Заболевания крови

Парапротеинемические гемобластозы

5. Множественная миелома

Исторически первое описание ММ принадлежит английским врачам Генри Бенс-Джонсу и Уильяму Маккинтайру, описавшим в 1844 году больного Томаса Мельбина. У этого пациента отмечались оссалгии, отеки, в моче выявлялся белок, который при повышении температуры сначала осаждался, а затем растворялся (т.е. имел свойства белка Бенс-Джонса). При патологоанатомическом исследовании у больного, скончавшегося через год, обнаружили также поражение костного мозга. Название "миеломная болезнь" принадлежит Рустицкому (1873 од).

ММ - наиболее частый ПГ, встречающийся не реже острого лейкоза, злокачественных неходжкинских лимфом, лимфогранулематоза, хронических лимфо- и миелолейкоза. Частота ММ в экономически развитых странах составляет 1-3 случая на 100 тысяч населения в год (около 1% всех злокачественных опухолей и 10% гематологических новообразований). Средний возраст заболевших превышает 60 лет, но около 40% пациентов моложе 40 лет. ММ имеет определенные этнические особенности:наиболее часто болеют негры, реже - белые, еще реже - лица азиатского происхождения.

Этиология и патогенез

В этиологии ММ имеют значение факторы, общие для всех гемобластозов, однако причины развития заболевания остаются неясными. В патогенезе ММ следует отметить возникшую в последнее время гипотезу "двух ударов", позволяющую связать доброкачественную МГ и ММ:

1) в ответ на антигенную стимуляцию образуется клон В-клеток (доброкачественная МГ);

2) онкогенный стимул приводит к злокачественной трансформации клеток, и при накоплении более 10 клеток развивается клиническая картина ММ. При цитокинетических исследованиях установлено, что такое количество опухолевых клеток в большинстве случаев накапливается через несколько лет от возникновения заболевания. При этом следует иметь в виду различия в скорости роста миеломы, зависящие от величины фракции роста. В этой связи выделяют быстрорастущие (фракция роста - 20-50%) и медленнорастущие плазмоцитомы (фракция роста - 5-10%).

Классификация

Существует несколько взаимодополняющих классификаций ММ.

I. Клинико-анатомическая классификация подразумевает выделение:

1) диффузно-очаговой формы ММ (60%);

2) диффузной формы (24%);

3) множественно-очаговой формы (15%);

4) редких форм (1%).

II. Международная классификация (Durie, Salmon, 1975), в соответствии с которой заболевание делится на три стадии в зависимости от величины опухолевой массы, определяемой по совокупности уровня гемоглобина, кальция, рентгенологических показателей и уровня М-компонента. Кроме того, каждая стадия разделяется на А и В в зависимости от уровня креатинина сыворотки крови.

III. Иммунохимическая классификация выделяет варианты ММ всоответствии с типом парапротеина сыворотки крови и/или мочи и типом легких цепей.

Формулировка диагноза ММ подразумевает использование всех перечисленных классификаций. Например: ММ, диффузно-узловая форма, IIВстадия, иммунохимический вариант G, тип каппа.

Кроме перечисленных вариантов, для определения тактики леченияимеет значение разделение на солитарную плазмоцитому (менее 10% плазмоцитов), индолентную миелому (плазмоцитов менее 20%, единичные деструктивные очаги, низкий уровень М-градиента) и явную ММ (разделяется на 3 стадии в соответствии с международной классификацией).

Клиническая картина

Наиболее частым началом ММ являются оссалгии (у 70% больных), позднее появляются общие проявления (слабость, утомляемость и т.д.), анемия. В клинической картине развернутого заболевания выделяются следующие синдромы.

1. Костные поражения (отмечаются в 80% и проявляются генерализованным остеопорозом с участками остеолиза, патологическими переломами; наиболее частая локализация поражения - череп, таз, ребра, позвонки).

2. Миеломная нефропатия (выявляется у половины больных и проявляется упорной протеинурией, при дальнейшем прогрессировании развивается хроническая почечная недостаточность, являющаяся второй по частоте причиной летальных исходов (после инфекционных осложнений).

3. Висцеральные изменения (чаще всего это гепато- и спленомегалия, которые обнаруживаются приблизительно у 10% пациентов и обычно не имеют большой прогностической значимости ).

4. Неврологические осложнения, которые могут развиваться как первично, вследствие непосредственного распространения процесса на спинной мозг или корешки, так и вторично, в связи с гиперкальциемией, повышенной вязкостью, параамилоидозом. Особо следует подчеркнуть, что у 10-30% больных возможно развитие компрессия спинного мозга или поражение конского хвоста. Это требует быстрой диагностики и лечения (при ламинэктомии в течение первых 24 часов от развития данного осложнения полное восстановление функции спинного мозга отмечается у 50%, частичное - у 30% больных; операция, выполненная позднее, сопровождается резким ухудшением результатов).

5. Гипервискозный синдром, связанный с повышенным уровнем патологического иммуноглобулина и повышением вязкости крови. Он проявляется кровоточивостью слизистых (носовые, десневые кровотечения ), ретинопатией (вплоть до полной потери зрения), нарушениями периферического кровотока, парестезиями, синдромом Рейно.

6. Параамилоидоз. В отличие от классического вторичного амилоидоза при ММ поражаются дерма, сухожилия, суставы, сосуды, мышцы (сердце, язык). Для диагностики параамилоидоза необходима биопсия кожи, слизистой полости рта, прямой кишки, мышц и т.д.

7. Гиперкальциемия, развивающаяся в связи с резорбцией костей, сопровождается потерей аппаита, тошнотой, рвотой, сонливостью. При успешной цитостатической терапии снижается и уровень кальция.

8. Нарушения гемостаза. На их возникновение влияют повышение вызкости крови, снижение количества тромбоцитов, однако наибольшее значение имеют влияние парапротеина на функцию тромбоцитов и механизмы гемостаза (уменьшение аггрегации и адгезии тромбоцитов, повышение длительности кровотечения, гипокоагуляция).

9. Инфекционные осложнения. Развитие их связано со снижением уровня нормальных иммуноглобулинов, нарушениями клеточного иммуните та. Инфекционные осложнения - наиболее частая причина летальных исходов у больных ММ (чаще всего встречаются поражения дыхательной и мочеполовой систем).

Лабораторные данные

В анализе периферической крови при ММ наиболее часто встречаются нормохромная анемия, ускорение СОЭ, реже отмечаются умеренная лейко- и тромбоцитопения. Необходимо помнить, что при миеломе Бенс-Джонса СОЭ остается в пределах нормы.

При биохимических и иммунологических исследованиях отмечаются гиперпротеинемия, повышение вязкости. Почти у всех пациентов в крови и/или моче выявляется моноклональный белок (М-градиент). Уточнение характера парапротеина ( тип тяжелой и легкой цепи ) производится при иммуноэлектрофорезе. Кроме парапротеинемии, отмечается снижение уровня нормальных иммуноглобулинов. Существенное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение имеет также определение уровня бета-2-микроглобулина, несколько меньшее - ЛДГ.

При исследовании костного мозга обычно отмечается значительная плазматизация ( более 15-20% ). В связи с неравномерностью поражения костного мозга у ряда больных приходится прибегать к повторным стернальным пункциям, трепанобиопсии. Трактовка повышенного количества плазмоцитов в костном мозге, особенно при относительно незначительном повышении их количества, может быть затруднена, поскольку возможен реактивный плазмоцитоз при опухолях, коллагенозах, болезнях печени, хронических инфекциях.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Для диагностики ММ необходимо обнаружение значительного количества парапротеина (более 30 г/л) и цитологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли. Дополнительным (но не основным) критерием является обнаружение деструкции костей при рентгенологическом исследовании. Если при повторных исследованиях получить морфологическое подтверждение не удается (при множественно-очаговых формах ММ приходится прибегать к повторным трепанобиопсиям, резекциям костей в местах остеодеструктивных процессов), диагноз ММ считается высокодостоверным при уровне парапротеина выше 30 г/л,, особенно при одновременном обнаружении снижения нормальных иммуноглобулинов, а также при количестве белка Бенс-Джонса моче более 50 мг/л.

Необходимо помнить, что в связи с опасностью развития необратимой почечной недостаточности при миеломе Бенс-Джонса категорически противопоказано проведение внутривенной урографии.

Объем диагностических при ММ включает:

1) общие анализы крови и мочи;

2) миелограмму (предпочтительно из двух точек) + трепанобиопсию;

3) рентгенографию костей (череп, таз, трубчатые кости );

4) исследование общего белка, определение М-градиента, желательно в сочетании с иммуноэлектрофорезом белков сыворотки крови и/или мочи;

5) исследование функции почек (клиренс креатинина, проба Зимницкого);

6) печеночные тесты;

7) определение уровня кальция.

При проведении дифференциального диагноза МГ и ММ следует иметь в виду, что при МГ уровень гемоглобина, белка сыворотки крови, иммуноглобулинов остается в пределах нормы; М-градиент менее 30 г/л, количество плазмоцитов в костном мозге не превышает 10%.

Необходимо помнить, что МГ может быть симптоматической ( при гепатите, СКВ, ревматоидном артрите, хроническом лимфолейкозе, аутоиммунной гемолитической анемии, лимфогранулематозе и т.д.). Так называемая идиопатическая МГ в 25-30% трансформируется в один из вариантов ПГ, причем промежуток между обнаружением МГ и диагностикой ПГ достигает иногда 20-30 лет.

Прогноз

При отсутствии цитостатической терапии больные ММ живут не более года, при стандартной химиотерапии медиана выживаемости составляет 3 года, 20% больных - живут более 5 лет.

Главные неблагоприятные прогностические факторы: большая опухолевая масса и наличие нарушений функции почек. Меньшее значение имеют ЛДГ, бета-2-микроглобулин, низкий индекс Карновского.

Лечение

Общие принципы:

1) борьба с болевым синдромом (анальгетики, локальная рентгенотерапия, высокие дозы глюкокортикоидов);

2) предупреждение и лечение нарушений функций почек (гидратация, коррекция гиперкальциемии, в необходимых случаях - стимуляция диуреза);

3) лечение инфекционных осложнений. Особо следует отметить, что даже при выраженных остеодеструктивных процессах, множественных патологических переломах ношение корсетов не рекомендуется, в этих случаях необходима адекватная химиотерапия.

Основным при лечении ММ является использование цитостатиков.

Стандартной комбинацией препаратов является мельфалан (при монотерапии эффективен у 50% больных) в сочетании с преднизолоном (эффективность повышается до 75%). Доза мельфалана - 0,15 мг/кг внутрь в течение 7 дней, преднизолона - 20-40 мг в день в течение 7 дней.

Курсы повторяются через 6 недель. Аналогичными по эффективности являются комбинации циклофосфана и преднизолона, BCNU и преднизолона.

Другие комбинации цитостатиков, появившиеся в последние годы, преимуществ перед стандартными не имеют (за исключением схемы VAD).

Оценки эффективности терапии производится через 3 месяца. При исчезновении парапротеина из сыворотки крови и нормальной миелограмме констатируется полная ремиссия (при стандартной терапии при ММ региструется крайне редко), частичная - при уменьшении парапротеина более чем на 50%.

При эффективности химиотерапии перед врачами встает дилемма: прекращение лечения в преобладающем большинстве случаев сопровождается рецидивом ММ, а продолжение цитостатической терапии резко повышает риск развития миелодиспластического синдрома, острого лейкоза, солидных опухолей. Этот вопрос в каждом случае решается индивидуально, однако, как уже указывалось, в целом проведение химиотерапии по стандартным программам увеличило выживаемость больных не более, чем на 1-2 года (медиана составляет около 3 лет).

Неудовлетворительные результаты лечения ММ послужили причиной поисков более эффективных режимов цитостатической терапии. В настоящее время установлено, что при прогрессирующей или резистентной к обычной химиотерапии ММ у больных с удовлетворительным соматическим статусом практически независимо от возраста методом выбора является использование более активных режимов лечения: схемы VAD (винкристин, адриабластин, дексаметазон), высоких доз дексаметазона (40 мг/м) или мельфалана (70-100 и более мг/м).

В последние несколько лет (с конца 80-х годов) у пациентов моложе 60 лет с удовлетворительным соматическим статусом с успехом используется трансплантация аутологичного костного мозга или стволовых клеток периферической крови с режимом кондиционирования, включающим высокие дозы мельфалана (200 мг/м), в том числе в сочетании с общим облучением тела. В послеоперационном периоде многие авторы рекомендуют лечение остаточной болезни альфа-интерфероном. При проведении лечения по схеме: высокие дозы мельфалана - аутомиелотрансплантация - альфа-интерферон у 40- 50% больных констатируется полная ремиссия. Сходные результаты получены при трансплантации стволовых клеток периферической крови.

6. Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) впервые описана в 1944 году J.Waldenstrom как синдром, проявляющийся картиной сублейкемического лимфолейкоза в сочетании с высоким уровнем моноклонального иммуноглобулина М и высокой вязкостью крови без тромбоцитопении. В отечественной литературе первое сообщение об этом заболевании принадлежит М.С.Дульцину и Ю.И.Лорие (1958). В связи с многообразием клинико-морфологических проявлений заболеваний лимфопролиферативной природы, сопровождающихся макроглобулинемией, до настоящего времени отсутствует общепринятое определение МВ как нозологической формы.

Частота МВ в 10 раз ниже, чем ММ. Средний возраст больных - около 60 лет.

Выделяют 3 формы заболевания:

1) бессимптомную;

2) медленно прогрессирующую (средняя продолжительность жизни более 5 лет);

3) быстро прогрессирующую (средняя продолжительность жизни около 2,5 лет).

В клинической картине МВ выделяют:

1) общие симптомы (слабость, потливость, утомляемость, артралгии, субфебрилитет, снижение массы тела);

2) гиперпластический синдром, встречающийся значительно чаще, чем при ММ (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия выявляются у 50% больных);

3) геморрагический синдром, нередко являющийся первым по времени и ведущим проявлением заболевания; его развитие обусловлено гиперпротеинемией, повышенной вязкостью и возникающими в этой связи функциональными нарушениями тромбоцитов;

4) синдром повышенной вязкости, встречающийся у 60% пациентов и выраженный значительно более резко, чем при ММ; наиболее грозное его проявление - парапротеинемическая кома, которая связана с нарушением кровообращения в мелких сосудах головного мозга.

В отличие от ММ при МВ практически не выявляются поражения костей. Развития хронической почечной недостаточности, несмотря на нередкое наличие в моче белка Бенс-Джонса, также обычно не отмечается. Как и при ММ возможно развитие параамилоидоза.

Из лабораторных данных следует отметить частое развитие анемии, абсолютный лимфоцитоз (чаще с нормальными, незначительно повышенным или сниженным количеством лейкоцитов), ускорение СОЭ. В миелограмме и трепанобиоптате выявляется лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В сыворотке крови - гиперпротеинемия, повышение вязкости, высокий уровень иммуноглобулина М (диагностическое значение имеют цифры выше 20 г/л).

Диагноз МВ правомочен при сочетаннном выявлении у больного лимфоплазмоцитарной инфильтрации костного мозга в сочетании с высоким уровнем иммуноглобулина М.

Для лечения МВ используются стандартные дозы хлорбутина и циклофосфана ( как при хроническом лимфолейкозе ), при повышенной вязкости - плазмаферез. В целом течение МВ более благоприятно, чем ММ: медиана выживаемости составляет около 5-7 лет.

7. Болезни тяжелых цепей

Болезни тяжелых цепей (БТЦ) - опухолевые заболевания В-лимфопролиферативной природы с разнообразной морфологией и клиническими проявлениями, характерной особенностью которых является секреция фрагментов Н-цепей различных классов. Впервые БТЦ с секрецией фрагментов тяжелой цепи гамма была описана Franklin в 1963 году.

В настоящее время известно несколько разновидностей БТЦ в соответствии с классом Н-цепей. Заболевание встречается очень редко: имеется лишь около около 200 -300 достоверных описаний БТЦ. Диагностика БТЦ основана на иммунохимическом анализе. Течение БТЦ обычно тяжелое, больные редко живут более 3-5 лет. В связи с редкостью и различным течением БТЦ при секреции различных классов тяжелых цепей лечение не разработано.

8. Острый лимфобластозный лейкоз

Консультант - к.м.н. Попа Александр Валентинович

Гемобластозы - это опухолевые заболевания системы крови. Они встречаются у 40% детей, заболевших онкологическими заболеваниями. К ним относятся: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острые нелимфоидные лейкозы (ОНЛЛ), лимфома Ходжкина (ХЛ), неходжкинские лимфомы (НХЛ), гистиоцитоз.

Острый лимфобластный лейкоз

ОЛЛ встречается у детей наиболее часто среди гемобластозов - 80%. Клинические проявления заболевания можно охарактеризовать наличием 4-х синдромов: лимфопролиферативный (увеличение периферических лиматических узлов, увеличение печени и селезенки, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови, появление бластных клеток в крови), геморрагический (геморрагическая сыпь на коже и слизистых, различные кровотечения), анемический (бледность, повышенная утомляемость, слабость, снижение количества эритроцитов и гемоглобина в общем анализе крови) и токсический (повышение температуры до субфебрильных и фебрильных цифр, головная боль, тошнота). Диагностика ОЛЛ осуществляется на основании анамнеза, клинического осмотра, общего анализа крови и миелограммы.

Для ОЛЛ существует морфологическая FAB (French-American-British) классификация и иммунологическая классификация в зависимости от экспрессии тех или иных антигенов на поверхности опухолевых (бластных) клеток. Согласно критериям FAB ОЛЛ подразделяется на следующие варианты: L1, L2, L1/L2, L2/L1 и L3. По иммунологическим характеристикам ОЛЛ делится на В-линейные и Т-линейные варианты. По степени риска ОЛЛ классифицируется на стандартный, средний и высокий риск.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить многие хромосомные абберации: t(12;21), t(4;11), t(9;22), t(6;11), а также гиподиплоидный (<45) или гипердиплоидный (>46) набор хромосом.

В настоящее время для лечения ОЛЛ разработано большое число протоколов химиотерапии, состоящих из индукции и консолидации ремиссии, поддерживающей терапии и профилактики поражения центральной нервной системы. ОЛЛ у детей одно из немногих онкологических заболеваний, где достигнут "золотой стандарт" в результатах лечения. Так, полная ремиссия достигается в 95-98% случаев ОЛЛ, а бессобытийная выживаемость более 5 лет составляет 70%.

Прогноз ОЛЛ у детей зависит от абсолютного числа бластных клеток в общем анализе крои на момент начала лечения, степени увеличения печени и селезенки, возраста, данных иммунофенотипирования бластных клеток костного мозга и генетического исследования. Наиболее неблагоприятными для прогноза являются больные в возрасте до 1 года и после 10 лет, с t(4;11) или t(9;22), Т-линейной принадлежностью бластов.

При развитии рецидива ОЛЛ рекомендуется более интенсивная, чем первичная химиотерапия. По достижении повторной ремиссии у больных дальнейшая тактика зависит от длительности первой ремиссии. При раннем и очень раннем рецидиве показана аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) или периферических стволовых клеток (ТПСК), от полностью совместимого донора, либо гаплоидентичная (от родственного донора, но не полностью совместимого по антигенной структуре). При позднем развитии рецидива заболевания показано проведение химиотерапии без проведения ТКМ или ТПСК.

Острый нелимфоидный лейкоз

ОНЛЛ встречается лишь в 15-17% всех острых лейкозов и представлен гетерогенной группой согласно FAB-классификации: М0 - острый недифференцированный лейкоз, М1 - острый миелобластный лейкоз без созревания, М2 - острый миелобластный лейкоз с созреванием, М3 - острый промиелоцитарный лейкоз, М4 - острый миеломонобластный лейкоз, М5 - острый монобластный лейкоз, М6 - острый эритробластный лейкоз, М7 - острый мегакариоцитарный лейкоз.

Клинические признаки ОНЛЛ такие же как и при ОЛЛ и характеризуются лимфопролиферативным, геморрагическим, анемическим и токсическим синдромами. Некоторые клинические особенности отмечаются у М3 варианта, который может проявиться выраженным геморрагическим синдромом из-за выработки бластными клетками урокиназы, что приводит к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). При М5 варианте часто ведущим оказывается пролиферативный синдромом, проявляющийся гингивитом, увеличением паренхиматозных органов и появлением экстрамедуллярных опухолевых очагов - хлорома. Острый монобластный лейкоз так же характеризуется тяжелым токсическим синдромом вследствие развившегося тяжелого сепсиса в дебюте заболевания.

Диагностика ОНЛЛ основывается на данных анамнеза, клинического осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Для диагностики ОНЛЛ необходимо проведение следующих цитохимических исследований. Цитохимические данные для различных вариантов ОНЛЛ представлены в таблице 2

Таблица 1
	M0	M1	M2	M3	M4	M5	M6	M7
миелопероксидаза	-	+	+	+	+	-	-	-
Неспецифическая эстераза	-	-	-	-	+*	+*	-	-
Судан черный	-	+	+	+	+	-	-	-
PAS	-	-	-	-	-/+	-/+	+	-
*Реакция ингибируется фторидом натрия

Таблица 2. Диагностики ОНЛЛ

Использование моноклональных антител помогает диагностике ОНЛЛ, особенно для дифференцирования между ОЛЛ и ОНЛЛ, выявления смешаннолинейных, бифенотипических или биклональных лейкозов. Присутствие В-линейных антигенов на поверхности бластов при ОНЛЛ определяется в 10-20%, а Т-линейных - в 20-40%. Иммунофенотипирование также помогает для уточнения FAB варианта ОНЛЛ.

Хромосомный анализ необходим для прогнозирования результатов лечения ОНЛЛ. Приблизительно у 75% детей больных ОНЛЛ можно выявить ту или иную хромосомную аберрацию среди которых есть аномалии, характерные лишь для определенных вариантов ОНЛЛ. Так, t(8;21) характерна для М2 варианта, t(15;17) - для М3 варианта, inv(16) - для М4 с эозинофилией, аномалия 11q23 для М4 и М5 вариантов и t(1;22) для М7 варианта. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и FISH можно определить хромосомную аберрацию не выявленную при стандартном цитогенетическом исследовании. Это особенно важно для выбора определенного лечения в случае с М3 вариантом.

Следовательно, диагноз ОНЛЛ ставится в случае определения более 30% бластов в костном мозге. Бласты должны иметь морфологическую и цитохимическую характеристику одного из FAB вариантов ОНЛЛ.

Лечение при ОНЛЛ направлено на наиболее полную и быструю эррадикацию опухолевых клеток. Поэтому для индукции ремиссии применяется более агрессивная терапия, чем при ОЛЛ. После окончания индукции ремиссии проводится консолидация ремиссии и поддерживающая терапия. В отличие от ОЛЛ до сих пор не доказана необходимость проведения поддерживающей терапии, но это не относится к острому промиелоцитарному лейкозу. При М3 варианте с t(15;17) нет необходимости проведения интенсивной индукции ремиссии, а проводится лечение препаратом ретиноивой кислоты - ATRA (all trans retinoic acid) вместе с химиотерапией. Для М3 варианта необходима поддерживающая терапия. Также не решен вопрос о необходимости проведения облучения ЦНС с целью профилактики развития нейролейкоза. Многими исследователями доказано, что облучение ЦНС обязательно показано для больных с М4 и inv(16) вариантом ОНЛЛ. В настоящее время 5-летняя бессобытийная выживаемость детей больных ОНЛЛ по данным различных исследователей достигла 50%.

Прогноз при ОНЛЛ зависит от ряда многих признаков ОНЛЛ, в частности от морфологического варианта, данных генетического исследования и иммунофенотипа. Так, наиболее благоприятную группу составляют больные с морфологическим М1, М2 и t(8;21), М3 и t(15;17) или М4 и inv(16). В неблагопритную для прогноза группу входят больные с М4 без inv(16), М5, М6 и М7 вариантами. Кроме того, неблагоприятно влияет на прогноз ОНЛЛ экспрессии эритроидных и В-линейных антигенов на поверхности бластов.

При возникновении рецидив ОНЛЛ проводится более интенсивная, чем первичная химиотерапия с последующей аллогенной (при наличии HLA совместимого донора) или аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток или костного мозга.

Лимфома Ходжкина ( лимфогранулематоз)

Лимфома Ходжкина (ХЛ) или лимфогранулематоз (ЛГМ) характеризуется плеоморфной лимфоцитарной инфильтрацией со злокачественными многоядерными гигантскими клетками Березовского-Штернберга. Этот вид лимфомы впервые был описан как самостоятельное заболевание английским патологоанатомом Томасом Ходжкиным в 1832 году.

Морфологически при ХЛ в большинстве случаев отмечается инфильтрация лимфатических узлов опухолевыми клетками, что препятствует нормальной продукции иммуноглобулинов В-клетками. Клинически у детей больных ХЛ наблюдается безболезненная лимфоаденопатия с возможным поражением любых групп лимфоузлов, включая медиастинальные и мезентериальные. Лимфоузлы при ХЛ плотной консистенции, спаяны между собой, могут образовывать конгломераты, способны к частичному регрессированию. Также может отмечаться лихорадка, ночные поты, снижение веса, снижение аппетита.

Диагностика ХЛ проводится на основании данных анамнеза, клинического осмотра, рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования органов брюшной полости, компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости и гистологического исследования пораженных лимфатических узлов. Кроме того, для уточнения опухолевой природы внутрибрюшинных лимфоузлов показана диагностическая лапаратомия.

Для ХЛ выделяют 4 гистологических варианта:

- лимфоидное преобладание,

- смешанно-клеточный вариант,

- нодулярный склероз,

- лимфоидное истощение.

Определение стадии ХЛ является одной из основных задач для выбора тактики дальнейшей терапии. Современная система стадирования, принятая на конференции в Ann Arbor, США (1971г) представлена в таблице 3.

Клинические стадии ЛХ
Стадия	Признак
I	Поражение одной группы лимфоузлов (I) или одного нелимфоидного органа или области (I E)
II	Поражение более двух групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы (II) или наличие локальных очагов в нелимфоидном органе или регионе плюс вовлечение в опухолевый процесс одной или нескольких групп лимфоузлов с одной стороны диафрагмы (II E)
III	Поражение групп лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы (III), которое может сопровождаться поражением селезенки (III S) и/или наличием локальных очагов в нелимфоидном органе или области (III E) (III ES)
IV	Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких нелимфоидных органов или тканей с/без поражения лимфоузлов

Таблица 3. Клинические стадии ЛХ

Кроме данных, приведенных в таблице 2, при стадировании ЛХ учитывается наличие или отсутствие симптомов активности, к которым относится необъяснимая лихорадка более 38°С в течение более 3-х дней, ночные поты, снижение веса >10% за последние 6 мес. В случае выявления одного из симптомов активности случай классифицируется с добавлением литеры «Б», при отсутствии признаков активности случай классифицируется с литерой «А».

Интенсивность химиотерапии ХЛ зависит от стадии заболевания. По окончании химиотерапии проводится облучение очагов поражения в дозе от 20 до 25 Гр. Более 90% детей больных ХЛ может быть вылечено посредством применения современной химиотерапии. Одной из проблем, возникающих вследствие лечения это развитие поздних осложнений, проявляющихся дыхательной, сердечной недостаточностью, нарушением репродуктивной функции, развитием вторых опухолей. Поэтому очень важно что бы больной ХЛ получил терапию не интенсивнее, чем требуется, а это зависит от полноты проведенных исследований с целью диагностики ХЛ.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома (НХЛ) встречается приблизительно в 7% от всех опухолевых заболеваний у детей. НХЛ чаще заболевают дети в возрасте после 10 лет и реже дети моложе 3 лет.

В основу клинических проявлений НХЛ как и при острых лейкозах положено 4 основных синдрома: анемический, геморрагический (при вовлечении в опухолевый процесс костного мозга), пролиферативный, токсический. Токсический синдром в той или иной степени выраженности встречается практически у 100% больных. Клиника НХЛ связана и с локализацией опухоли. Так при локализации опухолевых масс в брюшной полости на первое место выходят симптомы полной или частичной кишечной непроходимости, либо отмечаются жалобы на наличие новообразования в области живота, иногда отмечается желудочно-кишечное кровотечение. У больных с локализацией опухолевых масс в области переднего средостения, где субстратом опухоли могут быть как внутригрудные лимфоузлы, так и тимус, часто отмечаются жалобы на сухой кашель, нарушение дыхания. При смещении трахеи опухолевыми массами резко усиливается одышка. Смещение медиастинальных структур и сдавление верхней полой вены приводит к отеку лица, цианозу, расширению шейных вен.

Диагностика НХЛ основывается на анамнестических данных, клиническом осмотре, рентгенографии органов грудной клетки, компьютерной и магниторезонансной томографии, изучении миелограммы, биохимическом и цитологическом анализе ликвора, скенировании костной системы и лимфоидной ткани с изотопами Tс и Ga+ соответственно, а также гистологическом исследовании субстрата опухоли и его иммунофенотипировании. Такое широкое обследование больного необходимо для более точной оценки распространения опухоли.

НХЛ у детей гистологически можно подразделить на 4 группы:

- Беркита и Беркитоподобная В-клеточная лимфома из мелких клеток с нерасщепленными ядрами,

- Лимфобластная лимфома,

- Диффузная крупноклеточная лимфома (В и Т),

- Анапластическая крупноклеточная лимфома.

Каждый тип НХЛ у детей характеризуется особыми молекулярнобиологическими признаками. Классификация НХЛ согласно Revised European-American Lymphoma представлена в таблице 4.

REAL	Иммунофенотип	Классификация по Working Formulation	Локализация поражения	Хромосомные абберации
Беркит и беркитоподобная	Зрелая В-клеточная	Злокачественная лимфома из мелких клеток с нерасщепленными ядрами	абдоминальная	t(8;21)(q24;q32),t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11)

Таблица 4 Классификация НХЛ



Лимфобластная	Т-клеточная, пре-В	Лимфобластная	Средостение	MTS1/p16ink4a Делеция TAL2t(2;14)(p34;q11), t(11;14)(p13;q11)
Анапластическая крупноклеточная	Т-клеточная	Злокачественная иммунобластная или злокачественная крупноклеточная лимфома	Различная	T(2;5),(p23;q35)
Диффузная крупноклеточная	B-клеточная, Т-клеточная	Злокачественная крупноклеточная лимфома	Различная

Таблица 4 Классификация НХЛ - продолжение

Выделяют 4 стадии НХЛ, характеристика которых представлена в таблице 5.

Классификация НХЛ по стадиям
Стадия	Характеристика
I	Единичное опухолевое образование или поражение одной группы лимфоузлов, расположенных вне средостения или брюшной полости
II	Единичное опухолевое образование с вовлечением регионарных лимфоузлов. Два или более опухолевых образования или групп лимфоузлов по одну сторону от диафрагмы. Первичное поражение кишечника в илеоцекальной области (хирургически удаленное) с вовлечением или без регионарных лимфоузлов
III	Опухолевое экстранодальное образование или 2 и более группы лимфоузлов с обеих сторон диафрагмы. Все внутригрудные опухолевые образования. Обширные внутрибрюшные нерезектабельные опухоли. Параспинальные и эпидуральные опухоли независимо от других мест поражения
IV	Любая локализация опухоли с инициальным поражением ЦНС и/или костного мозга (<25% бластов) и/или мультифокальное поражение скелета

Таблица 5. Классификация НХЛ по стадиям

Лечение НХЛ проводится посредством химиотерапии. Интенсивность лечения зависит от стадии заболевания, выбор терапии зависит от морфо-иммунологической характеристики опухоли.

В настоящее время с помощью современной химиотерапии 5-летняя бессобытийная выживаемость у детей с НХЛ более 70%. Наиболее важным для прогноза НХЛ является выбор адекватной химиотерапии в зависимости от морфоиммунологического варианта и стадии заболевания.

Лангергансовоклеточный гистиоцитоз

Лангергансовоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) считается заболеванием детского и детско-юношеского возраста, у взрослых встречается крайне редко. ЛКГ встречается в 0,2-6 случаях на один миллион детского населения в год.

В 1883 г. Hand A. описал клиническую картину заболевания у ребенка в возрасте 3 лет, характеризовавшуюся полиурией, гепатоспленомегалией, петехиальными высыпаниями на коже, экзофтальмом, деструктивными костными изменениями. Kay T. в 1915 г. сообщил о больном с похожей клинической картиной заболевания и впервые отметил триаду клинических симптомов ЛКГ - экзофтальм, костные изменения и полиурию. В том же году Schiller A., затем Christian H. - в 1920 г. и Hand A. - в 1921 г. описали случаи заболевания с аналогичной клинической симптоматикой. Патологический процесс с триадой вышеуказанных клинических проявлений был назван синдромом Хенда-Шюллера-Крисчена. Симптомокомплекс, состоящий из лихорадки, гепатоспленомегалии, геморрагической сыпи на коже, лимфоаденопатии, анемии и изменений в костной системе был назван болезнью Латтерера-Зиве. Н.И.Татарниковым в 1913 г. была описана третья форма гистиоцитоза у ребенка с изолированным поражением теменной кости и названа "эозинофильная гранулема".

Клиническая картина ЛКГ варьирует от генерализованного поражения различных систем организма до единичных и бессимптомных очагов поражения костей. Во многих случаях заболевание начинается с появления лихорадки, снижения аппетита, беспокойства, нарушения сна, особенно у детей первого года жизни. При поражении костной системы чаще всего в виде очагов деструкции поражаются кости черепа, тазовые кости, бедренные кости, позвонки, ребра, нижняя челюсть. Поражение легких характеризуется респираторной дисфункцией. На рентгенограмме отмечается диффузная деформация легочного рисунка, мелкоочаговые затемнения. В конечном итоге развивается фиброзная трансформация межуточной ткани и появление мелкобуллезных образований по типу "сотового легкого", возможны спонтанные пневмотораксы. Нарушение гемопоеза является следствием гиперспленизма и гистиоцитарной инфильтрации костного мозга или цитокиновой миелосупрессии. Выявляют анемию или панцитопению с соответствующей симптоматикой. Среди эндокринопатий наиболее часто встречаются симптомы несахарного диабета и низкорослость. Эти симптомы являются результатом частичного или полного гипопитуитризма (уменьшения или прекращения продукции гормонов передней доли гипофиза и антидиуретического гормона). Несахарный диабет может быть первым проявлением ЛКГ, развиваться в ходе заболевания или даже на фоне полной ремиссии по остальным органам. Несахарный диабет встречается приблизительно в 15% случаев ЛКГ и проявляется полидипсией (жаждой) и полиурией (повышенным мочеотделением). Поражение ЦНС характеризуется признаками мозжечковой дисфункции, пирамидными расстройствами, судорогами. Поражение спинного мозга имеет компрессионный характер при деструкции позвонков.

Таким образом, при ЛКГ может поражаться любой орган, так как клетки моноцитарно-макрофагальной системы встречаются почти во всех органах и тканях.

Основополагающим в диагностике ЛКГ является исследование морфологического субстрата пораженных органов. Критерии диагностики ЛКГ разработаны морфологами международного общества. Так как предлагаемые методики доступны не всем клиникам, установлено 3 уровня достоверности диагноза, которые представлены в таблице

Уровни верификации	Критерии
Предположительный	Характерная картина морфологического субстрата при световой микроскопии
Подтвержденный	Данные морфологического исследования подкреплены двумя или более из следующих признаков: позитивная окраска на АТФазу, S-100 белок, альфа-D-маннозидазу, специфическое связывание арахисового лектина
Заключительный	Обнаружение гранул Бирбека в клетках морфологического субстрата при электронной микроскопии и/или выявление CD1a (ОКТ6) антигена на поверхности опухолевых клеток при иммуногистологическом исследовании

Таблица 6. Лабораторные критерии диагностики ЛКГ

Классификация

Большинство исследователей используют классификацию DAL-HX-83 Study Group в соответствии с которой различают локализованный и диссеминированный ЛКГ:

Локализованый ЛКГ

- локализованное поражение костей (наличие одного или нескольких очагов в пределах одной кости)

- изолированное поражение кожи

- локализованное поражение лимфатических узлов (до 4-х лимфоузлов одной группы)

Диссеминированное полиочаговое поражение костей без поражения или с поражением прилежащих мягких тканей (группа А) поражение мягких тканей без поражения или с поражением костей; поражение висцеральных органов без органной дисфункции (группа В) диссеминированное поражение органов и их дисфункция (группа С).

В настоящее время предложено выделить моносистемную и полиситемную формы ЛКГ. Данная классификация положена в основу международных исследований LCH-I, LCH-II. Особое значение имеет выделение пациентов с органной дисфункцией в отдельную группу, так как именно органная дисфункция имеет ведущее прогностическое значение. Критерии органной дисфункции описаны M.Lahey, 1975 г. и применяются всеми исследователями без изменений.

Дисфункция печени: - общий белок < 55 г/л и/или альбумин < 25 г/л отеки, асцит общий билирубин > 150 г/л, без признаков гемолиза снижение протромбинового времени более чем на 50%.

Дисфункция легких: тахипноэ, диспноэ, цианоз, кашель, пневмоторакс, плеврит.

Дисфункция гемопоеза: анемия (Hb < 100 г/л, при отсутствии дефицита железа) лейкопения (лейкоциты < 4х10⁹/л) нейтропения (нейтрофилы < 1,5х10⁹/л) тромбоцитопения (тромбоциты < 100х10⁹/л).

Лечение

В настоящее время тактика лечения больных ЛКГ зависит от формы заболевания (локализованная или генерализованная). При монофокальном поражении костной системы показания к терапии устанавливают в зависимости от наличия болевого синдрома или нарушения двигательных функций, наличия или отсутствия рентгенологических признаков восстановления костной ткани, локализации очага и риска инвалидизации. Для лечения полисистемных форм применяют химиотерапию. При синдроме несахарного диабета проводят облучение турецкого седла. Лучевая терапия также применяется и для лечения других локализаций, особенно при резистентности к стандартной химиотерапии, но необходимо учитывать возможные отдаленные последствия, особенно у детей раннего возраста, а также риск развития вторых опухолей. Для лечения ГКГ в современной терапии используются невысокие дозы лучевой терапии (от 4 до 8 Гр). Недавно в случае рефрактерности заболевания к стандартной химио- и лучевой терапии стали использоваться в режиме монотерапии новые аналоги пуриновых оснований: 2-С1-деоксиаденозин и флюдарабин.

Прогноз ЛКГ зависит от возраста больного и распространенности процесса. Прогноз неблагоприятен у детей младшего возраста (<2 лет). У детей старше 2 лет и при нераспространенной форме ЛКГ прогноз благоприятный.

Уход за ребенком, больным гемобластозом

В то время, когда больной ребенок проходит курс химиотерапии в стационаре, ребенка необходимо ежедневно мыть для профилактики развития инфекции. Мыть больного надо теплой водой гелем для душа без применения абразивных предметов (мочалка, щетка, пемза и т.д.). В рацион питания должны входить отварные или обработанные паром овощи, отварное мясо. Необходимо избегать твердых продуктов с целью предотвращения повреждения слизистой полости рта. При приеме больным глюкокортикоидов для предупреждения развития синдрома экзогенного гиперкортицизма больного ребенка необходимо ограничивать в употреблении соли и углеводов. Необходимо исключить из рациона свежие овощи и фрукты. Во время тромбоцитопении и при развитии стоматита показаны индифферентные блюда, не вызывающие раздражение слизистой полости рта.

На что обращать внимание, если ребенок отпущен из стационара в перерыве между курсами химиотерапии?

В первую очередь необходимо измерять температуру тела больного не менее 2 раз в сутки, следить за самочувствием ребенка. Если температура тела (под мышкой) ребенка повышается выше 37,8°С 2 раза в сутки и более, то такая лихорадка должна расцениваться как инфекционная, и Вам необходимо немедленно обратиться к врачу стационара, где Вашему ребенку проводится лечение. При нормальной температуре тела у больного и появлении плохого самочувствия, выраженной бледности, рвоте, головной боли, снижении диуреза Вам также необходимо обратиться к лечащему врачу, т.к. это может быть проявление инфекции или развитие аплазии вследствие химиотерапии, при этом больной нуждается в трансфузии эритроцитов и тромбоцитов.

Может ли ребенок по окончании основного курса химиотерапии посещать школу?

Может, при условии, что он физически может выдержать школьную нагрузку. Ребенку необходим дополнительный свободный день. Если ребенку трудно посещать школу сразу после окончания основного курса химиотерапии, необходимо организовать обучение на дому в течение года, а в дальнейшем продолжить обучение, посещая школу. Посещение школы является одним из этапов реабилитации больного, который был вырван из свойственной ему среды на 6 - 12 мес.

Литература по теме:

1. Богуш Т.А., Смирнова Г.Б., Вихлянцева Н.О., Сыркин А.Б. Антибиотики и химиотер 1997; 42: 1: 17-22.

2. Germann U.A. Eur J Cancer 1996; 32A: 6: 927-944.

3. Loe D.W., Deeley R.G., Cole S.P.C. Ibid: 945-957.

4. Sugawara J. Cancer J 1995; 8: 2: 59-61.

5. Ford J.M. Eur J Cancer 1996; 32A: 6: 991-1001.

6. Bogush T., Robert J. Anticancer Res 1996; 16: 365-368.

7. Schuurhuis G.J., van Heijningen T.H.M., Cervantes A. et al. Br J Cancer 1993; 68: 898-908.

8. Lum B.L., Gosland M.P. Hematol/Oncol Clin of North Am 1995; 9: 2: 319-336.

9. Davies R., Budworth J., Riley J. et al. Br J Cancer 1996; 73: 307-315.

10. Schott B., Bennis S., Pourquier Ph. et al. Int J Cancer 1993; 55: 115-121.

9. Общая характеристика гемобластозов и лейкозов

Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток.

Опухолью называют плохо контролируемую организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.

Лейкозы - это гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками.

Лейкозы - опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг.

Этиология лейкозов

Роль ионизирующей радиации.

Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезбаливания облучали позвоночник.

Роль химических мутагенов.

Возможность повышения частоты лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна давно.

Роль вирусов.

К настоящему времени существует большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном.

Роль наследственности.

Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом.

Общий патогенез лейкозов

Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлениями болезни. Однако для опухолей, особенно злокачественных, это положение не всегда справедливо.

Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных признаков. Прежде всего, это своеобразная "системность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком является угнетение нормального кроветворения и в первую очередь ростка, послужившего источником опухолевого роста. Это понятно, для того, чтобы возникла опухоль, составляющие ее клетки должны получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нормальными гомологами.

Диссеминация лейкозных клеток относится к первичным механизмам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала, т.к. источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов.

Если метастатический путь распространения рака всегда казался несомненным, хотя бы по морфологической однотипности метатстазов и основной опухоли, то для лейкозов такое метастатическое распространение опухолевых клеток представляется невозможным. Вопрос был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.

Клоновое происхождение гемобластозов.

Само по себе подтверждение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком служит серьезным основанием для представления о том, что лейкозные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клетки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например, кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационного воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.

При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулину.

Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации вследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации;

2) большая продолжительность жизни;

3) удлинение генерационного времени (времени клеточного или митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без значительного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы;

4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - пролимерирующей и непролиферирующей.

Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много раз превышающему регламентированное число делений нормальной клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за 3 месяца) дает огромное количество клеток - 10 512 0, массой около 1 кг. Предполагается, что именно это число лейкозных клеток является тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого лейкоза. В действительности этот происходит значительно медленнее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция.

Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе большинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появление вначале одной, а затем, из не, множества лейкозных клеток - лейкозного клона.

Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов.

Впервые концепция опухолевой прогрессии была выдвенута в 1949 году Фулдсом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.

Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозологию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой прогрессии существенно отличается от первоначального следующимим особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов человека, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение одной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прогрессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная, лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор которых и определяет изменчивость свойств опухоли.

В последние годы продемонстрирована неслучайность, специфичность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прогрессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоновый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль, преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным субклонам, а субклон, наиболее подвластные регулирующим системам организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возможности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с естественным отбором, происходящим в природе.

На настоящее этапе наших знаний патогенезе гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.

Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.

Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.

Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.

Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.