Иммунитет к бактериальным и грибковым инфекциям

РЕФЕРАТ

Иммунитет к бактериальным и грибковым инфекциям

2009

Иммунитет к бактериям

Защитные механизмы, действующие при той или иной бактериальной инфекции, соответствуют структуре клеток возбудителя и факторам его патогенности.

Механизм иммунитета зависит от типа поверхности бактериальных клеток

Существуют четыре основных типа строения бактериальной клеточной стенки, и по этому признаку бактерии распадаются на следующие группы:

* грамположительные бактерии;

* грамотрицательные бактерии;

* микобактерии;

* спирохеты.

Наружная мембрана в составе клеточной стенки грамотрицательных бактерий чувствительна к каталитическому действию комплемента и некоторых цитотоксических клеток. Бактерии с другим строением клеточной стенки могут быть уничтожены только путем фагоцитоза.

Некоторые бактерии несут на поверхности фимбрии или жгутики, многие покрыты защитной капсулой. Эти поверхностные структуры могут препятствовать фагоцитозу или действию комплемента, но они же являются мишенью для антител, роль которых рассмотрена ниже.

Механизмы иммунитета соответствуют факторам патогенности бактерий

Двумя крайними формами патогенности бактерий можно считать:

* токсигенность без инвазивности и

* инвазивность без токсигенности. Однако в реальности большинство бактерий занимает по характеру патогенности промежуточное положение между этими полюсами, например проявляя в некоторой степени инвазивность, обусловленную, как правило, локальным действием своих токсинов и разрушением тканей ферментами.

Примером бактерий, которые считаются токсигенными, но не инвазивными, могут служить Corynebacterium diphtheriae и Vibrio cholerae. Поскольку патогенность этих возбудителей почти полностью обусловлена образованием токсина, для защиты от них, вероятно, вполне достаточно действия антител, нейтрализующих токсин, хотя при этом могут быть важны и антитела, которые связываются с бактериями и предотвращают таким образом их прикрепление к эпителию.

Патогенность высокоинвазивных бактерий, напротив, не обусловлена, как правило, каким-либо одним токсином, поэтому механизмы иммунитета против них направлены на уничтожение самих клеток возбудителя.

Известны нетоксигенные, но инвазивные штаммы С. diphtheriae, вызывающие тяжелую патологию. В некоторых случаях С. diphtheriae и V. cholerae проникают из очага первичной колонизации через кровоток в другие внутренние органы; обнаружены присущие этим бактериям факторы инвазивности. Все это едва ли позволяет называть возбудителей дифтерии и холеры не-инвазивными в строгом смысле слова. -- Прим. перев.

Первая линия обороны от бактерий не связана с распознаванием антигенов.

Самую первую линию защиты от патогенных бактерий создает барьер, образуемый наружными покровами тела; он препятствует проникновению микроорганизмов или развитию инфекции. Так, кожа и находящиеся в контакте с внешней средой слои эпителия снабжены неспецифическими, или врожденными, механизмами зашиты от внедрения микробов. Неповрежденная кожа просто непроницаема для большинства бактерий. Кроме того, для многих из них токсичны выделяемые кожей жирные кислоты. Патогенность некоторых штаммов бактерий коррелирует с их способностью выживать на коже. Эпителиальные покровы очищаются от бактерий благодаря, например, движению ресничек в трахее и току мочи в мочевыводящих путях. Во влагалище и желудке многие бактерии погибают вследствие кислой реакции среды. Влагалишный эпителий секретирует гликоген, который ряд бактерий-комменсалов метаболизирует с образованием молочной кислоты. Вообще комменсалы способны препятствовать инвазии патогенных бактерий, продуцируя антибактериальные белки, названные колицинами. Поэтому нарушение нормальной микрофлоры антибиотиками может привести к инфекциям, вызываемым Candida или Clostridium difficile.

В действительности лишь ничтожной части окружающих нас потенциально патогенных микробов в редких случаях удается проникать в ткани организма.

Действие второй линии обороны связано с распознаванием общих для разных бактерий клеточных компонентов

Проникшие в ткань клетки бактерий вначале могут быть атакованы действующими во внутренней среде организма механизмами врожденного иммунитета. Множество компонентов бактериальных клеток иммунная система распознает без участия антигенспецифичных рецепторов В- или Т-клеток -- благодаря действию филогенетически древних механизмов грубого распознавания, появившихся в эволюции раньше антигенспецифичных Т-клеток и иммуноглобулинов. В результате такого распознавания вызывают иммунный ответ обшие для разных бактерий клеточные компоненты. Многие бактерии, например непатогенные кокки, по-видимому, устраняются из тканей организма в результате действия именно таких механизмов, без формирования специфического иммунного ответа. Примечательно, что используемый для определения примеси бактериального липополи-сахарида в лекарственных препаратах «ли-Печень мулюс-тест» основан на одном из таких механизмов распознавания, обнаруженном у беспозвоночных: в гемолимфе мечехвоста Limulus polyphenols следовые количества Л ПС вызывают образование фибрина, волокна которого обездвиживают ЛПС-содержащий инфекционный агент.

1. Механизм реакции на ЛПС.

Он включает нейтрализацию Л ПС и, кроме того, перенос этого бактериального продукта на клеточную мембрану лейкоцитов, а также, вероятно, эндотелиаль-ных клеток. Взаимодействуя с молекулами их поверхности, ЛПС может активировать соответствующие эффекторные функции этих клеток. Подобным образом могут распознаваться и вызывать ответ и другие филогенетически древние компоненты бактериальных клеток.

Независимое от лимфоцитов распознавание бактерий вызывает ряд событий Активация комплемента по альтернативному пути Этот механизм обеспечивает уничтожение некоторых бактерий, в первую очередь грамотрицательньгх, поскольку они обладают чувствительной к мембранолитическому комплексу наружной мембраной. Такая активация приводит также к образованию фрагментов комплемента СЗа и С5а, вызывающих сокращение гладкомышечных волокон и дегрануляцию тучных клеток. Последующее высвобождение из клеток гистамина и лейкотриена еще сильнее повышает сосудистую проницаемость. Опсонизация бактерий продуктами расщепления СЗ важна для последующего поглощения их фагоцитами.

2. Хемотаксис.

За счет хемотаксиса в очаг инфекции поступает больше фагоцитов. Бактериальные продукты могут вызывать хемотаксис непосредственно и через активацию комплемента.

Выделение цитокинов макрофагами Фактор некроза опухолей и интерлейкин-1 вызывают системную активацию фагоцитарных¹ клеток и усиление их прилипания к эндотелию, что способствует миграции в воспаленную ткань. Фагоцитарные клетки выделяют также низкомолекулярные хемотаксические пептиды, называемые «хемокинами», которые усиливают ненаправленную подвижность клеток.

Выделение цитокинов нормальными киллерами НК-клетки мыши, стимулированные ИЛ-12 или ФНО, могут выделять г-интерферон, который в свою очередь способен активировать макрофаги. Благодаря действию этого Т-независимого механизма мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом неожиданно проявляют устойчивость, например к Listeria monocytogenes.

3. Адъювантные эффекты.

Термин «адъювант» происходит от латинского adiuvare -- помогать. В эксперименте иммунизация растворимыми антигенами вызывает более сильный Т- и В-клеточный ответ в случае их введения вместе с бактериальными продуктами, действующими как адъюванты. Наиболее известен полный адъювант Фрейнда, применяемый только для иммунизации лабораторных животных; он представляет собой масляную суспензию убитых клеток Mycobacterium tuberculosis; перед введением животному этот препарат эмульгируют в водном растворе антигена. Адъювантный эффект, по-видимому, обусловлен именно тем, что антигенспецифический иммунный ответ развивается в лимфоидной ткани, уже содержащей упомянутые фармакологически активные бактериальные продукты. Ответ на введенный без них, чистый бактериальный антиген можно рассматривать как искусственную ситуацию, которая не встречается в природе.

«Выбор» необходимого лимфоцитарного ответа Решающая роль в этом «выборе» принадлежит «адъювантным» компонентам бактерий и механизму раннего выделения цитокинов. Разные виды бактерий оказывают оптимальный адъювантный эффект в отношении различных компонентов иммунной системы. Это может отражать необходимость примерного «таксономического определения» микроба для активации соответствующих эффекторных механизмов иммунного ответа. Вызываемое бактериями выделение цитокинов также вносит свой вклад в выбор адекватной формы иммунного ответа на этом этапе.

4. Выбор неадекватных форм иммунного ответа.

Некоторые микробы за счет своих адъювантных свойств способны направлять иммунный ответ по пути неэффективных в данном случае механизмов. Как правило, адъювантные свойства возбудителей полезны для организма-хозяина, но в отдельных случаях они вызывают нарушения иммунорегуляции, в частности активируя неподходящую субпопуляцию Т-хелперов. Наиболее наглядный пример этого можно наблюдать при экспериментальном заражении мышей патогенным простейшим Leishmania major. При активации Тх2-клеток развивается болезнь со смертельным исходом, тогда как активированные Txl-клетки обеспечивают полную защиту.

5. Шоковые синдромы.

Если происходит слишком быстрое и обильное высвобождение цитокинов, возможно развитие различных, потенциально смертельных синдромов острого повреждения тканей.

Антитела обеспечивают антигенспецифическую защиту

Защитный эффект взаимодействия антител с бактериями зависит от механизма патогенности данного возбудителя. Когда она обусловлена действием бактериального токсина, антителам принадлежит решающая роль в иммунном ответе. Они, например, нейтрализуют дифтерийный токсин, блокируя прикрепление к клеткам-мишеням связывающего участка его молекул. Подобным же образом антитела могут инактивировать локально действующие токсины и ферменты, которые разрушают межклеточное вещество соединительной ткани, а также обездвиживать бактерии, связываясь с их жгутиками.

В защите слизистых оболочек от многих инфекций существенная роль принадлежит секреторному IgA. Этот иммуноглобулин блокирует прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Например, эффекторным механизмом иммунитета при стрептококковой ангине является образование антител к М-белкам стрептококков группы А. Возможно также, что антитела к определенным антигенам бактериальной поверхности способны ингибировать, например, такие важные для роста микробов процессы, как связывание хелатов железа или поглощение других питательных веществ.

В то же время в случае инфекции, вызванной нетоксигенными микробами, основная функция антител состоит в том, чтобы наиболее эффективно превращать возбудителя инфекции в мишень для комплемента. При участии антител комплемент повреждает бактерии, даже устойчивые к альтернативному механизму его бактериолитического действия. Кроме того, антитела усиливают связывание и поглощение нагруженных СЗЬ и iC3b бактерий фагоцитами. Самой высокой комплемент-связывающей активностью у человека обладают антитела изотипов IgG 1, IgG3 и IgM. Помимо этого, IgG 1 и IgG3 имеют наибольшую аффинность к клеточным Fc-рецепторам.

Патогенные бактерии способны избегать разрушающего действия комплемента

Капсулы некоторых видов бактерий почти не вызывают альтернативной активации комплемента липидного бислоя мембраны, так что лизиса не происходит. Подобным этому механизмом обладают клетки гладких вариантов грамотрицательных бактерий -- они способны связывать, но затем быстро отщеплять лизирующий мембрану комплекс C5b--С9.

Другие бактерии используют физиологические механизмы организма-хозяина, защищающие собственные клетки от комплемента. Как известно, связывание СЗЬ с клеточной поверхностью может приводить либо к дальнейшему образованию этого фрагмента в результате взаимодействия с фактором В, либо к его инактивации факторами З и I. Бактериальные капсулы с высоким содержанием сиаловой кислоты, по-видимому, стимулируют взаимодействие СЗЬ с факторами З и I. Именно благодаря этому механизму Neisseria meningitidis, Е. coli Kl и стрептококки группы А совершенно неуязвимы для комплемента. Более того, М-белок стрептококков группы А действует как акцептор фактора Н, усиливая тем самым диссоциацию комплекса СЗЬВ. Эти бактерии обладают также геном С5а-протеазы.

Большинство бактерий уничтожают фагоциты.

Как описано выше, некоторые бактерии, главным образом грамотрицательные, непосредственно лизируются комплементом. Опубликованы также данные о способности НК-клеток и даже цнтотоксических Т-клеток при простом контакте лизировать ряд бактерий некоторых видов, в большинстве грамотрицательных.

Однако большую часть бактерий уничтожают фагоциты. Процесс фагоцитоза состоит из нескольких стадий.

Хемотаксис - компоненты бактериальных клеток, например f-Met-Leu-Phe, продукты активации комплемента, например С5а. и локально выделяемые цитокины и хемокины привлекают фагоцитарные клетки в очаг инфекции и воспаления.

В то же время длинные боковые полисахаридные цепи бактериального липополисахарида могут связывать СЗЬ, но на некотором удалении от чувствительного к действию. Связывание фагоцитов с микробными клетками От этой важной стадии фагоцитоза зависит последующее поглощение микробов фагоцитами и сопряженная с поглощением активация механизмов лизиса. В связывании может участвовать ряд молекул.

* Лектины микробных клеток, например специфичный к маннозе лектин, присутствующий на поверхности фимбрий у Е. coli.

* Лектины фагоцитарных клеток. Особенно важны в качестве лектинов при фагоцитозе рецепторы комплемента CR3 и CR4, а также структурно близкий к ним лейкоцитарный функциональный антиген-1, относящийся к интегринам. Все эти молекулы поверхности обладают большим числом активных центров, специфичных к различным углеводным компонентам клеточных полимеров, и могут, в частности, связываться с в-глю-канами и ЛПС грамотрицательных бактерий.

* Компоненты комплемента, связавшиеся с микробной поверхностью благодаря классической или альтернативной активации. Недавно было установлено, что комплемент может связываться со специфичным к маннозе сывороточным лектином, фиксированным на бактериальной клетке и аффинным, кроме того, к рецепторам для Clq фагоцитов.

* Fc-рецепторы фагоцитарных клеток способны взаимодействовать с антителами, связавшимися с бактериальными клетками.

Запуск поглощения Связывание микробной клетки с рецептором на плазматической мембране макрофага не обязательно приводит к поглощению. Например, частицы, образованные зимоза-ном, при связывании с глюканспецифичным центром рецептора CR3 поглощаются макрофагом, тогда как эритроциты, нагруженные iC3b, не поглощаются, хотя эти компоненты комплемента также взаимодействуют с CR3.

Запуск бактерицидных механизмов Подобно тому как связывание мембранных рецепторов фагоцита с бактерией не гарантирует ее поглощения, само поглощение также необязательно ведет к запуску бактерицидных механизмов. В частности, клетки Yersinia pseudotuberculosis сами индуцируют свое поглощение фагоцитами, но при этом дерепрессируют синтез фактора, модулирующего сигнал эндоцитоза, так чтобы внутриклеточного разрушения микробных клеток не происходило.

Фагоцитарные клетки обладают разнообразными механизмами уничтожения микробов

Поглощенная фагоцитом микробная клетка подвергается действию нескольких бактерицидных механизмов.

6. Реакционноспособные метаболиты кислорода.

Их образование связано с активностью фермента, локализованного в клеточной мембране фагоцита. Этот фермент восстанавливает 0₂ с образованием супероксидного анион-радикала -- токсичного РМК. В свою очередь супероксидные радикалы превращаются в другие РМК. У больных хроническим гранулематозом фагоцитарные клетки не образуют РМК и не способны поэтому уничтожать некоторые виды микроорганизмов. Это заболевание характеризуется очагами хронического воспаления, которое вызывают возбудители гнойных инфекций, например стафилококки. В фагоцитарных клетках, содержащих пероксидазу, образуются гипохлорит и подобные ему токсичные окси-данты. При наследственном дефиците миелопероксидазы возможно нарушение бактерицидной активности фагоцитов. Тканевые макрофаги не содержат пероксидазу и поэтому дают отрицательный результат в цитохимических тестах, основанных на пероксидазной активности.

7. Реакционноспособные метаболиты азота.

Другой бактерицидный механизм основан на образовании токсичного для бактерий и опухолевых клеток оксида азота NO. Для оптимального действия этого механизма в макрофагах мыши требуются активация их ИФу и запуск механизма фактором некроза опухолей. Предположительно под действием NO в этих клетках погибают микобактерии. Гораздо труднее получить образование значительного количества NO в макрофагах человека. Как правило, для этого необходима целая серия стимулов, например воздействие нескольких цитокинов с одновременной перекрестной сшивкой молекул CD23. По данным иммуногистохимического анализа, у человека макрофаги воспалительного очага иногда экспрессируют в значительном количестве индуцибельную синтазу оксида азота, но не содержат достаточное количество тетрагидробиоптерина -- обязательного кофактора для образования NO.

Важное значение могут иметь кислород-независимые бактерицидные механизмы

Роль этих механизмов, возможно, более существенна, чем предполагалось ранее. Так, фагоциты больных хроническим гранулематозом неспособны продуцировать РМК, а в случае наследственного дефицита миелопероксидазы -- иодновати-стую и хлорноватистую кислоты, но тем не менее они могут уничтожать разнообразные микроорганизмы. Частично это может быть обусловлено действием NO, но многие бактерии уничтожаются в анаэробных условиях, что указывает на существование других, не зависимых от кислорода бактерицидных механизмов, и некоторые из них идентифицированы.

Катионные антибиотико-подобные белки фагоцитарных клеток В макрофагах кролика и полиморфно-ядерных гранулонитах человека обнаружены дефензины -- богатые остатками цистеина и аргинина катионные пептиды из 30--33 аминокислотных остатков. Они составляют в этих клетках от 30 до 50% всех белков гранул. Дефензины вызывают образование ионных каналов в мембране микробной клетки. Вероятно, они начинают действовать сразу после образования фаголизосомы, еще до подкисления ее содержимого. Дефензины могут уничтожать самые разнообразные микробы, например Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa, Е. coli, Cryptococcus neofor-mans и обладающий оболочкой вирус простого герпеса. Кроме того, в фагоцитарных клетках обнаружены катионные белки с различными рН-оптимумами, в частности катепсин G и азуроци-дин, родственные эластазе, но обладающие неферментативной антибиотической активностью в отношении грамотрицательных бактерии.

Другие антимикробные механизмы Р после слияния лизосом содержимое фаголизосомы временно -- на 10--15 мин -- подщелачивается, после чего рН падает, т. е. происходит подкисление. Возможно, низкий рН сам по себе обеспечивает уничтожение некоторых микробов, но более вероятно, что он необходим для действия лизосомных ферментов имеющих оптимум рН в кислой области. Некоторые грамположительные бактерии могут погибать под действием лизоцима -- он разрушает легкодоступный пептидогликановый слой их клеточной стенки. В уничтожении бактерий участвует и ряд других молекул, например лактофер-рин, продуцируемый полиморфноядерными гра-' нулоцитами. Он связывает железо, недоступное в такой форме для поглощения бактериями даже в кислой среде. Возможно, все эти антимик-1 робные механизмы функционируют только после слияния фагосом с лизосомами.

Покоящиеся макрофаги способны уничтожать микробов, но активация стимулирует этот процесс, вызывая экспрессию новых механизмов

Активация макрофагов происходит под действием микробных продуктов и лимфокинов. секретируемых Т-клетками. Пониженную активность недельной культуры макрофагов можно восстановить с помощью соответственного активирующего фактора.

Отдельные микробные продукты могут активировать макрофаги в отсутствие распознавания лимфоцитами

Ряд микробных компонентов активирует моноциты и макрофаги прямо или опосредованно, инициируя выделение цитокинов самими макрофагами или НК-клетками. Цитокины затем активируют фагоциты. Это рассмотрено выше в связи с не зависимым от лимфоцитов распознаванием бактерий.

Макрофаги дополнительно активируются лимфокинами

Для полной активации макрофагов in vivo необходимо воздействие на них лимфокинов, выделяемых Т-клетками в ходе иммунного ответа. Чаще всего на макрофаги воздействует ИФу, стимулирующий кислород-зависимые и другие бактерицидные механизмы. Имеются также сообщения об активации фагоцитов под действием ИЛ-2, гранулоцитарно-макрофагального колониести-мулирующего фактора и других цитокинов. Для активации определенных функций фагоцитарных клеток требуется воздействие различных комбинаций цитокинов.

Лимфокины оказывают на фагоциты in vivo два основных эффекта -- привлечения и активации, причем относительное значение каждого из них варьирует в зависимости от микроорганизма. Например, для иммунитета к L. monocytogenes наиболее важен эффект привлечения фагоцитов в очаг инфекции, поскольку клетки этой бактерии погибают под действием РМК внутри неактивированных моноцитов и нейтрофилов. Для устранения М. tuberculosis, напротив, требуется прежде всего активация нейтрофилов и моноцитов, так как эти микобактерии способны выживать внутри них.

Макрофаги человека и мыши различаются по бактерицидной активности

Большинство экспериментальных работ в области иммунологии инфекций выполнено на макрофагах мыши, однако они существенно отличны от тех же клеток человека по ряду активностей. Примером различий может быть активность макрофагов в отношении микобактерий. У мыши активация макрофагов ИФу обеспечивает полное разрушение фагоцитированных микобактерий, по-видимому посредством НП-зависимого механизма. Воздействие же ИФу на макрофаги человека дает в лучшем случае едва заметное подавление роста М. tuberculosis, а в худшем значительно усиливает рост микобактерий. Причиной таких особенностей могут быть видовые различия по способности к образованию NO, описанные выше.

В то же время клетки человека обладают свойствами, пока не обнаруженными у мыши. В макрофагах человека ИФу вызывает экспрессию 1 -а-гидролазы, которая превращает циркулирующую неактивную форму 25-гидроксихолекальциферо-ла в активный метаболит -- 1,25-ди-гидроксихолекальциферол. Этот метаболит активирует макрофаги для уничтожения микобактерий гораздо эффективнее, чем сам ИФу.

Патогенные микроорганизмы способны избегать уничтожения фагоцитами

Поскольку фагоциты обладают способностью уничтожать большинство микробов, патогенные микроорганизмы должны иметь свойства, обеспечивающие им защиту от фагоцитоза.

Внутриклеточные возбудители инфекций могут «скрываться» в клетках иммунной системы

Инфицированные клетки уничтожаются цитотоксическими Т-клетками

Некоторые бактерии способны выживать и активно размножаться внутри поврежденных или метаболически неадекватных фагоцитов хозяина. Кроме того, они могут избегать уничтожения, перемещаясь внутри макрофагов из фагосом в цитоплазму. Так, клетки Listeria monocytogenes выходят из фагосом, так как выделяют ферменты, разрушающие мембрану этих органелл. Другие возбудители, например Mycobacterium leprae, способны вызывать свое поглощение клетками, которые обычно не относятся к фагоцитарным и не обладают достаточной антибактериальной активностью. В этом случае микробные клетки не могут быть уничтожены активированными фагоцитами или другими бактерицидными механизмами, прежде чем будут освобождены из клеток, где они «спасаются». Их высвобождение осуществляют Т-клетки, разрушающие инфицированные клетки. Если исключить Т-клеточное распознавание молекул МНС класса I, устранив методом генного нокаута из мышиного генома ген в₂-микроглобулина, мыши становятся чрезвычайно чувствительны к М. tuberculosis. Это указывает на существенную роль цитотоксических Т-клеток в иммунитете к микобактериям.

Ф-лимфоциты, как правило, обладают цитотоксичностью и способны разрушать инфицированные клетки.

Значительная часть Т-клеток, несущих рецептор, по-видимому, пролиферирует в ответ на бактериальные антигены. Некоторые субпопуляции этих лимфоцитов избирательно заселяют эпителиальные покровы. Поэтому можно предполагать, что им принадлежит существенная, пока не выясненная, роль в антимикробном иммунитете. Обычно они обладают цитотоксичностью и, возможно, разрушают инфицированные клетки.

Клетки некоторых тканей могут обладать актимикробными механизмами

Убежищем для бактерий, таких как М. leprae, инвазивные виды Shigella, Salmonella, а также Rickettsia и Chlamydia, могут становиться клетки тканей, не относящихся к иммунной системе. Как указано выше, такие инфицированные клетки, возможно, уничтожаются цитотоксическими Т-клетками. Наряду с этим, рост внутриклеточно локализованных возбудителей может подавляться в результате активации фибробластов ИФу, вероятно при этом действует НП-механизм, которым обладают не только фагоцитарные клетки.

Антимикробный ответ может приводить к иммунологическому повреждению тканей

Чрезмерный выброс цитокинов может привести к эндотоксическому шоку

Эндотоксический шок возникает при септицемии как следствие вызванного бактериальными продуктами обильного поступления в циркуляцию цитокинов. Как правило, шок вызывает эндотоксин -- Л ПС грамотрицательных бактерий, хотя аналогичный синдром возможен и при грамположительной септицемии. Шоковый синдром представляет угрозу для жизни и проявляется как лихорадка, циркуляторный коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и геморрагический некроз; эти процессы приводят к недостаточности многих органов и систем.

Реакция Шварцмана - одна из форм повреждения тканей цитокинами в очагах воспаления без заметного участия Т-клеток

Если ввести кролику суспензию клеток грамотрицательных бактерий, сначала внутрикожно и через 24 ч внутривенно, в месте первой инъекции появится геморрагический некроз. Этот эффект назван по имени исследователя, наблюдавшего его впервые, реакцией Шварцмана. Кроме того, Шварцманом было установлено, что две внутривенные инъекции с интервалом 24 ч вызывают системную реакцию, которая обычно приводит к циркуляторному коллапсу и двухстороннему некрозу корковой части почек. Этот феномен, описанный также Санарелли, называют системной реакцией Шварцмана или реакцией Санарелли-Шварцмана. Иногда она сопровождается некрозами в поджелудочной железе, гипофизе, надпочечниках и слизистой пищеварительного тракта. Для нее характерно острое диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и тромбоз.

Как теперь известно, и многие другие инфекционные агенты, в том числе стрептококки, микробактерии, представители рода Haemophilus, коринебактерии и вирус коровьей оспы, способны «подготавливать» кожу таким же образом. «Разрешающий» эффект внутривенной инъекции обусловлен действием эндотоксина. Повреждение тканей при реакции Шварцмана в ранних публикациях связывали с альтерацией эндотелия, отложением фибрина, скоплениями и дегрануляцией нейтрофилов и тромбоцитов. Эти процессы действительно имеют место, но позднее выяснилось, что ключевыми медиаторами описанных реакций служат ФНОа, ИФу, ИЛ-12 и ИЛ 1. Введение ФНОа в очаг воспаления дает некроз аналогичного типа; по всей вероятности, введенный ФНОа действует так же, как в том случае, когда он доставляется кровотоком после внутривенного введения Л ПС.

Реакцией Шварцмана объясняется появление характерной геморрагической сыпи у детей, больных менингококковым менингитом. Первый эпизод септицемии вызывает в разных тканях рассеянные очаги воспаления, которые вначале настолько малы, что клинически не проявляются, сохраняя, однако, исключительную чувствительность к цитокинам. Второй, более массированный выход возбудителя в кровь инициирует выброс цитокинов, достаточный чтобы вызвать некроз тканей в таких очагах.

Феномен Коха - вызванная Т-клетками некротическая реакция в очагах микобактериального поражения и при внутрикожной туберкулиновой пробе

Некротическую реакцию на антигены М. tuberculosis впервые наблюдал Роберт Кох у морских свинок, зараженных туберкулезом. Этот феномен по меньшей мере отчасти обусловлен высвобождением цитокинов в очагах вызванного Т-клетками воспаления и, по-видимому, имеет отношение к патогенезу туберкулеза у человека и животных. Как и при реакции Шварцмана, эти очаги могут быть чрезвычайно чувствительны к тканеповреждающим эффектам цитокинов, особенно, когда активность Txl- и Тх2-клеток проявляется одновременно.

Новые направления в изучении анти микробного иммунитета

Суперантигены распознаются без процессинга и презентации.

Суперантигенами названы недавно идентифицированные компоненты бактерий, связывающиеся непосредственно с вариабельными областями в-цепей антиген-специфичных рецепторов некоторых субпопуляций Т-клеток и одновременно с молекулами МНС антигенпрезентирующих клеток. В результате такого связывания все Т-клетки, экспрессирующие соответственный продукт гена, становятся активированными в отсутствие процессинга антигена и его презентации в виде пептидов в пептидсвязываю-щей полости молекул МНС, т. е. в отсутствие того, что требуется для нормальной Т-клеточной активации. Суперантигены обнаружены у стафилококков, стрептококков, микоплазм и других инфекционных агентов. Биологическая роль суперантигенов в качестве инструментов бактериальной адаптации остается неясной, но одним из основных их эффектов может быть интоксикация, вызванная массированным выбросом цитокинов многочисленными, одновременно стимулированными Т-клетками. По-видимому, именно таков патогенез синдрома токсического шока, вызываемого стафилококковыми токсинами, в частности TSST-1

Белки теплового шока - высококонсервативные иммунодоминантные антигены

Найденные у всех эукариотических и прокариотических клеток белки теплового шока выполняют важные функции в сборке, укладке и транспорте других молекул. Эти белки образуются в значительном количестве в клетках при аномально высокой температуре или при стрессе иной природы, что в частности отражает их роль в стабилизации белковых структур. Аминокислотные последовательности белков теплового шока высококонсервативны у различных организмов; в связи с этим высказано предположение, что поскольку бактериальные белки теплового шока настолько сходны с аналогичными белками человека, они могут вызывать аутоиммунный ответ. Парадоксальным образом при протективном иммунном ответе белки теплового шока многих патогенных микроорганизмов воепринимаются иммунной системой вопреки такому сходству как иммунодоминантные антигены. Это, однако, можно рассматривать как эволюционное преимущество, поскольку с помощью Т-клеток, распознающих набор консервативных эпитопов белков теплового шока, организм-хозяин способен, по-видимому, распознавать любой патогенный организм.

Иммунитет к грибам

О тонких механизмах иммунитета к грибковым заболеваниям известно очень немногое, но предполагается, что они в основном подобны механизмам устойчивости к бактериальным инфекциям. Микозы человека можно разделить на четыре основных типа.

* Поверхностные микозы; их вызывают грибы-дерматофиты, как правило поражающие только отмершие кератинизированные компоненты эпидермиса кожи, волосы и ногти.

* Подкожные микозы; это, например, хромомикоз, споротрихоз и мицетома, при которых в подкожной клетчатке образуются хронически воспаленные изъязвляющиеся узелки. Эти заболевания вызывают грибы-сапрофиты, проникающие в организм через травмированную кожу.

* Респираторные микозы; примеры -- гистоплазмоз и кокцидиомикоз, скрытно или остро протекающие, очаговые поражения легких, часто с образованием специфических гранулем.

* Кандидоз -- поверхностное поражение кожи и слизистых оболочек, вызываемое обычным компонентом микрофлоры человека, грибом-комменсалом Candida albicans.

Основу устойчивости к микотической инфекции составляет, по-видимому, клеточный иммунитет

Кожные грибковые инфекции обычно протекают как самоограничивающиеся, оставляя некоторую весьма ограниченную устойчивость к повторному заражению. Основой этой устойчивости скорее всего служит клеточный иммунитет, судя по тому, что у выздоровевших пробы на гиперчувствительность замедленного типа с грибными антигенами дают положительный результат, тогда как у больных с хроническими поражениями, как правило, отрицательный. Т-клеточный иммунитет важен как защитный механизм и при глубоких микозах - иногда устойчивость к ним удается перенести иммунными Т-клетками. Предположительно Т-клетки выделяют цитокины, мобилизующие макрофаги на уничтожение грибов. При респираторных микозах клинические проявления до

некоторой степени напоминают наблюдаемые при проказе. Нарушение иммунофизиологии под действием иммунодепрессивных лекарственных средств или подавление антибиотиками нормальной микрофлоры могут стать причиной поражения организма грибами рода Candida. Кандидоз часто развивается также при синдромах иммунологической недостаточности, что свидетельствует о важном значении иммунной системы для удержания грибов в нормальном статусе комменсалов.

Кроме того, имеются доказательства участия полиморфноядерных нейтрофилов в иммунном ответе при респираторных микозах, например вызванных мукоровыми грибами. Важная роль в устойчивости к грибам принадлежит, возможно, катионным белкам дефензинам: фагоциты больных с нарушенными механизмами восстановления 0₂ способны тем не менее уничтожать дрожжевые клетки и мицелий грибов почти так же эффективно, как в норме. Против Criptococcus активно действует НП-механизм, и не исключено, что он важен для устойчивости ко многим грибам.