Адренергические рецепторы и их роль в регуляции кровообращения

Адренергические рецепторы и их роль в регуляции кровообращения

Начало разработки современной концепции рецепторов и их значения в регуляции функциональной активности клеток и нервных окончаний связано с именем JN Langley, предложившего в 1905 году объяснение действия кураре на скелетную мускулатуру.

В 1948 году Ahlquist опубликовал в "American Journal of Physiology" ставшую классической статью "Изучение адренотропных рецепторов". которую первоначально не приняли для публикации в Journal of Pharmacology and Experimental Therapy, как "не соответствующую признаным принципам физиологии". При исследовании физиологических реакций на воздействие различных адренергических агонистов Alquist получил результаты "подтверждающие теорию о том, что существует всего лишь один адренергический нейрогормон -- симпатии, и что симпатии фактически идентичен эпинефрину (адреналину)".

Автор впервые разделил адренотропные рецепторы на два типа. Симпатомиметические амины, стимулирующие рецепторы, вызывали вазоконстрикцию, тогда как стимуляторы рецепторов вызывали вазодилятацию. Стимуляцию сердца Alquist связывал с d-эффектом, поскольку её вызывали главным образом те же амины, которые обладали вазодилятирующими свойствами.

Многочисленные работы, последовавшие за этим классическим исследованием, позволили сформировать современную продолжающую развиваться концепцию адренергических рецепторов. На этой концепции основаны наши представления о регулировании функции сердечнососудистой системы в физиологических и патологических условиях, а также выбор медикаментозных средств для терапии тяжелых нарушений кровообращения и сердечной недостаточности.

Согласно современным представлениям все воздействия симпатической нервной системы на сердце и сосуды осуществляются через рецепторы, расположенные на мембране клетки. Главным образом это 3 типа рецепторов: b-адренергические, d-адренергические и рецепторы, с которыми взаимодействуют основные нейротрансмиттеры норадреналин (норэпинефрин) и допамин, а также адренергический (симпатомиметический) гормон адреналин (эпинефрин), выбрасываемый в кровь мозговым слоем надпочечников.

Адренергические рецепторы и их чувствительность к различным симпатомиметическим аминам

* -- очень высокая вариабельность гемодинамического эффекта; для достижения желаемого результата при терапии норадреналином необходимо аккуратное титрование дозы при тщательном гемодинамическом мониторе.

A-Адренергические рецепторы подразделяются на два подтипа: A₁ -адренергические рецепторы и A₂-адренергические рецепторы. В отношении локализации этих подтипов рецепторов существуют некоторые разногласия. Вначале полагали, что A₁-адренергические рецепторы являются преимущественно постсинаптическими, тогда как A₂ -представляют собой только пресинаптические рецепторы. Однако теперь уже описаны и постсинаптические D₁-рецепторы. Постсинаптические A₁-адренорецепторы, обнаруженные в сердце, играют важную роль в реализации инотропного эффекта добутамина, поскольку их стимуляция увеличивает силу сокращения миокарда, не повышая частоту сокращений. Положительный инотропный эффект D₁-агонистов проявляется медленнее, чем эффект D-агонистов. зато длится дольше. При исследовании миокарда больных с ЛЖ сердечной недостаточностью было показано, что плотность и функциональная активность A₂-адренорецепторов v них сохраняются, тогда как число D₂ -рецепторов в миокарде уменьшается. Это наблюдение представляется чрезвычайно важным. поскольку открывает возможно еще один подход к терапии хронической сердечной недостаточности.

Пресинаптические DA₁-рецепторы стимулируются главным образом норадреналином, освобождаемым в окончаниях симпатических нервов, хотя, по видимому, они могут реагировать также и на повышение концентрации циркулирующего адреналина и на экзогенные катехоламины. Активизация этих рецепторов приводит к подавлению выброса норадреналина на нервных окончаниях.

В кровеносных сосудах представлены оба типа адренорецепторов. Стимуляция постсипаптических A₁ и A₂.-адренорецепторов вызывает вазоконстрикцию, а функция пресинаптических сосудистых D₁-рецепторов так же, как и в сердце -- заключается в ограничении выброса 'норадреналина в нервных окончаниях по принципу обратной связи.

Стимуляция находящихся в ЦНС DA₂-адренорецепторов (напр. клонидином) приводит к подавлению выброса симпатомиметических агентов и тем самым оказывает гипотензивное и седативное действие. D-Адренорецепторы с различной плотностью распределены также в волосяных сосочках кожи, в мочевом пузыре, в матке, в сфинктерах желудочно-кишечного тракта. При передозировке A-адреномиметиков нередко можно наблюдать появление "гусиной кожи" в результате сокращения волосяных сосочков при стимуляции их ос-рецепторов.

Потенциальная активность адреномиметиков в отношении D-рецепторов распределена в таком порядке:

Норадреналин > адреналин > фенилэфрин > изопротеренол, а в отношении DA-адренорецепторов в другом:

Изопротеренол > адреналин > норадреналин > фенилэфрин.

Через A-адренорецепторы осуществляется регулирование функций сердца и состояния гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, A-адренорецепторы в свою очередь разделяются на два подтипа -- A ₁ и A₂. Их функция, количественное соотношение и распределение на поверхности клеток различаются в зависимости от локализации.

Локализация рецепторов и эффекты, связанные с их стимуляцией

В сердце представлены оба подтипа рецепторов, хотя преобладают D₁-адре-нергические рецепторы. Имеются сообщения о том, что соотношение D₁DA₂рецепторов в миокарде различных отделов сердца варьирует в широких пределах -- от 82:18 до 43:57 в правом предсердии: 66:34 в левом предсердии; от 87:13 до 62:38 в ПЖ и от 86:14 до 41:59 в ЛЖ. Примечательно, что в синусовом узле преобладают A₁-адренергические рецепторы, что подтверждает предположение некоторых исследователей о ведущей роли D₁-рецепторов в физиологической регуляции частоты сердечных сокращений. Стимуляция D-рецепторов вызывает положительные инотропный и хронотропный ответы сердечной мышцы. При стимуляции A₂-адренергических рецепторов, которые располагаются преимущественно в легких и в сосудах, наблюдается выраженный бронхолитический и сосудорасширяющий эффекты.

Клеточные - эффекты DA и D рецепторов опосредуются через стимуляцию (D₁ и DA₁ или угнетение аденилатциклазной активности. Рецепторы передают сигнал от места его взаимодействия с агонистом через фосфолипазу-Ц с последующей реализацией положительного инотропного эффекта путем увеличения внутриклеточного потока Са (Рис. 1); этот механизм был описан совсем недавно и связан с преобразованием фосфоинозитола на клеточной мембране.

Рис. 1 Реализация положительного инотропного эффекта стимуляции Добутрексом a₁-адренорецепторов.

Положительные инотропный и хронотропный эффекты стимуляции A-адренергических рецепторов реализуются через систему, так называемого, вторичного внутриклеточного посредника -- циклического аденозин 3'.5' монофосфата (ЦАМФ). Контрактильная функция кардиомиоцита регулируется путем интеграции различных электрических. нейрогуморальных и гормональных сигналов, в распознавании и передаче которых извне к эффектору внутри клетки участвуют три белковых компонента: сам рецептор, протеин G,выполняющий роль регулирующего фактора, и энзим аденилатциклаза.

Согласно современным научным представлениям упрощенная модель стимуляции сократимости миокарда агонистами A-адренорецепторов выглядит так: гормоны или нейротрансмиттеры связываются с рецепторами на наружной поверхности мембраны клетки, взаимодействие A-адренергических рецепторов с их лигандами приводит к активации связанного с мембраной энзима -- аденилатциклазы. (Нужно отметить. что в отличие от DA-адренорецепторов, стимуляция которых приводит к повышению активности аденилатциклазы, агонисты D-- адренорецепторов снижают активность этого энзима в клетках миокарда). Аденилатциклаза катализирует преобразование аденозин 3' -- фосфата (АТФ) в циклический аденозин 3',5' монофосфат (цАМФ). который через ЦАМФ-зависимую протеинкиназу участвует в фосфорилировании протеинов и в реализации специфической деятельности кардиомиоцита (сократимость, расслабление, частота сокращений). Внутриклеточный энзим фосфодиэстераза вызывает расщепление ЦАМФ. что приводит к снижению концентрации этого нуклеотида и ослаблению эффектов стимуляции A-адренорецепторов. Ингибирование фосфодиэстеразы, на чем основано терапевтическое действие таких некатехоламиновых инотропов, как амринон, милринон и эноксимон. приводит к увеличению концентрации цАМФ и усилению эффектов. связанных со стимуляцией A-адренорецепторов.

Известно, что повторные или продолжительные воздействия агонистов на DA-рецепторы приводят к ослаблению их реакции (down-regulation). т.е. к развитию тахифилаксии. Обычно толерантность сердца к вводимым D-стимуляторам развивается после 72 часов непрерывной инфузии, но в литературе имеются сообщения и о более раннем (через 24 часа) снижении чувствительности миокарда к вводимым инотропам. При продолжительной инфузии добутамин сохраняет свою гемодинамическую эффективность в большей степени, чем допамин. Это обусловлено тем, что допамин оказывает свое действие на миокард опосредованно через освобождение норадреналина в нервных окончаниях, запасы которого в процессе длительного лечения истощаются, а добутамин действует на D рецепторы непосредственно.

В основе феномена тахифилаксии лежит свойство адренергических рецепторов изменять свою конформацию, численность на поверхности мембраны клетки, способность к связыванию и сродство к воздействующему на них агонисту. Имеют значение также и некоторые ауторегуляторные процессы во всей популяции адренергических рецепторов. Сродство DA-адренергических рецепторов с агонистами находится под двойным контролем: с одной стороны оно регулируется гуаниннуклеотидазой, а с другой -- взаимоотношения рецептора с агонистом модулируются в зависимости даже от небольших изменений концентрации катехоламинов в плазме. Очевидно, что изменения сродства рецепторов к агонистам приводят к изменениям выраженности реакций как на эндогенные, так и на экзогенные катехоламины. Плотность адренергических рецепторов на клеточной мембране не постоянна; она может изменяться при многих заболеваниях и палогических состояниях.

Изменения плотности и чувствительности рецепторов оказывают серьёзное влияние на эффективность терапии больных, находящихся в критических состояниях, в частности, в состоянии шока. Снижение числа ?-адреноэргических рецепторов в миокарде у больных с хронической застойной сердечной недостаточностью выражается в конечном счете в понижении чувствительности сердца к катехоламинам. что весьма характерно для поздних стадий заболевания, наблюдается также и у больных с острой сердечной недостаточностью -- при продолжительной терапии катехоламинами чувствительность к ним миокарда снижается и тогда для поддержания приемлемого уровня кровообращения приходится постоянно наращивать скорость введения препаратов. Одним из клинических подтверждений этого феномена является наблюдение больных после трансплантации сердца. Пересаженное (денервированное) сердце, не испытывающее хронической атаки нейротрансмиттерами. оказывается более чувствительным к хронотропным воздействиям изопротеренола. чем больное сердце реципиента и чем здоровое сердце.

Изменения плотности рецепторов на поверхности клеток при некоторых заболеваниях и состояниях

* - плотность адренорецепторов снижается при тяжелых формах сердечной недостаточности

** -- при чрезмерной использовании D-адреномиметиков в терапии астматических приступов

При септическом (эндотоксиновом) шоке наблюдается снижение чувствительности и плотности DA-адренорецепторов в печени и D-адренергических рецепторов в сосудах, что, по крайне мере частично, может объяснить нарушения стабильности уровня сахара в крови и трудно поддающуюся коррекции вазодилятацию у септических больных.

Специфические эффекты катехоламинов -- инотропные, хронотропные, сосудистые -- могут быть ослаблены не только в связи с изменениями плотности адренорецепторов на наружной поверхности мембраны, но и вследствие пострецепторных внутриклеточных изменений. Такие условия наблюдаются, например, у новорожденных или при длительном воздействии катехоламинов, а также при хроническом использовании блокаторов A- и D-адренорецепторов. Снижение эффективности экзогенных катехоламинов при длительном их применении у больных с тяжелыми нарушениями кровообращения и метаболизма обусловлено также и изменениями энергетического обеспечения миокардиальных клеток. Поскольку и механизм передачи сигнала, и реализация специфической деятельности клетки вплотную связаны с АТФ, понятно, что их осуществление возможно лишь при условии достаточной энергообеспеченности. При гипоксии и ишемии миокарда, когда энергетика клетки страдает и сокращается внутриклеточный пул фосфатов, эффективность стимуляции D-адренорецепторов снижается. Это также является одной из причин развивающейся тахифилаксии миокарда к катехоламинам при длительном их применении у больных с критическими нарушениями кровообращения. Продукция цАМФ у больных в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности резко снижена, с чем в значительной степени может быть связана толерантность миокарда этих больных к стимуляции DA-адренорецепторов катехоламинами и ничтожная эффективность инотропной терапии. Однако в литературе по поводу роли дефицита аденилатциклазы и цАМФ в развитии толерантности миокарда к катехоламинам мнения авторов расходятся

Следует отметить, что D₁-адренергические рецепторы, являющиеся, также как и D₂-рецепторы, медиаторами положительных инотропных эффектов, подвержены тахифилаксии значительно меньше. Однако объем знаний по этому чрезвычайно важному с терапевтической точки зрения вопросу пока ещё весьма ограничен.

Восстановление чувствительности к D-агонистам происходит спустя 7--10 дней после окончания длительной инфузии добутамина.