Критические периоды развития. Причины тератогенеза

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию

Волгоградский государственный медицинский университет

Кафедра гистологии, эмбриологии и цитологии

КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ. ПРИЧИНЫ ТЕРАТОГЕНЕЗА

Выполнил:

студент I курса 1 группы

педиатрического ф-та

Денисов А.

Волгоград, 2009

Тератология или ошибки развития

Тератология -- это наука, занимающаяся изучением причин происхождения, механизмов формирования и проявления врожденных пороков развития. Важнейшим разделом этой науки является медицинская тератология, которая основное внимание уделяет клиническому проявлению, диагностике этих заболеваний, разрабатывает методы их лечения и профилактики.

Тератогенез - это возникновение пороков развития у плода под влиянием тератогенных факторов (радиация, химические, лекарственные вещества, инфекции). Тератогенным считается такое влияние, которое приводит к пороку развития эмбриона или плода, развивавшегося до этого нормально.

Пороки развития, т.е. тератогенные эффекты могут проявляться как анатомическими дефектами (собственно уродства), так и генными или цитогенетическими нарушениями (биохимические и функциональные нарушения).

Вредные факторы, вызывающие аномальное развитие плода, называются тератогенными. Их можно разделить на отдельные группы:

Ё Недостаточное и несбалансированное (неправильное) питание матери, кислородная недостаточность

Ё Различные заболевания матери, особенно острые (коревая краснуха, скарлатина, грипп, вирусный гепатит, паротит и др.) и хронические инфекции (листериоз, туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис и др.)

Ё Осложнения беременности - токсикозы и присоединившиеся болезни

Ё Различные лекарственные средства, особенно гормональные препараты, применяемые во время беременности

Ё Вредные производственные факторы и химические вещества, загрязняющие окружающую среду; высокая температура производственных помещений, шум, пыль, повышенная физическая нагрузка, вынужденное положение тела, напряжение зрения и т.д.

Ё Ионизирующие излучения

Ё Вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркомания, токсикомания)

Влияние некоторых тератогенных факторов, например, лекарственных препаратов, можно предсказать экспериментально. Для других факторов такие исследования в отношении человека в принципе невозможны, хотя и не исключены, правда в таком случае исследования проводят уже пост фактум.

При таких исследованиях было выявлено, что, например, прием талидомида, вызывал уродства не у всех детей, матери которых принимали этот препарат. Для одних эмбрионов действие талидомида прошло совершенно бесследно, а другие получили тяжелые врожденные уродства. Почему же такое произошло? Какие условия влияли на характер и степень выраженности врожденных уродств?

Впервые частичный ответ на этот вопрос, сам того не подозревая, нашел русский ботаник П.И.Броун. Работая с сеянцами злаков, всходами картофеля и некоторыми другими растениями, он пришел к выводу, что в развитии растений существуют периоды, когда организм более или менее стоек к действию различных внешних агентов, и периоды, когда чувствительность к тем же агентам значительно повышается. Периоды, в которых чувствительность к тератогенным фактором была повышена, он назвал "критическими".

В 1921 года Ц.Стоккард предложил различать такие критические периоды и в развитии животных. Индивидуальное развитие, по воззрениям Стоккарда, представляет собой ряд последовательных этапов, различающихся скоростями развития органов или их систем. Наибольшая скорость развития наблюдается в критические, узловые периоды эмбриогенеза, такие, как имплантация, образование плаценты или нервной системы, формирование конечностей и др.

Рост и созревание плода

Беременность в среднем продолжается 280 дней, или 10 акушерских месяцев от первого дня последней менструации (продолжительность акушерского месяца 28 дней; 10 акушерских месяцев ровняются 40 неделям). В течение этого времени из оплодотворенной яйцеклетки развивается зрелый плод, способный к внеутробному существованию.

Во внутриутробном развитии человека различают (условно) два периода: зародышевый и плодовый.

Эмбриональный период

Продолжается от момента оплодотворения до конца второго месяца беременности. В этот период образуются зачатки всех важнейших органов и систем (нервная, кроветворная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, выделительная и др.); происходит формирование туловища, головы, лица, зачатков конечностей. Зародыш приобретает черты, характерные для человека. Процессы развития в этот период весьма интенсивны, приспособительные механизмы еще не развиты, поэтому зародыш очень чувствителен к действию повреждающих факторов.

Недостаток кислорода, перегревание, микробы, вирусы, химические вещества, алкоголь, никотин - могут вызвать нарушение развития и гибель эмбриона или появление врожденных уродств.

Плодовый период

Начинается с конца второго - начала третьего месяца беременности и продолжается до момента рождения ребенка. В этот период плод быстро растет, происходит развитие тканей, органов и систем, находящихся в зачаточном состоянии, становление новых функциональных систем, обеспечивающих жизнедеятельность плода в период его внутриутробной жизни и после появления на свет.

Развитие плода происходит в непосредственной взаимосвязи с организмом матери, в котором участвуют биохимические, иммунные, эндокринные, нервные и другие механизмы.

Организм женщины во время беременности находится под воздействием разнообразных факторов окружающей среды, которые, как уже говорилось, влияют на течение беременности и в ряде случаев вызывают развитие той или иной патологии плода. Однако реакция плода на повреждающие факторы зависит от стадии его развития и чувствительности его тканей к их воздействию.

В эмбриональном и плодовом периодах принято выделять стадии, когда зародыш обладает высокой чувствительностью к повреждающим веществам. Эти периоды получили название критических. Выделение этих периодов очень важно. Критические периоды развития характеризуются повышением обменных процессов (в эти периоды создаются все необходимые условия для осуществления одного из этапов развития зародыша в целом, а также отдельных зачатков органов и даже клеток).

Патогенные действия, которые могут привести во время беременности к нарушению развития плода, имеют самый разнообразный характер: переохлаждение, перегревание, недостаток кислорода, ионизирующее излучение, химические вещества, возбудители инфекции.

Первый критический период

Предшествует имплантации (прикрепление зародыша к стенке матки) или совпадает с ней. Это так называемая стадия предимплантационного развития (начинается с момента оплодотворения и продолжается до момента прикрепления зародыша к стенке матки - 7-8 дней после оплодотворения). Зародыш, на данной стадии, относительно устойчив к действию повреждающих агентов. Повреждающее действие реализуется, обычно, по принципу «все или ничего». Однако в конце предимплантационного периода наблюдается кратковременный период подъема чувствительности зародыша к повреждающим агентам. Именно в это время неблагоприятные факторы оказывают эмбриотоксическое действие, приводя к гибели зародыша.

Второй критический период

После завершения имплантации в развитии эмбриона начинается второй критический период - период образования зачатков органов и систем эмбриона, который у человека заканчивается к третьему месяцу внутриутробной жизни. Этот срок является наиболее чувствительным для развития эмбриона (3-7 недель), а также период образования плаценты (9-12 недель). В период образования органов, в результате патогенного действия повреждающих факторов на эмбрион, в первую очередь, поражаются те органы и системы, которые находились в это время в процессе закладки и повышенного обмена веществ. Поэтому для поражения эмбриона в этот период характерным является возникновение уродств (тератогенный эффект). У эмбриона человека наиболее чувствительными к неблагоприятным факторам являются центральная нервная система, органы зрения, железы внутренней секреции и половые железы, поэтому аномалии этих органов встречаются чаще других.

Под воздействием повреждающих факторов во время образования плаценты происходят патологические изменения, в основе которых лежит возникновение плацентарной недостаточности, выражением которой является врожденная гипотрофия плода (дефицит массы тела ребенка).

После завершения процессов формирования органов и формирования плаценты начинается плодовый период (с конца второго - начала третьего месяца беременности до рождения). Эмбриотоксического и тератогенного * эффектов, столь выраженных и типичных для предыдущий стадий, в этот период не наблюдается. Исключение составляют лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, так как половые органы начинают формироваться в относительно поздний период (12 -14 неделя эмбрионального развития). Это может произойти при приеме гормональных препаратов, в том числе и оральных контрацептивов:

Эстрогены и эстроген + гестогеносодержащие препараты - наиболее уязвимые для срока беременности от 8 до 17 недель. Результатом их применения может быть развитие опухолей гениталий, анатомических и функциональных их дефектов, а также возможно нарушение полового развития у плода мужского пола, - псевдогермофродитизм.

Прогестероносодержащие пероральные контрацептивы - их воздействие возрастает от начала беременности до 4-х месяцев. Результатом их применения может быть нарушение формирования половых органов у плода и псевдогермафродитизма девочек, а также возможны аномалии конечностей, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта.

Третий критический период

В 18-22 недели беременности происходят важнейшие процессы, связанные с формированием активности головного мозга плода, кроветворной системы, выработки важнейших гормонов, рефлекторных реакций. Следовательно, этот период является третьим критическим периодом в его развитии.

Во второй половине беременности происходит становление и созревание важнейших органов и структур (нервной, кроветворной, сердечно-сосудистой). В этот период также происходит снижение чувствительности плода к повреждающим агентам.

Повреждающие факторы могут реализовать свое действие, проникая через плаценту или изменяя ее нормальную проницаемость. Плацента - это уникальный фильтр, который обладает ограниченной проницаемостью, защищая организм плода от множества веществ и токсичных продуктов, попадающих в организм матери. Однако плацента проницаема для большинства лекарственных веществ, применяемых в акушерской практике: закись азота, наркотические анальгетики, витамины, большинство гормонов, сердечных препаратов, антибиотиков, противовоспалительных препаратов и др. Лекарственные вещества, принятые беременной женщиной, проникая в организм плода, проходят через плаценту. Количество вещества, поступившего в организм плода, зависит от состояния плаценты, ее кровотока, физико-химических особенностей лекарственного агента (например, его молекулярной массы), а также от осложнений, которые могут возникнуть во время беременности (инфицирование, гестоз, употребление алкоголя, резус-конфликт и др.). При возникновении осложнений беременности барьерная функция плаценты нарушается, и через нее начинают проникать даже те вещества, которые в нормальных физиологических условиях через нее не проходят.

Плод в отдельные месяцы внутриутробного развития

В течение первого месяца происходит имплантация, образование зародыша, зачатков важнейших органов, зародышевых оболочек.

В конце второго месяца длина плода - 3-3,5 см, он имеет сформировавшееся тело, зачатки конечностей, его головка равна длине туловища, на ней видны зачатки глаз, носа, рта. В этот период начинают формироваться половые органы.

В конце третьего месяца длина плода составляет 8-9 см, он имеет массу 20-25 г, его головка крупная, уже становится заметно различие в наружных половых органах, конечности совершают движения, видны пальчики на ручках и ножках.

В конце четвертого месяца беременности плод имеет длину 16 см и массу 110-120 г, в это время формируется лицо, происходит окостенение черепа, заканчивается формирование мышечной системы, движения становятся более активными, но беременной еще не воспринимаются. В этот период пол вашего малыша можно ясно различить.

В конце пятого месяца длина плода - 25-26 см, масса 280-300 г. Плод имеет красную кожу, покрытую пушковыми волосами. Начинают функционировать сальные железы, секрет которых участвует в образовании смазки плода. В кишечнике образуется меконий (первородный кал). Женщина начинает воспринимать движения плода. Первобеременная воспринимает движения с 20 недели, повторнобеременная немного раньше - с 18 недели.

Становится возможным выслушивание сердцебиения плода через брюшную стенку (18-20 недель), их частота значительно больше, чем у взрослого человека - 120-140 ударов в минуту.

В конце шестого месяца беременности длина плода - 30 см, масса 600-680 г, его движения становятся еще более активными. Плод уже может дышать (во внутриутробном периоде развития плода происходят нерегулярные дыхательные движения - так ваш малыш готовится к будущему внеутробному дыханию, но эти дыхательные движения не сопоставимы с внеутробным: легкие плода не расширяются, голосовая щель закрыта).

С шестого-седьмого месяца беременности начинают функционировать почки плода, у него образуется моча, которая выделяется в околоплодные воды.

В конце седьмого месяца (28 недель беременности) длина плода -35 см, масса 1000-1200 г. Подкожный жир плода развит слабо, кожа покрыта смазкой и пушковым волосом. Ушные и носовые хрящи очень мягкие, ногти недоразвиты. Однако плод на этом этапе развития рождается живым.

После окончания седьмого месяца внутриутробного развития плод считается недоношенным, но жизнеспособным; ребенку, родившемуся в эти сроки необходима квалифицированная медицинская помощь и тщательный уход.

В конце восьмого месяца беременности длина плода 40-42 см, масса - 1500 - 1700г.

В конце девятого месяца внутриутробного развития длина плода равна 45 -48 см, масса 2400 - 2500 г, подкожно-жировой слой увеличивается, кожа плода становится гладкой, розовой, уменьшается количество пушковых волос на теле, удлиняются волосы на его головке. Плод, родившийся в этот срок, способен к внеутробной жизни, он громко кричит, открывает глаза, у него выражен сосательный рефлекс.

К концу десятого акушерского месяца признаки недоношенности исчезают, плод рождается зрелым.

При неблагоприятных условиях развития, которые могут сопровождать беременность, у доношенного ребенка могут быть признаки незрелости. Иногда может наблюдаться противоположное явление: ребенок рождается раньше срока, но зрелым.

На ранних стадиях эмбриогенеза критические периоды относятся к развитию всего организма, позднее они выявляются в развитии отдельных органов -- тех, которые в данный момент претерпевают наиболее активные формообразовательные процессы. Внешние факторы, к которым организм (или отдельный орган) весьма чувствителен в определенные периоды, могут существенным образом влиять на его развитие. Причем различные факторы, действующие в одном и том же периоде, могут вызывать сходные отклонения. И наоборот, один и тот же фактор, действующий на различных этапах, вызывает различные изменения.

Три основных положения Стоккрада

1. Один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызывать различные аномалии;

2. Одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;

3. Тип аномалии зависит от стадии развития плода.

Можно также утверждать, что на ранних этапах развития повреждаемость закладок различных органов зародыша очень высока, но со временем, после формирования органов, она понижается в плане анатомических уродств, но повышается в плане функциональных нарушений.

Весьма важным обстоятельством является тот факт, что понижение это не монотонное: на общем фоне падения чувствительности к действию альтерирующего (лат. alteratio -- изменение) фактора обнаруживаются короткие периоды (обычно называемые критическими), когда чувствительность зародыша к такому фактору резко возрастает.

Краткосрочное возрастание чувствительности в эти периоды эмбриология объясняет тем, что именно в данные моменты в зародыше происходят важнейшие формообразовательные процессы, определяющие судьбу зачатков отдельных органов или зародыша в целом. Это, например, первые деления дробления зиготы, имплантация, плацентация, начало образования нервной системы или закладка других крупных систем органов.

Согласно современным представлениям, внешние факторы-тератогены, действующие в периоды раннего эмбрионального развития, приводят либо к гибели зародыша, либо к аномалиям его строения. Антенатальная (то есть до рождения) гибель у человека, вызванная нарушениями внутриутробной жизни, достигает 70 процентов. То есть из каждых десяти зачатий семь заканчиваются смертью зародыша. К счастью (если здесь вообще уместно это слово), большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования; в качестве основной причины этого называют патологию первых делений дробления зиготы и нарушения имплантации.



Аномалии развития, уродства, возникают главным образом в период органогенеза, то есть тогда, когда согласно теории критических периодов, закладки органов наиболее активно развиваются: когда они возникают из группы малоспециализированных клеток, устанавливаются их форма, соотношения частей. Органогенез заканчивается в основных чертах примерно к началу третьего месяца беременности; это обстоятельство позволило одну из статей, посвященных тератологии и опубликованную в научном журнале, назвать "Эмбриогенез: два хороших месяца для хорошей жизни".

Формулировка, может быть, излишне категоричная и односторонняя, но, безусловно, первые два месяца являются важнейшими в развитии эмбриона человека. Здесь нельзя не отметить и то, что первые две-две с половиной недели развития, которые играют, пожалуй, главную роль в судьбе зародыша, обычно еще не воспринимаются женщиной как беременность, поэтому в этот период для нее особенно велика опасность подвергнуться нежелательному воздействию -- безвредному для взрослого и поэтому не принимаемому всерьез, но пагубному для зародыша.

Односторонность представлений о "двух хороших месяцах" заключается в том, что и последующие месяцы чрезвычайно важны для нормального развития плода. Не подлежит сомнению, что тератогенные воздействия в плодном периоде приводят к различным функциональным отклонениям, в том числе к нарушениям психики и поведенческих реакций, к нарушениям обмена веществ и другим отклонениям, не носящим выраженный анатомический характер. Об этом не следует забывать. В последние годы даже появилась новая ветвь науки об уродствах -- тератология поведения.

Более того, крайне важным является и период, предшествующий "двум хорошим месяцам": от того, в каких условиях созревают половые клетки, будет зависеть очень многое. Формирующиеся гаметы легко подвергаются патологическим воздействиям. Более подробно это рассмотрено в связи с действием одного из самых доступных и добровольно используемых тератогенов -- алкоголя.

Формирование плода под действием ложного сигнала

Согласно современным представлениям биологии развития, в каждой клетке зародыша подавляющая часть генетической информации, закодированной в ДНК, находится в неактивном состоянии; "работают" лишь немногие гены -- контролирующие синтез тех белков, которые в данный момент нужны клетке для выполнения определенных функций. Естественно, что в ходе эмбриогенеза происходит изменение выборочной активности генов: только что работавшие -- "замолкают", нередко навсегда, другие, наоборот, включаются в активную деятельность. Смысл этих процессов понятен: зачем зародышу, например, синтезировать белки хрусталика, если еще и глаза-то нет? И зачем хрусталиковые белки нужны в клетках, которым суждено стать, допустим, зачатком мышечной системы? Белки хрусталика начнут синтезироваться только там и только тогда, где и когда в этом возникнет необходимость (хотя гены этих белков есть в каждой клетке организма).

Таким образом, начало образования новых для зародыша систем органов связано с реализацией новых объемов генетической информации. В относительно коротком временном интервале (который и называют критическим периодом) решается судьба группы клеток, определяется путь их дальнейшего развития (в объяснении происходящих в клетке процессов допущены некоторые упрощения, но это не принципиально для понимания сути явления). Данные процессы неразрывно связаны с возрастающей способностью группы клеток воспринимать внешние по отношению к ней сигналы, которые, как полагают, исходят от других клеток и необходимы для возникновения качественных различий между частями развивающегося организма.

A теперь представим себе, что ожидаемый клетками сигнал окажется не тем, которым определяется нормальный ход событий. Клетки могут воспринять и его, в том случае, когда восприятие внешнего сигнала не отличается высокой специфичностью, поскольку клетки эмбриона не в состоянии отличить изменяющий их сигнал от нормального. Но даже если они такой сигнал и различают, то не могут ему противодействовать, если действие внешнего фактора превышает некий физиологический порог, физиологическую норму. Таким образом закладывается начало аномалии развития или анатомического уродства.

Возникновения дефектов в закладке того или иного органа будет зависеть от "сродства" этих клеток к конкретному альтерирующему (от лат. alteratio - изменение) фактору, т.е., например, клетки нервной системы должны иметь "сродство" к сигналу конкретного тератогена, к которому клетки, например, сердечной мышцы такой чувствительности не имеют. В таких случаях у зародыша поражаются не все закладки, а только те, которые воспринимают сигнал этого тератогена, вызывающего уродства преимущественно в определенных системах. Критические периоды в таком случае не будут совпадать по времени.

Не исключен и вариант, когда сигнал альтерирующего фактора обладает широким спектром тератогенного действия и поражает все закладки, находящиеся к моменту действия тератогена в стадии активного формирования. Судя по всему именно с этим связано проявление эмбриотоксического действия (гибели зародыша).

В зависимости от того на какой стадии закладки органов придет родственный клеткам альтерирующий сигнал, будет поражен тот или иной орган и сформируется, соответственно, уродство в той или иной системе. Например, сигнал, влиящий на процесс закрытие нервной трубки, поступивший к клеткам в период формирования нервной системы, приведет а анатомическим уродствам нервной системы. Однако если этот же сигнал поступит к зародышу после смыкания нервных валиков, то "разомкнуть" он их уже не сможет, то есть анатомического уродства не будет, но это не значит, что нервная система не будет поражена. В закладках и головного, и спинного мозга еще долго будут проходить сложные формообразовательные процессы, которые в неменьшей степени подвержены тератогенезу, но сам тип уродства будет, конечно, иной.

В других случаях воздействие альтерирующего фактора может проявляться только в определенный, относительно короткий промежуток времени, за пределами которого эмбрион будет нечувствителен к его влиянию.

Известны варианты, когда альтерирующие факторы вызывали различные уродства на той стадии развития, когда наблюдалось воздействие данного тератогена.

Для талидомида, например, определены такие критические периоды:

- применение этого вещества на 21--22-й дни беременности приводит к недоразвитию или полному отсутствию ушей и параличу черепно-мозговых нервов у человеческого зародыша;

- прием талидомида на 24--27-й дни вызывает максимальную фокомелию рук, а еще через два дня -- ног;

- 34--36-дневный зародыш отреагирует на талидомид недоразвитием пальцев и сужением некоторых отделов кишечника.

При длительном приеме лекарства беременной женщиной у зародыша могут возникнуть все эти аномалии. Если же талидомид применялся изредка, от случая к случаю, то ребенок приобретает лишь отдельные "талидомидные" пороки: пострадают органы, морфогенез которых во времени совпал с употреблением препарата.

На поздних сроках беременности, когда все основные органогенезы уже практически окончены, плод на тератогены будет реагировать иначе. Анатомические aномалии у плода в это время не возникают -- тератогены не могут разрушить уже сформировавшийся орган, их действие связано, как уже говорилось, с вмешательством в процесс формирования, но даже незадолго до рождения альтерирующие факторы небезопасны для плода: они могут не только осложнить течение родов, это было бы еще полбеды, гораздо хуже то, что повреждения в конце плодного периода зачастую приводят к нарушениям нормальной работы сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и половой систем плода, то есть к возникновению функциональных нарушений.

Ситуация усугубляется еще и тем, что выявить эти нарушения обычно удается не скоро. Например, отклонения в высшей нервной деятельности обнаружатся только ко времени, когда ребенок должен будет совершать довольно сложные поведенческие акты; аномалии репродуктивной системы проявят себя с наступлением половой зрелости.

Таким образом, на начальных этапах беременности альтерирующие воздействия преимущественно вызывают либо гибель зародыша (особенно это характерно для первых двух-трех недель), либо анатомические аномалии, уродства.

Чем ближе срок наступления родов, тем меньше вероятность возникновения грубых структурных нарушений, но выше опасность появления нарушений функциональных.

Каким же образом поступает альтерирующий сигнал тератогена к эмбриональным тканям?

Предполагается, что пути эти определяются природой воздействующего фактора.

Тератогенным называется действие химического вещества на организм матери, отца или плода, сопровождающееся существенным увеличением вероятности появления структурно-функциональных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами. Существует представление, согласно которому практически любое химическое вещество, введенное в организм отца или матери, в тот или иной период беременности, в достаточно большой дозе, может вызывать тератогенез. Поэтому тератогенами в узком смысле слова следует называть лишь токсиканты, вызывающие эффект в концентрациях, не оказывающих заметного действия на организм родителей. В ходе лабораторных и эпидемиологических исследований установлено, что многие ксенобиотики имеют достаточно высокий потенциал репродуктивной токсичности. Из обследованных примерно трех тысяч ксенобиотиков около 40% обладают свойствами тератогенов.

Существует четыре типа патологии развития плода: гибель, уродства, замедление роста, функциональные нарушения.

Действие токсиканта, сопровождающееся гибелью эмбриона, чаще обозначается как эмбриотоксическое.

Закономерности тератогенеза

В ходе изучения тератогенеза, удалось выявить ряд закономерностей, среди них основными являются: 1) токсикокинетические; 2) генетической предрасположенности; 3) критических периодов чувствительности; 4) общности механизмов формирования; 5) дозовой зависимости.

Особенности токсикокинетики

Тератогенным действием на плод обладают лишь вещества, хорошо проникающие через плацентарный барьер. Многие тератогены подвергаются в организме матери или плода биоактивации (см. раздел "Метаболизм ксенобиотиков").

Генетическая предрасположенность

Чувствительность к тому или иному тератогену существенно различается у представителей различных видов, подвидов и даже индивидов одного и того же вида. Так, кролики и мыши очень чувствительны к кортизону, вызывающему у потомства расщепление неба. У крыс этот дефект при действии вещества не выявляется. К тератогенному действию талидомида чрезвычайно чувствительны люди, высшие приматы, некоторые лини кроликов-альбиносов; отдельные линии крыс и мышей реагируют только на очень высокие дозы вещества. Большинство млекопитающих - резистентны к действию токсиканта.

Отчасти этот феномен связан с существенными различиями токсикокинетики ксенобиотиков.

Критические периоды чувствительности. Сложный процесс эмбриогенеза включает пролиферацию, дифференциацию зародышевых клеток, их миграцию в развивающемся организме и, наконец, начало собственно органогенеза. Все эти явления должны следовать в определенном порядке и быть абсолютно согласованны. Первые 2 недели эмбриональной стадии развития человека - период интенсивной клеточной пролиферации. После оплодотворения клетки быстро делятся, формируя малодифференцированные клетки - бластоциты. Затем следуют периоды закладки зародышевых листков и органогенеза. На раннем этапе эмбрионального развития в период быстрой пролиферации клеток (первые 2 недели развития) их повреждение токсикантами, как правило, заканчивается гибелью эмбриона.

Период наивысшей чувствительности к тератогенам, в котором они оказывают наиболее значимое действие на плод и индуцируют появление грубых морфологических дефектов, это период закладки зародышевых листков и начала органогенеза (первые 12 недель эмбрионального развития). Период органогенеза начинается после дифференциации зародышевых листков и завершается формированием основных органов. За периодом органогенеза следуют периоды гистогенеза и функционального созревания органов и тканей плода (таблица 2).

Попав в организм матери, вещества распределяются в соответствии с токсикокинетическими свойствами ксенобиотика. Беременность существенно влияет на характер распределения (снижается связывание токсикантов белками, увеличивается объем распределения) и скорость выведения веществ (увеличивается мощность гломерулярной фильтрации) из организма матери. Активность ферментов I и II фаз метаболизма чужеродных соединений снижается.



Таблица 2. Критические периоды эмбриогенеза человека. Примеры веществ, оказывающих патогенное действие на плод

Токсический эффект ксенобиотиков может зависеть от действия на структуры-мишени их метаболитов, образующихся в организме матери или/и плода. Основным органом биоактивации является печень матери. Однако, образующиеся в ходе метаболизма высоко активные в химическом отношении продукты, быстро реагируют со структурными элементами печени или органами и тканями матери, и не в состоянии достичь тканей плода. Таким образом, действовать на плод могут лишь более стабильные, те есть более инертные в химическом отношении молекулы, образовавшиеся в организме матери, либо реактивные метаболиты, образующиеся непосредственно в тканях плода. Некоторые вещества метаболизируют в плаценте.

Попав в кровоток плода, токсиканты распределяются в его органах и тканях в соответствии с законами токсикокинетики. Многие из них подвергаются метаболизму. В настоящее время установлено, что хотя активность цитохром-Р450-зависимых оксидаз в эмбриональной ткани значительно ниже, чем в ткани печени женщины, она все же достаточна для образования токсичных метаболитов. Способность печеночной ткани плода к метаболизму чужеродных соединений постоянно меняется во времени. Гладкий эндоплазматический ретикулум развивается в клетках плода к 40 - 60 дню беременности. В середине беременности интенсивность метаболизма ксенобиотиков тканями плода составляет 20 - 40% от интенсивности в тканях взрослого человека. В эксперименте показана биоактивация эмбриональной тканью мышей, крыс, кроликов таких тератогенов как бензо(а)пирен, 3-метилхолантрен, диэтилстильбэстрол, 2-диметиламинофлюорен и т.д. Компоненты второй фазы метаболизма развиты у плода не одинаково. Уровень глукуронидирования - низок; энзимы сульфатации, конъюгации с глицином и глутатионом достаточно активны. В связи со сказанным выше, чувствительность плода к токсикантам постоянно изменяется.

Механизмы действия тератогенов

Тератогенный эффект развивается при действии токсиканта в определенной дозе, на чувствительный орган, в определенный период его формирования. Выявлено множество механизмов, посредством которых ксенобиотики оказывают неблагоприятное воздействие. Понимание этих механизмов помогает предвидеть риск, сопряженный с контактом с веществом, корректно экстраполировать данные, получаемые в экспериментах на животных на человека.

Генерация мутаций (мутагенез) - явление модификации токсикантом последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК (см. выше). Установлено, что около 20 - 30% нарушений развития плода обусловлено мутациями половых клеток родителей, причем мутаций наследуемых. Мутации соматических клеток плода на ранних стадиях его формирования также чрезвычайно опасны, поскольку изменяют достаточное количество делящихся клеток, для инициации структурных и функциональных дефектов развития. Изменение наследственного кода сопровождается синтезом дефектных белков (ферментов, структурных протеинов), что в свою очередь приводит к функциональным нарушениям, часто не совместимым с жизнью.

Повреждение хромосом - явление разрыва хромосом или их слияния (нерасхождение в процессе митоза). Эти нарушения по современным оценкам являются причиной около 3% нарушений развития плода. Частота повреждения хромосом увеличивается с возрастом матери. Причинами эффекта, помимо химических воздействий, могут быть вирусные инфекции и действие ионизирующих излучений.

Повреждение механизмов репарации. Нарушение свойств генетического аппарата клетки может быть следствием угнетения активности ферментов, обеспечивающих репарацию спонтанно трансформирующихся молекул ДНК (гидроксимочевина, антагонисты фолиевой кислоты).

Нарушения митоза. Митоз - это сложный цитофизиологический процесс, посредством которого делящаяся клетка передаёт дочерним клеткам одинаковый набор хромосом. Многие токсиканты, действуя на специальный клеточный аппарат (клеточное веретено и т.д.) обеспечения нормального митоза, вызывают нарушения процесса (цитозин арабинозид, колхицин, винкристин).

Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул может стать следствием действия токсикантов. Многие вещества способны нарушать синтез белка, блокируя процессы репликации (синтез ДНК), транскрипции (синтез РНК) и трансляции (собственно синтез белка). К числу таких веществ относятся многие цитостатики и некоторые антибиотики. По большей части, действие этих веществ приводит к гибели плода; уродства отмечаются значительно реже.

Вещества, затрудняющие поступление в организм матери необходимых для пластического обмена молекул-предшественников и субстратов, являются тератогенами. Нарушения диеты - дефицит в рационе витаминов, минералов, вызывает замедление роста плода, его гибель, приводит к тератогенезу. При этом изменения плода проявляются раньше, чем нарушения здоровья матери. Наиболее известным примером является эндемический кретинизм, характеризующийся замедлением физического и умственного развития в регионах с низким содержанием йода в воде и почве. Дефицитные состояния могут развиться при поступлении в организм веществ-аналогов или антагонистов витаминов, аминокислот, нуклеиновых кислот и т.д. Некоторые вещества блокируют поступление необходимых элементов в организм матери и плода. Так, хроническая интоксикация цинком сопровождается существенным снижением поступления в организм меди.

Вещества, способные угнетать активность энзимов пластического обмена в клетках плода, нарушают его развитие.

Нарушение энергетического обмена может привести к тератогенезу или гибели плода. Причинами состояния могут стать блокада гликолиза, повреждение цикла трикарбоновых кислот (йод- и фторацетат, 6-аминоникотинамид), блок электрон-транспортной системы и разобщение процессов окисления и фосфорилирования (цианиды, динитрофенол).

Повреждение клеточных мембран. Нарушение проницаемости мембран клеток эмбриона может сопровождаться их гибелью и нарушением эмбриогенеза глаз, мозга, конечностей. Полагают, что в основе тератогенного действия таких веществ, как диметилсульфоксид (ДМСО) и витамин А, лежит именно этот механизм.

Таким образом, в основе тератогенеза могут лежать практически все известные механизмы токсического действия ксенобиотиков (см. раздел "Механизмы действия").

Контроль тератогенеза в популяции

Важным элементом деятельности медицинской службы является контроль тератогенного действия ксенобиотиков в человеческих популяциях. Этот контроль может осуществляться в соответствии с программами, удовлетворяющими разработанным критериям.

Уместность. Учитываемые дефекты развития должны быть клинически значимыми. Небольшие нарушения морфологии лица, конечностей и т.д. могут являться признаками, позволяющими выявить тератогенный эффект новых ксенобиотиков. Множественные дефекты развития представляют особый интерес, поскольку многие известные тератогены вызывают комплекс нарушений.

Временная корректность. Большинство уродств является следствием действия ксенобиотиков на плод в первые 2 - 4 месяца беременности и потому выявляются лишь через 5 - 9 месяцев (после рождения). В случае нарушения функций внутренних органов, развития ЦНС, поведенческих дефектов, то их диагностика может произойти значительно позже. Это требует оценивать состояние не только новорожденных, но и детей более старшего возраста.

Чувствительность. Предлагаемые методы обследований должны быть достаточно чувствительными для выявления умеренного увеличения частоты случаев возникновения дефектов (в два и менее раза). Для сравнения получаемой информации необходимы данные о величине исследуемых показателей в других регионах или в данном регионе до момента обследования. Такие данные должны накапливаться в течение достаточно продолжительного времени и включать информацию, подлежащую количественным методам сравнения. Случайно выявляемое увеличение частоты пороков развития в популяции происходит тем чаще, чем меньше статистика предшествующих наблюдений.

Выявляемость причин увеличения частоты нарушений развития. Увеличение числа нарушений развития может быть следствием:

- изменений состава популяции (возрастной состав, социо-экономический статус);

- изменением методологии выявления дефектов развития;

- появлением в среде тератогенных факторов.

Важным условием истинности суждения об увеличении исследуемого показателя является детальных анализ реальных случаев. Если удается обнаружить меньшую частоту дефектов развития в обследуемой популяции (в сравнении с обычной), то следует выявить причины этого. Иногда это может помочь совершенствованию методов проведения превентивных мероприятий в обществе в целом.

Возможность выявлять многофакторные эффекты. Большинство дефектов развития плода многофакторные по своей природе. В этой связи необходимо учитывать, что совместное воздействие нескольких мутагенных факторов, может сопровождаться формированием патерна уродств, не характерных для каждого из действующих агентов. Работая в таких условиях порой сложно установить реальную причину нарушений. Вместе с тем, резкий подъем уровня выявляемых дефектов в популяции быстрее свидетельствует о единственной причине наблюдаемого феномена.

Сравнимость - свойство методологии, применяемой в ходе обследования, представлять данные, которые можно сравнивать с результатами, получаемыми из других источников или центров информации, является одним из важнейших требований к исследованию. Точность в описании и диагностики выявляемых нарушений во многом определяется квалификацией специалистов, привлекаемых к обследованию. В настоящее время приходится сталкиваться с тем, что различные источники (заключения патологоанатомов, педиатрических и хирургических клиник, консультаций), как правило, представляют данные, собранные с различной степенью тщательности и глубины.

Стоимость. Стоимость обследования в основном определяется числом охваченного обследованием контингента и затратами на материальное оснащение. Планируя работу, необходимо ориентироваться на финансовые возможности с тем, чтобы исследование могло быть доведено до конца.

Существуют две возможности поступления тератогенных агентов к развивающемуся организму:

- прямым путем, без опосредования материнским организмом (например, ионизирующая радиация, микроволны, ультразвук). В этом случае альтерирующий сигнал не изменяется качественно. При прохождении через организм матери может незначительно снизится лишь интенсивность, но не количество, и то как подействует ионизирующая радиация, зависит только от ее характеристик и, конечно, от зародыша. Генетическое, биохимическое, физиологическое и любое другое состояние материнского организма при этом играет незначительную роль

- непрямым путем, например, тепло, холод, травма. Действие таких тератогенных факторов будет вначале компенсироваться специальными механизмами поддержания постоянства внутренней среды, то есть механизмами, противодействующими такому влиянию в организме матери.

Что же касается воздействия химических агентов, то ситуация еще сложнее -- противодействие здесь многостороннее.

Зависимость "доза тератогена" - "последствия"

Рассуждая логически, можно предположить, что определение зависимости между дозой воздействия и эффектом не таит в себе никаких сложностей: должны существовать какие-то совсем низкие концентрации веществ, не вызывающие в зародыше никаких последствий; постепенное увеличение их дозы должно привести к постепенному нарастанию тератогенного эффекта, а затем и к смерти зародыша.

Действительно, такая прямо пропорциональная зависимость во многих случаях существует. Во многих, но не во всех. Утверждать иначе означало бы неоправданно упрощать реальную ситуацию, и так достаточно сложную.

Прежде всего, сложности возникают при определении того, что именно считать тератогенным эффектом. Если только появление анатомических дефектов, то тем самым сужаются представления о возможном проявлении отдаленных последствий вредного фактора, а их изучение -- задача сложная, трудоемкая и дорогостоящая (например, в США на полномасштабные испытания биологической активности выпускаемых пестицидов, которые продолжаются по нескольку лет, тратится в среднем 13 миллионов долларов для каждого вещества; понятно, что тератологические испытания в данном случае лишь часть общих, но, очевидно, некоторое представление о затратах получить можно).

Нельзя не учитывать и то, что зародыш -- не застывшая система, один и тот же тератоген может проявлять на начальных сроках беременности только эмбриотоксическую активность, позднее -- как эмбриотоксическую, так и тератогенную, причем иногда при очень небольшом изменении дозы. Например, актиномицин Д вызывает гибель у одних эмбрионов практически в той же концентрации, при которой у других наблюдается возникновение уродств. В ряде экспериментов с заведомыми тератогенами показано, что увеличение дозы в определенное количество раз вовсе не обязательно вызывает возрастание числа уродливых зародышей в точно такой же пропорции. Иногда возрастание концентрации тератогена лишь вдвое может привести к изменению эффекта от минимального до максимального.

Другими словами, сложностей при построении кривых "доза-- эффект" для каждого конкретного вещества много. Однако уже только представление о существовании зависимости между концентрацией вещества и вызываемыми им последствиями чрезвычайно важно и актуально. Понимание этой проблемы связано в первую очередь с определением так называемых пороговых доз тератогена, иными словами, для любого тератогена можно подобрать некую -- пороговую -- концентрацию, ниже которой он не будет вызывать уродства или гибель зародыша.

Вроде бы все ясно: идет ли речь о лекарстве или о содержании каких-нибудь веществ в воздухе либо воде,-- нужно стараться лишь не превышать эти пороговые уровни.

Но уже в начале 70-х годов было показано, что некоторые тератогены имеют еще и мутагенную активность, то есть вызывают изменения в наследственном аппарате клеток. При этом иногда особенно страдают формирующиеся половые клетки, иначе говоря, неблагоприятный эффект оказывается отсроченным -- он проявляется лишь в следующем поколении. Разумеется, мутации могут возникнуть и в других клетках.

Главная же опасность здесь заключается в том, что, по-видимому, для мутагенов пороговых доз не существует: достаточно вызвать нарушения в одной клетке, и, по крайней мере, теоретически аналогичные нарушения в результате делений измененной клетки будут скопированы в очень широких пределах. Пока точно неизвестно, все ли тератогены обладают подобными, свойствами. Но даже если и не все, а лишь часть, то, во-первых, требуется знать, какие именно из них мутагенны, во-вторых, вопрос о пороговой тератогенной дозе при данных обстоятельствах приобретает совершенно иную окраску: рассуждения о пороге теряют смысл. Поэтому речь должна идти не о недопустимости превышения содержания тератогена, а о полном его устранении от контактов с людьми.

К сожалению, в реальной жизни соблюсти это условие, как правило, невозможно. Но отказаться от добровольных тератогенов, таких как курение, прием алкоголя, наркотиков, самостоятельное использование лекарственных препаратов - просто необходимо! Ибо в этом залог здоровья вашего будущего ребенка.

Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов

Наследственные болезни обусловливают более 60% самопроизвольных абортов в I триместре беременности. Часть наследственных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя, другие, например геномный импринтинг, митохондриальное наследование, мозаицизм, -- нет. Ведущее место в наследственной патологии человека занимают полигенные болезни, или болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относится большинство врожденных пороков: расщелина неба, врожденные пороки сердца и ЦНС, косолапость, стеноз привратника. Они обусловлены совместным действием многих генов и факторов внешней среды. Для полигенных болезней, как и для тератогенных факторов, справедлива концепция пороговой дозы. Диагностировать наследственные болезни можно уже в ранние сроки внутриутробного развития. Генетический риск оценивают с учетом следующих факторов.

Распространенность наследственных болезней существенно различается в разных этнических группах. Например, у североамериканских индейцев 0,36% детей рождаются с расщелиной губы или неба, а у негров -- только 0,04%.

Пол больного. Для многих пороков развития отмечена предрасположенность, обусловленная полом. Например, стеноз привратника в 5 раз чаще встречается у мужчин, а врожденный вывих бедра -- в 3 раза чаще у женщин. Генетический риск повышен в случаях, когда больной относится к менее предрасположенному полу. Так, при стенозе привратника у матери риск рождения больного сына достигает 20%, а при стенозе привратника у отца -- не превышает 5%.

Тяжесть поражения. При болезни Гиршпрунга, например, риск рождения больного ребенка зависит от того, какова длина пораженного участка кишки у больного отца или матери. Эта закономерность не распространяется на врожденные пороки ЦНС: даже при небольшой позвоночной расщелине возможно рождение ребенка с анэнцефалией.

Степень родства. С уменьшением степени родства генетический риск снижается. Так, риск расщелины губы у родственников первой степени составляет 4%, а второй степени -- всего 0,7%. Пороки развития часто обусловлены гомозиготностью вследствие близкородственных браков.

Основные пороки развития

Пороки развития ЦНС

Пороки развития ЦНС относятся к полигенным болезням.

Экзогенные факторы включают сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты, прием матерью вальпроевой кислоты, гипертермию.

Пороки развития ЦНС наблюдаются и при моногенных болезнях, например при синдроме Меккеля--Грубера и синдроме Робертса, анеуплоидии (трисомия по 18-й и 13-й хромосомам), триплоидии и при транслокациях, дающих несбалансированные гаметы. Пороки развития ЦНС также встречаются при синдромах Гольденхара и OEIS (по первым буквам следующих слов: Omphalocele -- грыжа пупочного канатика, Exstrophy of bladder -- экстрофия мочевого пузыря, Imperforate anus -- атрезия заднего прохода, Sacral abnormalities -- пороки развития крестца).

К основным врожденным порокам ЦНС относятся анэнцефалия, позвоночная расщелина, энцефалоцеле, экзэнцефалия и незаращение позвоночного канала и черепа. Они формируются в результате незаращения нервной трубки. Около 80% пороков развития ЦНС составляет гидроцефалия. Нередко она сочетается с другими пороками развития ЦНС.

Анэнцефалия -- наиболее тяжелый порок развития ЦНС. Эта патология заключается в отсутствии переднего, среднего, а иногда и заднего мозга. 75% плодов с анэнцефалией погибают внутриутробно. Родившиеся живыми умирают через несколько часов или суток.

Позвоночная расщелина образуется в результате неполного закрытия позвоночного канала. В 80% случаев образуется спинномозговая грыжа. 10--20% детей с позвоночной расщелиной страдают умственной отсталостью вследствие других пороков развития ЦНС, сопутствующих ей.

Гидроцефалия может быть обусловлена различными причинами. Распространенность составляет 1 на 1000 родов.

Основные причины:

1. Стеноз сильвиева водопровода (рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой).

2. Синдром Арнольда--Киари.

3. Избыточное образование СМЖ.

4. Атрезия или стеноз отверстий Мажанди и Лушки.

Другие причины:

1. Синдром Денди--Уокера.

2. Сообщающаяся гидроцефалия.

Другие пороки развития головного мозга:

1. Генетический риск.

2. Распространенность в мире. Гидроцефалия наиболее распространена в Ирландии, Уэльсе, Северном Египте и Северной Индии. Реже всего заболевание встречается в Центральной Америке и Монголии.

3. Степень родства. Генетический риск составляет 3--5%.

При наличии позвоночной расщелины (без спинномозговой грыжи) в сочетании с другими дизрафиями генетический риск повышен.

Прогноз для будущего ребенка зависит от распространенности заболевания в семье.

Тяжесть порока не влияет на прогноз для будущего ребенка. Так, при наличии в семейном анамнезе случая анэнцефалии риск рождения больного ребенка такой же, как и в случае небольшой позвоночной расщелины.

Профилактика

Прием фолиевой кислоты во время беременности и, желательно, за несколько месяцев до наступления беременности. Тщательный контроль уровня глюкозы плазмы (до наступления беременности) у женщин, больных сахарным диабетом. Беременным, нуждающимся в противосудорожной терапии, подбирают наиболее безопасный для плода препарат.