крика - гермафродитизм

- с-м де Груши

Говоря о патогенезе хромосомных синдромов, следует указать на прямую связь наблюдаемых при них признаков с изменениями, развившимися у индивида в ходе онтогенеза в результате геномной или хромосомной мутации. Другими словами в основе патологических признаков лежит хромосомный и генный дисбаланс, который нарушает координированную экспрессию генов.

Ряд исследований указывают на особую роль нарушений регуляции действия общеклеточных генов, к которым относятся структурные гены (кодируют белки, РНК и другие макромолекулы клетки) и регуляторные гены (определяют генную активность). В частности ген, находящийся на одной хромосоме, как бы регулирует ген (-ы), находящиеся на другой хромосоме.

Попробуем рассмотреть это на примере с-ма Дауна, при котором хромосомная перестройка может привести к дисбалансу структурных и регуляторных генов. Если при трисомной форме с-ма Дауна в хромосоме 21 имеется какой либо регуляторный ген, функция которого состоит не в активации, а, скажем, в умеренной репрессии других генов, то можно полагать, что из-за тройной дозы генов эта репрессия может превратиться в более жесткую, что приведет к инактивации других генов или их извращенной функции.

Если дисбаланс структурных генов и регуляторных участков касается нескольких десятков генных локусов - этого уже будет достаточно для того, чтобы вызвать глубокие изменения в клеточных системах, включая нарушения координации взаимодействия генов, конечным следствием которых будут нарушения контроля развития.

Многие исследователи показали повышение активности ряда ферментов при с-ме Дауна, например супероксиддисмутазы - 1.

Интересно рассмотреть зависимость продолжительности жизни больных от типа хромосомного нарушения. По многочисленным наблюдениям, большинство носителей аутосомных трисомий погибает в первые дни жизни. Напротив, у больных с трисомиями по половым хромосомам жизнеспособность практически не снижена, так как полная клиническая картина у таких больных развивается в период полового созревания, когда начинают функционировать гены, определяющие половое созревание и формирование вторичных половых признаков.

Относительно влияния возраста родителей на частоту трисомий по отдельным хромосомам следует указать на возможную связь с эндогенными воздействиями. Об этом свидетельствуют наблюдения о повышенной частоте хромосомных аббераций при гиповитаминозах В6 и В12, недостатке фолиевой к-ты.

Аутосомные синдромы

Синдром Дауна. Первое клиническое описание синдрома Дауна относится к 1866г. Частота 1 : 550 - 650 новорожденных. Среди умственно отсталых детей выявляется 10-12% больных с синдромом Дауна.

При цитогенетическом анализе выявляют 3 формы:

- простая трисомия по хромосоме 21 (в 95% случаев)

- транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 14, 15, реже на 21, 22 и Y-хромосому) ( 4% случаев)

- мозаичный вариант синдрома ( 1 %).

Больные с-м Дауна имеют характерный фенотип : брахицефалическая форма черепа с укорочением передне-заднего размера и утолщением затылка; раскрытые роднички, избыток кожи на затылке, плоский профиль лица, характерный разрез глаз, помутнение хрусталика, нистагм, короткий нос с широким переносьем, полуоткрытый рот с толстыми губами и большим языком, Руки короткие и широкие, клинодактилия мизинцев, часто наблюдаются врожденные пороки сердца, деформации скелета, задержка психомоторного развития, с возрастом нарастает интеллектуальный дефицит.

Больные с с-м Дауна кажутся похожими друг на друга больше, чем родные братья и сестры, т.е у них нарушения развития формируются в одном направлении, стирая многие черты индивидуальности.

При транслокации симптоматика более выражена, чем при обычной трисомии. В кариотипе обнаруживают 46 хромосом, одну обычную хромосому 21 и одну маркерную хромосому, включающую хромосому 21, транслоцированную на другую хромосому.

Анализ кариотипов родителей детей с транслокационной формой синдрома нередко выявляет у фенотипически нормальной матери пробанда 45 неизмененных хромосом и наличие маркерной хромосомы - точно такой же, как у её больного ребенка.

При мозаичной форме синдрома выраженность фенотипа зависит от доли трисомных клеток в аномальном кариотипе пробанда : чем их больше , тем более выражен фенотип синдрома.

Синдром Патау. Эта трисомия по хромосоме 13 встречается с частотой 1: 6000 новорожденных. Цитогенетически различают 3 формы: трисомная ( 75%), транслокационная ( 20%) и мозаичная ( 5%).

Фенотип включает в себя прежде всего, триаду признаков: микрофтальм, расщелины губы и неба, полидактилия. Черепно-лицевой дисморфизм характеризуется также микроцефалией, черепом неправильной формы, скошенным узким лбом, раскрытыми родничками и швами черепа, дефектами скальпа, узкими горизонтальными щелями. Нос плоский,широкий, переносье запавшее. Ушные раковины расположены низко.

При с-ме Патау центральная нервная система поражена во всех случаях. Характерно множественное поражение внутренних органов : пороки сердца, поликистоз почек, аномалии желудочно-кишечного тракта. Продолжительность жизни больных резко снижена. Обычно дети погибают в первые дни или недели жизни.

Синдром «кошачьего крика». Синдром делеции часто короткого плеча хромосомы 5. Частота синдрома - 1: 650 000; среди детей с задержкой умственного развития - 1 : 350. Описаны мозаичные формы.

Дети с этим синдромом, как правило, рождаются после нормально протекавшей беременности. В неонатальном периоде состояние резко ухудшается: приступы посинения, удлиненный выдох, снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота.

Фенотип характеризуется монотонным или резким криком, похожим на кошачье мяуканье. С возрастом крик исчезает. Выявляется грубое физическое и интеллектуальное недоразвитие. Выражен черепно-лицевой дисморфизм ( особенно в первые 2 года жизни) : микроцефалия, вытянутая форма черепа, лунообразное лицо, узкие глазные щели, вдавленное переносье. Зубы расположены неправильно, передние резцы выступают вперед, рот широкий, толстая нижняя губа. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, сращение 2 и 3-го пальцев ног и некоторые другие признаки.

Гоносомные синдромы.

Гоносомные синдромы подразделяются на синдромы с мужским и женским фенотипами, а также на клинические формы гермафродитизма.

Полисомия по У - хромосоме. Это хромосомный синдром с мужским фенотипом, общее название - с-м Клайнфельтера. Классическая форма - 47, ХХУ, составляющая 80% всех случаев синдрома, частота в популяции 1: 500, на оставшиеся 20% приходятся 48 ХХХУ и варианты мозаичной формы синдрома.

Общим для всех вариантов и форм является триада признаков: гинекомастия, атрофия и гипоплазия тестикул и бесплодие. Вследствие гормонального дисбаланса такие больные имеют высокий рост, узкие плечи, широкий таз, скудное оволосение. Уровень гонадотропинов в моче соответствует норме или повышен.

Синдром полной моносомии по Х-хромосоме. Это синдром с женским фенотипом. Единственным примером этого синдрома является с-м Шерешевского - Тернера. Частота синдрома 1 : 1430 у новорожденных девочек. Классический вариант - 45, ХО ( 55% всех случаев). Возможны варианты:

- мозаики 45, ХО/46, ХХ; 45, ХО/47, ХХХ

- делеции : 45, ХО , del (Х)

- кольцевая хромосома : 45, ХО , r (Х)

- другие варианты.

Фенотипически это лица женского пола с задержкой роста и полового развития. У них нормальные наружные и недоразвитые внутренние половые органы. Характерный признак - короткая шея с низкой линией роста волос на затылке и крыловидными складками кожи на шее.

Клинические формы гермафродитизма. Клинически выделяют истинный гермафродитизм и псевдогермафродитизм. Отличие зависит от природы зародышевой ткани.

- истинный гермафродитизм

- псевдогермафродитизм

- мужской

- женский

Профилактика наследственной патологии

Наследственная патология составляет значительную часть общей заболеваемости и смертности населения, особенно детского возраста. В России каждый девятый - десятый новорожденный имеет такую патологию, в том числе 6,5% детей рождается с генными болезнями, 3,5 % детей - врожденными пороками развития, около 1% - хромосомными синдромами и около 1,5 % - мульфакторными заболеваниями.

В последние годы достигнуты определенные успехи в области генотерапии ряда генных и мультифакториальных заболеваний. Однако это лишь начало пути, и ещё рано говорить о кардинальном лечении наследственной патологии. Для лечения такой патологии применяют также диетотерапию, симптоматическую или заместительную терапию, хирургическую коррекцию дефектов развития. Однако эти методы в целом мало эффективны. В связи с этим большое значение получает профилактика наследственных заболеваний. В настоящее время выделяют 2 основных направления профилактики: генотипическое и фенотипическое.

Генотипическое направление включает комплекс мероприятий по предотвращению передачи патологического гена или хромосомной мутации в ряду поколений.

- планирование семьи (ограничение деторождения среди носителей мутации)

- устранение факторов возникновения новых мутаций (эколого-генетический подход)

- направленная коррекция патологического гена с помощью методов генотерапии.

Принципы лечения наследственной патологии

В настоящее время лечение многих моногенных заболеваний, хромосомных синдромов и врожденных пороков развития является в основном симптоматическим.

В случае моногенных заболеваний такое лечение включает:

- дитотерапию

- заместительную терапию с целью введения в организм недостающих веществ

подавление синтеза ферментов ( при подагре)

- клеточную и органную трансплантацию ( костный мозг)

- устранение отрицательного воздействия факторов окружающей среды

В случае хромосомных синдромов и врожденных аномалий развития - это хирургическая коррекция пороков развития, лекарственная терапия умственной отсталости и функциональных нарушений со стороны различных органов и систем, психолого-педагогическая коррекция патологии поведения и интеллектуального дефицита.

Новое развитие - это генотерапия.

Генотерапия - это этиологическая коррекция наследственной патологии путем введения в соматические или половые клетки полноценных (функционально активных) генов вместо или помимо имеющегося поврежденного гена, т.е генотерапия направлена на компенсацию нарушенных функций клеток на генетическом уровне.

Уникальность генотерапии как наиболее эффективного метода лечения и профилактики наследственных болезней заключается в следующем:

- в больные клетки вводится не генный продукт (как, например, инсулин при сахарном диабете), а постоянно работающий нормальный ген, что избавляет больного от ежедневных инъекций.

- начаты исследования на экспериментальных животных по коррекции генетического аппарата половых клеток, что должно позволить избавить человечество тот ряда тяжелых заболеваний.

Приоритетными направлениями внедрения в медицину методов генной коррекции являются :

- создание новых лекарств на основе геномики - науки, изучающей структуру и функционирование генома.

- получение трансгенных животных и растений.

- клонирование соматических клеток.

Заключение

Знание генетики позволяет понять механизмы передачи генов от родителей детям, закономерности формирования наследственно обусловленных признаков и роль генов в сложных процессах жизнедеятельности организма.

Данные о наследственности человека имеют не только большой теоретически-познавательный интерес, но также и огромное практическое значение. После значительного уменьшения смертности от инфекционных болезней врач должен преодолеть самое серьезное препятствие, которое представляют наследственные аномалии.

В настоящее время, когда известны причины возникновения наследственных болезней, проведение мероприятий по устранению влияния мутагенных факторов на наследственность человека может существенно снизить число пораженных людей уже в ближайшем будущем.

Выяснены механизмы развития многих наследственных заболеваний, что позволяет осуществлять лечебные мероприятия. Предложены эффективные методы лечения людей, больных, например, фенилкетонурией, которая ещё недавно вызывала у детей умственную отсталость и даже приводила к идиотии. После установления патогенеза этого заболевания больных детей стали переводить на специальную диету с минимальным содержанием аминокислоты фенилаланина. Развитие детей, содержащихся на такой диете, практически не отличается о развития их здоровых сверстников.

Врожденные уродства, частота которых может составлять 3% и выше, пока не поддаются лечению. Однако, в борьбе с ними играют большую роль многочисленные медико-генетические консультации, где врачи-генетики смогут объяснить природу того или иного врожденного дефекта. Создание широкой сети медико-генетических консультаций, где все желающие могут получить квалифицированные советы по интересующим их вопросам, несомненно, позволит уже в ближайшее время уменьшить число детей с различными врожденными дефектами. Сейчас имеется ряд методов , которые позволяют предупреждать родителей о возможности рождения у них детей с тяжелыми наследственными заболеваниями.

Весь рассмотренный материал показывает огромное значение наследственности в формировании нормальных признаков человека. Дальнейший прогресс генетики будет способствовать совершенствованию природы человека. Создание наиболее благоприятных условий для проявления одних и, наоборот, подавления действия других генов даст возможность сознательного управления развитием организма человека. Это позволит увеличить продолжительность жизни, наиболее полно развить природные способности людей и избавить человечество от многих наследственных заболеваний.

Список литературы

1. Конюхов Б.В., Ю.В.Пашин, «Наследственность человека» - М., 1971

2. Богданов А.А., Б.М.Медников, « Власть над геном» - М., «Просвещение», 1989

3. Бочков Н.П. «Генетика и медицина» - М., 1979.

4. Козлова С.И. «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» - М., 1996.

5. Бочков Н.П. «Генетика человека (Наследственность и патология)» - М., 1978

6. Бадалян Л.О. «Наследственные болезни у детей» - М., 1971.