Патологии сердечно-сосудистой системы

Действие блокаторов кальциевых каналов не оказалось эффективным элементом терапии в остром периоде ОИМ. Более того, оказалось, что использование в остром периоде верапамила и нифедипина повышает летальность, связанную с инфарктом миокарда в его остром периоде.

До сих пор недоказанным является благотворное действие препаратов магния на организм больных в остром периоде ОИМ.

Если инфаркт миокарда осложняет аритмия вследствие действий эктопического водителя ритма желудочковой локализации (политопная желудочковая тахисистолия, множественная желудочковая экстрасистолия), то прибегают к эффекту лидокаина с целью повысить порог спонтанной деполяризации клеток эктопического пейсмейкера. При симтоматической брадикардии, которая сопровождается сужением комплекса QRS, эффект атропина повышает частоту сердечных сокращений. Дело в том, что данная брадикардия связана с избыточными вагальными влияниями на сердце при общей активации автономной нервной системы в ответ на действие стимулов, связанных с ОИМ.

При таком осложнении острого инфаркта задней локализации как атриовен-трикулярная блокада действия атропина нередко достаточно для устранения расстройства сердечного ритма. Если брадикардия с расширением комплексов QRS осложняет ОИМ передней локализации, то проведение возбуждения блокировано на уровне ниже пучка Гиса. Усиление спонтанной активности синоатриального водителя ритма под действием атропина в данном случае не может устранить брадикардии. Дело в том, что при нарушениях проводимости ниже пучка рост активности нормотопического водителя ритма под действием холинолитика приведет к увеличению отношения не дошедших до желудочков импульсов возбуждения из синоатриального водителя к числу дошедших импульсов из нормотопического пейсмейкера. Причина данного явления - усиление рефрактерности элементов проводящей системы на уровне выше блока проведения вследствие более частой деполяризации импульсами из нормотопического водителя ритма. Посредством увеличения рефрактерности проводящей системы сердца действие атропина может обострить брадикардию при данном расстройстве сердечного ритма, обусловленном ОИМ передней локализации. В таких случаях брадикардию устраняют электрокардиостимуляцией. Абсолютными показаниями к постоянной электрокардиостимуляции в связи с расстройствами ритма, вызванными ОИМ, являются:

а) временная атриовентрикулярная блокада, после которой развивается устойчивая блокада ножки пучка Гиса;

б) атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени при нарушениях проводимости дистальнее атриовен-трикулярного узла.

Ключевой момент терапии в остром периоде ОИМ - это восстановление проходимости обтурированной тромбом венечной артерии, то есть реваскуляризация. Чем раньше производят реваскуляризацию в остром периоде ОИМ, тем быстрее восстанавливаются насосные функции левого желудочка и всего сердца в отдаленном периоде. При этом время восстановления насосных функций левого желудочка при инфаркте миокарда с патологическим зубцом Q находится в обратной связи с выживаемостью больных после обширного инфаркта. Кроме того, ранняя реваскуляризация является наиболее действенным способом предупреждения таких осложнений ОИМ, как кардиогенный шок и сердечные аритмии. Одним из способов реваскуляризации является использование действия тромболи-тических средств с последующим активным предотвращением ретромбоза.

10. Патогенетические принципы тромболизиса и дезагрегационной терапии в остром периоде инфаркта миокарда

Артериальный тромбоз - это следствие повреждения сосудистой стенки:

1. Разрыва атеросклеротической бляшки.

2. Травм сосудистой стенки, которые могут быть следствием чрезкожной чрез-просветной пластики венечных артерий.

Повреждения сосудистой стенки обнажают субэндотелиальные структуры (коллаген, гладкомышечные клетки, соединительная ткань), а также внутренние тромбогенные элементы бляшки для контакта с циркулирующей кровью и тромбоцитами. В результате происходит адгезия тромбоцитов к субэндотели-альным структурам. С адгезии тромбоцитов начинаются как нормальный гемостаз, так и патологический тромбоз. Адгезия происходит через взаимодействие гликопротеинов поверхности тромбоцитов с адгезивными белковыми молекулами субэндотелиальных клеток (гладкомышечных, мононуклеаров и др.) и клеток соединительной ткани. Свою роль в адгезии тромбоцитов играет находящийся на поверхности кровяных пластинок фактор фон Виллебранда. Особое значение тромбогенное действие данного фактора приобретает при высоких силах трения клеток крови об эндотелий, которые характеризуют ток крови по микрососудам.

Нормальное взаимодействие фактора фон Виллебранда с белковыми адгезивными молекулами субэндотелиальных клеток - это необходимое условие оптимальной для гемостаза, а также для индукции тромбоза адгезии тромбоцитов. При меньших силах трения клеток крови об эндотелий, то есть в просвете макрососудов при их повреждениях, тромбогенное действие фактора фон Виллебранда имеет меньшее значение. При повреждениях стенок макрососудов действие фибронектина (протеин со свойствами адгезивной молекулы) играет в адгезии тромбоцитов роль более значимую, чем действие фактора фон Виллебранда.

Известно, что поверхность тромбоцитов содержит рецепторные молекулы, обладающие сродством к фибриногену. Их экспрессия вызывается действием тромбоксана А₂. Экспрессия данных рецепторов происходит как этап тромбогенеза в результате активации тромбоцитов. Рецептор фибриногена состоит из двух субъединиц. Полиморфизм гена одного из них (GPIIIa) связан с повышенным риском острого инфаркта миокарда (острого тромбоза венечной артерии).

После адгезии тромбоциты активируются. Активированные тромбоциты высвобождают содержимое своих гранул, и в особенности интенсивно аденозинди-фосфат (АДФ). Кроме того, в активированном состоянии тромбоциты образуют и высвобождают тромбоксан А₂ (ТКСА2) и усиливают образование тромбина. Каждое из тромбогенных веществ (тромбин, АДФ, ТКСА2) обладает свойством вызывать образование рецептора фибриногена из гетеродимера поверхности тромбоцитов GPIIb/IIIa. В результате становится возможным формирование фибринового скелета тромба.

Известно, что определенная активация тромбоцитов может происходить под действием серотонина, адреналина и фактора активации тромбоцитов. Фактор клеточного роста тромбоцитов, который высвобождается при дегрануляции кровяных пластинок, вызывает пролиферацию клеток сосудистой стенки в месте ее повреждения. Таким же свойством обладает и тромбин. Артериальный тромбоз как следствие первичной альтерации сосудистой стенки связан с воспалением.

Ключевой фермент тромбогенеза - это тромбин. Тромбин является катализатором конечных этапов тромбоза (превращение фибрина в перекрестно-связанный фибрин и активация фактора XIII свертывания крови). Активированный тромбином фактор XIII стабилизирует сгусток фибрина.

Тромбин представляет собой высокоспецифичную сывороточную протеазу, обладающую разносторонней биологической активностью. Так, относительно моноцитов и нейтрофилов тромбин выступает в качестве хемоаттрактанта и флогогена. Первичная альтерация тканей и стенок сосудов через образование тромбина вызывает воспаление, элиминирующие продукты некроза клеток и деструкции межклеточного матрикса. Одновременно в очаге воспаления тромбин действует как фактор ангиогенеза и пролиферации клеток.

Выделяют внешний (по отношению к плазме крови) и внутренний пути гемостаза. Первой реакцией внешнего пути является активация на клеточной поверхности седьмого фактора свертывания крови. Начальная реакция внутреннего пути - активация на мембранной поверхности одиннадцатого фактора. И тот и другой пути сходятся на активации десятого фактора свертывания.

Активация десятого фактора также происходит на поверхности плазматических мембран. Активированный десятый фактор свертывания крови - это интегрирующий компонент молекулярного комплекса, который отщепляет тромбин от протромбина. Данный молекулярный комплекс состоит из активированных десятого и пятого факторов свертывания крови, а также ионизированного кальция и фиксирован на поверхности клеточных мембран.

Кроме того, образование тромбина усиливают активированные факторы свертывания крови V и VIII. Фактором, действие которого усиливает активацию факторов V и VIII, является тромбин. В этой связи можно считать, что образование тромбина усиливается активацией факторов V и VIII в соответствии с принципом «положительной обратной связи». Тромбин не только отщепляет фибрин от фибриногена, но и является фактором активации тромбоцитов.

Фибринолиз -- это превращение нерастворимого фибрина в растворимые фрагменты его молекулы. Ключевым моментом фибринолиза является превращение плазминогена в активный фермент плазмин (активация плазминогена). Стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена вызывают фибринолиз через активацию плазминогена. Тканевой активатор плазминогена отличается тем, что после связывания с фибрином его способность активировать плазминоген возрастает в 1000 раз.

Хирургическое восстановление тока крови по венечной артерии производится при противопоказаниях к тромболизису. Если таких противопоказаний нет, то в отделении специализированной (кардиологической) интенсивной терапии начинают тромболитическую терапию (тромболизис).

Тромболитическую терапию (табл. 3.4) начинают при отсутствии противопоказаний в течение первых 4-6 часов от момента возникновения стенокардии или ее обострения, а также при электрокардиографических признаках острой ишемии миокарда, сохраняющихся в течение более тридцати минут.

Такими признаками могут быть подъем сегмента ST, составляющий более 0,1 милливольта, в двух последовательных грудных отведениях электрокардиограммы при нижней, передней и боковой локализации инфаркта миокарда или депрессия сегмента S-T в правых грудных отведениях при инфаркте миокарда задней стенки левого желудочка.

Абсолютными противопоказаниями к тромболитической терапии являются:

Продолжающееся кровотечение;

Тяжелая сочетанная травма (в особенности черепно-мозговая);

Состояние в течение шести недель после тяжелой сочетанной травмы;

Состояние после высокотравматичной полостной операции (в течение десяти дней);

5. Опухоль головного мозга, сосудистая аневризма, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;

6. Ишемический, геморрагический инсульт головного мозга;

7. Аневризма аорты или подозрение на нее;

8. Любое из расстройств системы гемостаза;

9. Активный туберкулез легкого с туберкулезными кавернами;

Беременность;

Продолжающееся действие стрептокиназы и других тромболитических средств (препараты были введены и продолжают действовать непосредственно перед развитием острой циркуляторной гипоксии миокарда).

Относительными противопоказаниями к тромболизису служат:

Систолическое артериальное давление не меньшее 180 мм рт. ст. (особенно при таком длительном возрастании систолического артериального давления);

Диастолическое артериальное давление не меньшее 100 мм рт. ст. (особенно при таком длительном возрастании систолического артериального давления);

Продолжавшееся перед возникновением приступа стенокардии действие антикоагулянтов;

Состояние (в течение шести месяцев) после ишемического или геморрагического инсульта (преходящей ишемической атаки головного мозга, острых расстройств мозгового кровообращения);

Геморрагическая ишемическая ретинопатия или внутриглазные кровоизлияния в анамнезе;

Клиническая смерть в течение не более десяти минут после успешной реанимации;

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность;

Патологическая менструальная кровопотеря;

Бактериальный эндокардит.

Тромболитические средства разнятся по способности специфически активировать плазминоген, который в составе тромба связан с фибрином. Например, стрептокиназа такой специфичностью в достаточной мере не обладает. Поэтому действие стрептокиназы может вызвать системный фибринолиз с усиленным разрушением фибриногена, а также ростом содержания в крови токсичных продуктов деградации фибриногена.

Кроме того, побочный системный эффект стрептокиназы характеризуется истощением резервов ингибиторов плазмина. Альтеплаза как тромболитическое средство на основе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в меньшей степени обладает таким побочным системным действием и более избирательно действует на фибрин, находящийся в составе тромба.

Препарат	Доза и порядок введения
Стрептокиназа	1,5 млн единиц а течение 60 мин внутривенно
Анистреплаза	30 единиц внутривенно одним шприцом в течение 2 мин
Альтеплаза	100 мг внутривенно в течение трех часов (сначала внутривенно одним шприцом вводят 6 мг, затем непрерывно в вену в течение одного часа инфузируют 60 мг препарата в разведении, после чего в течение двух часов непрерывно внутривенно в разведении инфузируют 40 мг препарата)

Таблица 3.4. Дозы фибринолитических средств для тромболизиса при тромбозе венечных артерий

Наиболее известным средством предотвращения артериального тромбоза является ацетилсалициловая кислота.

Активация и агрегация тромбоцитов - это необходимое звено патогенеза тромбоза венечных артерий как причины острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Кроме того, активация и агрегация тромбоцитов - это необходимые звенья патогенеза тромбоза мозговых артерий. К ингибиторам агрегации и активации тромбоцитов относят нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, индометацин и др.), дипиридамол (курантил) и тиклопидин. Эти средства называют дезагрегантами.

Известна эффективность аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в дозах 300 - 1500 мг/день для предупреждения преходящей ишемии головного мозга, инсультов и связанной с ними смерти. Кроме того, известно, что ацетилсалициловая кислота - это эффективное средство предупреждения острого инфаркта миокарда и сердечной смерти при нестабильной стенокардии. При этом аспирин снижает частоту повторных инфарктов миокарда, в частности сохраняя проходимость аортокоронарных шунтов (венозных аутотрансплантатов).

Ацетилсалициловая кислота ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. В результате в тромбоцитах падает образование эндогенного индуктора активации и агрегации тромбоцитов, а также вазоконстриктора, тромбоксана А₂. Одновременно в эндотелиоцитах падает экспрессия и высвобождение простациклина. Простациклин - это эндогенный блокатор активации тромбоцитов, который расширяет микрососуды. Так как тромбоциты не синтезируют циклооксигеназы, то аспирин подавляет в них синтез тромбоксана А₂ на весь период существования кровяной пластинки. Так как эндотелиоцит, обладая ядром и геномом, образует (ресинтезирует) циклооксигеназу, то угнетение образования эндотелиалъными клетками простациклина подвергается обратному развитию в течение 24-36 часов. В результате начинают преобладать эффекты простациклина эндотелиоцитов.

Патогенетическая цель терапии аспирином - это блокада образования тромбоксана А₂ тромбоцитами при сохранении образования простациклина эндотелиальными клетками. Это идеал, которого не удается достигнуть на практике.

Следует помнить о побочных эффектах аспирина:

Эрозивный гастрит и пептические язвы желудка.

Гипокоагулемия.

В этой связи рекомендуют следующую дозу ацетилсалициловой кислоты - 325 мг внутрь один раз в день после еды.

Из всех остальных дезагрегантов по эффективности с ацетилсалициловой кислотой может сравниться лишь тиклопидин. Тиклопидин, воздействуя на мембрану тромбоцитов, блокирует взаимодействие фибриногена и фактора фон Виллебранда с тромбоцитами, тем самым блокируя действие одного из главных механизмов тромбоза.

В настоящее время уже доступны для клинического использования блокаторы агрегации тромбоцитов, которые оказывают свой эффект на уровне взаимодействий адгезивных молекул со своими рецепторами и лигандами на поверхности тромбоцитов (интегрин и прочие).

11. Возможные пути повышения эффективности системы терапии больных в состоянии острого инфаркта миокарда

Внедрение тромболизиса в практику неотложной терапии при ОИМ существенно снизило летальность у соответствующего контингента больных. Тем не менее, можно считать, что доступные в настоящее время тромболитические средства не всегда своим действием полностью восстанавливают проходимость венечной артерии, обтурированной тромбом при ОИМ. Известно, что чем в большей степени восстанавливается проходимость венечной артерии (табл. 3.5), те меньше летальность в остром периоде ОИМ и выше выживаемость в отдаленном периоде.

Наиболее эффективное из доступных тромболитических средств, ускоренный активатор тканевого плазминогена, восстанавливает ток крови по венечной артерии до третьей степени ее проходимости лишь у 54% больных. В этой связи можно считать, что тромболитическая терапия еще ждет результатов исследований, которые могут существенно повысить ее действенность. K новым тромбо-литическим средствам относят мутанты или варианты тканевого активатора плазминогена. Недостатки данных лекарственных средств связаны с тем, что для их активации необходимо связывание с фибрином в составе сгустка, а также подверженность инактивации под действием эндогенных ингибиторов (ингибитора активатора плазминогена-1 и др.). Одним из направлений повышения эффективности тромболитических средств являются модуляции строения «крингл-2» участка молекулы биоактивных молекул с тромболитическими свойствами с целью снижения очищения плазмы от экзогенного активатора тканевого плазминогена.

Степень восстановления	Рентгенографическая характеристика
1	Минимальное восстановление проходимости артерии при крайне низком токе крови в дистальном относительно локуса тромбоза сегменте (контраст не полностью затемняет контур артерии дистальнее места тромбоза в течение всего исследования)
2	Частичное восстановление тока крови в дистальном сегменте (контраст полностью затемняет дистальный сегмент, но скорость поступления в него контраста или скорость очищения дистального сегмента от рентгенконтрастного вещества ниже, чем в близлежащих артериях того же диаметра)
3	Скорость поступления в дистальный сегмент контраста или скорость очищения дистального сегмента от рентгенконтрастного вещества такие же, как в интактном участке ранее окклюзированной артерии и в близлежащих артериях того же диаметра

Таблица 3.5. Степени восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии под действием тромболитичесих средств

В первые часы после реваскуляризации действуют звенья патогенеза повторного тромбоза (рис. 3.1).

Крингл (от датского kringler, крендель) - трехпетлевой полипептид, являющийся элементом белковых молекул. Обладает трехпетлевой структурой, в которой полипептидные цепи связаны тремя дисульфидными связями. Общий элемент молекулярной структуры тканевого активатора плазминогена, а также других протеиназ, обладающих фибринолитическими и другими свойствами.

Некоторое время назад внимание исследователей привлекло такое естественное тромболитическое средство, как активатор плазминогена кровососущих летучих мышей. Данный экзогенный тромболитик, во многом идентичный эндогенному активатору тканевого плазминогена, по-видимому, не инактивируется ингибитором активатора плазминогена-1.

Рис. 3.1 Патогенез ретромбоза

Известно, что эффективная реваскуляризация при третьей степени восстановления проходимости венечной артерии еще не гарантирует сохранения ее проходимости в течение нескольких часов, дней или лет после тромболизиса или пластики венечных артерий. Потерю проходимости венечной артерией после эффективной реваскуляризации определяют как реокклюзию. В течение трех месяцев после восстановления проходимости обтурированной тромбом венечной артерии действием тромболитических средств или интервенционной пластикой реокклюзия возникает в 30% случаев. При этом выживаемость и восстановление насосных функций левого желудочка находятся в зависимости от сохранения проходимости венечной артерии.

Длительное применение ацетилсалициловой кислоты как дезагреганта или кумадина (непрямого антикоагулянта) не приводит к снижению частоты реокклюзии после эффективной реваскуляризации в остром периоде ОИМ. В этой связи внимание было обращено на средства со свойствами прямых ингибиторов тромбина. Дело в том, что у гепарина как альтернативного по отношению к ацетилсалициловой кислоте и непрямым антикоагулянтам противосвертывающего средства есть ряд недостатков:

Необходимость взаимодействия с эндогенными кофакторами (антитромбином III и кофактором гепарина II) для реализации противосвертывающих свойств гепарина.

Отсутствие у гепарина способности действовать на тромбин, связанный сфибрином.

Неспособность гепарина выводить тромбин из состояния связывания с тромбоцитами.

Нейтрализация гепарина продуктами активированных тромбоцитов (фактором тромбоцитов 4 и др.).

В этой связи особый интерес был проявлен к антикоагулянтам со свойствами прямых ингибиторов тромбина. В частности, к ним относится гирудин, антикоагулянт, образуемый медицинскими пиявками. Рекомбинатный продукт, по биологическим свойствам аналогичный гирудину (десульфатогирудин), уже прошел ограниченные клинические испытания. Данные, полученные в результате испытаний, свидетельствуют о преимуществах гирудина при его сравнении с гепарином. Гирудин был более эффективен для предотвращения повторного тромбоза после реваскуляризации с использованием ускоренного активатора тканевого плазминогена, чем гепарин. Препятствием для широкого использования гирудина с целью профилактики реокклюзии служит ассоциация его действия с высоким риском кровоизлияний в мозговую ткань, Небольшая терапевтическая широта препаратов на основе гирудина - это основная причина осторожного внедрения данных препаратов в клиническую практику.

Тромбоциты - это основной эффектор тромбоза после повреждения артериальной стенки и деструкции атеросклеротической бляшки. Действие ацетилсалициловой кислоты захватывает лишь один путь метаболизма, вовлеченный в тромбогенез, путь арахидоновой кислоты. Благодаря исследованиям Collen, произведенным в начале восьмидесятых годов, стала ясной определяющая роль рецепторов фибриногена (гликопротеина IIb/IIIа) на поверхности кровяных пластинок в агрегации тромбоцитов, а также в превращении фибрино-тромбоцитарной сети в зрелый тромб. Только одно действие ацетилсалициловой кислоты не в состоянии блокировать стимулирующие эффекты коллагена и тромбина в высокой действующей концентрации на рецепторы фибриногена тромбоцитов. Поэтому было предпринято экспериментальное изучение действий различных антагонистов гликопротеина IIb/IIIa с целью изыскания способов предотвраще-ния реокклюзии.

Образованные в организме человека моноклональные антитела к гликопротеину IIb/IIIa показали себя в клинических испытаниях эффективным средством предотвращения реокклюзии после использования для тромболизиса тканевого активатора плазминогена. При этом действие их препарата (7ЕЗ) не приводило к каким-либо кровотечениям и обуславливало низкую частоту повторной ишемии.

Пептид интегрин и такие непептидные соединения, как тирофибан и ламифибан, блокируют рецептор фибриногена тромбоцитов таким образом, что надежно предотвращают реокклюзию и повторную ишемию. Одновременное действие 7ЕЗ и интегрина эффективно снижает частоту повторной ишемии после тромболизиса в остром периоде ОИМ. Не исключено, что данные синтетические антагонисты гликопротеина IIb/IIIa являются наиболее эффективными средствами предотвращения реокклюзии.

Действием наиболее эффективных тромболитических средств третьей степени проходимости после реваскуляризации достигают у 70-80% больных с ОИМ. Чрезпросветная чрезкожная (интервенционная) пластика венечных артерий - это альтернатива тромболизису, которая снижает летальность в остром периоде инфаркта и частоту его осложнений. Дело в том, что посредством интервенционной пластики достигают третьей степени проходимости венечной артерии более чем у 90% больных. Интервенционная пластика венечных артерий - это способ существенного повышения эффективности терапии в остром периоде ОИМ. Об этом свидетельствуют:

Меньшая частота патологического роста в плазме крови миокардиальных энзимов после интервенционной пластики, чем после реваскуляризации действием тромболитичесих средств.

Меньшее время восстановления насосных функций левого желудочка после пластики венечных артерий, чем после восстановления проходимости венечной артерии эффектом тромболитиков.

Более низкая частота повторных инфарктов у больных, которым реваскуляризацию в остром периоде осуществляют посредством интервенционной пластики венечных артерий.

Меньшая летальность у больных с ОИМ, которым реваскуляризацию в остром периоде производили посредством чрезкожной чрезпросветной пластики венечных артерий.

Следует заметить, что в особенности положительные свойства интервенционной пластики венечных артерий проявляются при ОИМ у больных пожилого возраста, при обширных инфарктах с патологическим зубцом Q и при инфарктах передней локализации, то есть при высоком риске осложнений ОИМ. При полностью неэффективном тромболизисе или при первой степени реваскуляризации после действия тромболитических средств интервенционная пластика является абсолютно показанной для эффективной реваскуляризации, снижения зоны инфаркта и предупреждения его осложнений.

12. Сосудистая недостаточность. Патогенез атеросклероза

В семидесятые годы были сформулированы основные положения тео-рии атеросклероза, которую назвали теорией «реакции на травму». В соответствии с данной теорией, механическое и токсическое повреждение эндотелия обнажает субэндотелиальные структуры, что обуславливает адгезию к ним тромбоцитов. Адгезия активирует тромбоциты, которые в активированном состоянии высвобождают вещества, стимулирующие тромбообразование: аденозиндифосфат, тромбин, фактор тромбоцитов III. Кроме того, активированные тромбоциты высвобождают фактор клеточного роста тромбоцитов. Высвобождение данных фактора клеточного роста и стимуляторов тромбогенеза ведет к пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению массы межклеточного матрикса, отложению фибрина и образованию тромба в месте повреждения эндотелия, что и формирует атеросклеротическую бляшку.

Современные представления о патогенезе атеросклероза во многом повторяют теорию «реакции на травму». При этом под травмой следует понимать не морфологический дефект эндотелия, а патогенное изменение функционального состояния эндотелиоцитов.

Функциональное состояние эндотелиальной клетки во многом определяет образование вазоактивных веществ, строение межклеточного матрикса и секрецию факторов клеточного роста на уровне стенки сосудов. Патогенное функциональное состояние эндотелиальной клетки как инициирующий момент патогенеза атеросклероза в основном обусловлено ее реакцией на взаимодействие с окисленными атерогенными липопротеинами низкой плотности. Образование окисленных атерогенных липопротеинов связано с образованием и высвобождением свободных кислородных радикалов. Воздействие свободных кислородных радикалов на атерогенные липопротеины приводит к появлению в их составе окисленных жирных кислот и фрагментации аполипопротеина В 100. В результате таких изменений структуры липопротеина он перестает быть лигандой к рецепторам липоротеинов низкой плотности и связывается с «рецепторами-мусорщиками» на наружной клеточной поверхности эндотелиоцитов. Это обуславливает активацию эндотелиальной клетки, которая в активированном состоянии начинает активно высвобождать свободные кислородные радикалы. В активированном состоянии эндотелиальная клетка высвобождает ряд биоактивных веществ, цитокинов, прокоагулянтов и факторов клеточного роста. Гиперактивация эндотелиальной клетки через секрецию флогогенов вовлекает в воспаление мононуклеары сосудистой стенки, которые в активированном состоянии становятся клеточными эффекторами воспаления, которое в основном и патогенез атеросклероза, обуславливая альтерацию сосудистой стенки и образование атеросклеротической бляшки.

13. Патогенез первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни, эссенциальной артериальной гипертензии)

Умеренно-значительная первичная артериальная гипертензия представляет собой результат как устойчивого роста минутного объема кровообращения, так и стойкого возрастания общего периферического сосудистого сопротивления (артериальное давление - это прямая функция произведения минутного объема кровообращения и общего периферического сосудистого сопротивления). Минутный объем кровообращения у больных гипертонической болезнью повышен вследствие:

Роста частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда из-за активации высших симпатических центров, которую усиливает повышенная действующая концентрация ангиотензина-II в циркулирующей крови.

Увеличения преднагрузки сердца, обусловленной спазмом вен в результате повышенной системной адренергической стимуляции.

Избыточного поступления с пищей в организм натрия, которое может повысить общее содержание в организме натриевого катиона как детерминанту объема внеклеточной жидкости и внутрисосудистого объема. В результате роста внутрисосудистого объема растут преднагрузка сердца и минутный объем кровообращения.

Задержки в организме натрия из-за падения скорости клубочковой фильтрации по ходу онтогенеза. Скорость падения клубочковой фильтрации походу онтогенеза является фенотипическим признаком, детерминированным полигенно. Задержка в организме натрия повышает объем внеклеточной жидкости, внутрисосудистый объем и преднагрузку сердца.

Задержки в организме натрия вследствие активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма.

Общее периферическое сосудистое сопротивление у больных гипертонической болезнью повышают:

Спазм резистивных сосудов вследствие повышенной системной адренергической стимуляции и высокой действующей концентрации ангиотензина-II (действие ангиотензина-II в качестве вазоконстриктора).

Гипертрофия гладкомышечных клеток стенки резистивных сосудов в результате влияний ангиотензина-II в повышенной действующей концентрации как фактора клеточного роста гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

Рост содержания ионизированного кальция в цитозоле гладкомышечных клеток, что связано с наследственными особенностями трансмембранного переноса ионов через плазматическую мембрану миоцитов. Предположительно можно считать, что действие вазоконстриктора ангиотензина-II при наследственной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии на уровне наружной клеточной мембраны гладкомышечной клетки приводит к большему возрастанию в цитозоле миоцита ионизированного кальция.

Гипертрофия гладкомышечных клеток стенки сосудов сопротивления как следствие гиперинсулинемии при ожирении (фактор полигенной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии).

Недостаточная экспрессия геномом эндотелиоцитов эндогенных вазодилятаторов (фенотипический признак, возникающий по ходу онтогенеза).

Особую роль в патогенезе первичной артериальной гипертензии играют устойчивая активация высших симпатических центров вследствие хронического отрицательного психоэмоционального стресса и повышенная действующая концентрация ангиотензина-II.

Рост концентрации ангиотензина-II происходит в результате прямой нервной адренергической стимуляции почечной паренхимы при хроническом отрицательном психоэмоциональном стрессе. Высокая действующая концентрация ангиотензина-II повышает уровень активации высших симпатических центров.

Ангиотензин-II, действуя как вазоконстриктор и фактор клеточного роста гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, повышает экспрессию геномом эндотелиоцитов другого вазоактивного пептида с аналогичными свойствами - эндотелина-1. Эндотелии-1 - наиболее сильный из эндогенных вазоконстрикторов. Он вызывает выраженный рост содержания ионизированного кальция в цитозоле гладкомышечных клеток экспериментальных животных.

Нельзя отрицать, что наследственная предрасположенность к гипертонической болезни может складываться из:

Обусловленной соответствующей мутацией (см. учебник «Клиническая патофизиология») повышенной экспрессией гена ангиотензиногена.

Генетически детерминированной высокой активностью ангиотензин-превращающего фермента.

Повышенной чувствительностью или экспрессией рецепторов первого типа к ангиотензину-II.

Первичный альдостеронизм - это состояние, обусловленное повышенной секрецией альдостерона клетками доброкачественной аденомы надпочечников. При этом действующая концентрация растет вне какой-либо связке активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть без роста активности ренина в плазме циркулирующей крови.

Влияние альдостерона на эпителиоциты канальцев нефрона обуславливает:

Повышенную реабсорбцию натрия как причину роста содержания натрия в организме и объема внеклеточной жидкости. Увеличение объема внеклеточной жидкости вызывает артериальную гипертензию.

Рост экскреции с мочой калия и гипокалиемию. Гипокалиемия может быть причиной сердечных аритмий.

Рост экскреции протонов и образования бикарбонатных анионов эпителиоцитами канальцев нефрона. Рост содержания во внеклеточной жидкости бикарбонатного аниона обуславливает метаболический алкалоз.

Определяющее звено патогенеза при синдроме Кушинга - это повышенная секреция кортизола. Кортизол оказывает на адренорецепторы сердца и сосудистой стенки пермиссивное действие. При усиленном воздействии на данные рецепторы кортизола они в наибольшей степени чувствительны к своим эндогенным лигандам (катехоламинам). Кортизол обладает свойствами минералокортикоида. Поэтому при синдроме Кушинга растет суммарное действие минералокортикоидов на эпителиоциты канальцев нефрона, не связанное с активацией ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма, то есть развивается первичный альдостеронизм. Первичный альдостеронизм повышает объем внеклеточной жидкости.

14. Патогенез обмороков, постуральной и ортостатической гипотензии

Обморок как клинический синдром характеризуют мышечная слабость, артериальная гипотензия и потеря сознания. Непосредственно перед обмороком больной всегда находится в вертикальном положении. Исключением является обморок вследствие атриовентрикулярной блокады второй и третьей степени (приступы Адамса-Стокса).

Под ортостатической артериальной гипотензией понимают снижение как систолического, так и диастолического артериального давления не меньше, чем на 20 мм рт. ст. при переходе тела в вертикальное положение.

Постуральная артериальная гипотензия - это снижение артериального давления, обусловленное изменением положения тела. Постуральная гипотензия при поздних сроках беременности возникает в положении лежа на спине, в котором матка сдавливает вены таза и брюшной полости.

В результате преднагрузка сердца снижается таким образом, что развивается артериальная гипотензия. При миксоме левого предсердия и тромбе на ножке той же локализации обморок и постуральная гипотензия могут возникнуть в положении сидя, в котором подвижные опухоль и тромб перемещаются и закрывают левое атриовентрикулярное отверстие.

Вне зависимости от происхождения ортостатической артериальной гипотензии ее клиническая картина всегда одна и та же:

Расстройства зрения и речи, а также головокружение при переводе тела в вертикальное положение, вслед за которыми может возникнуть кома.

Бледность кожных покровов, тахикардия и усиленное потоотделение, которые особенно выражены у больных с симпатикотоническим типом ортостатической артериальной гипотензии (см. ниже).

Обратное развитие симптомов при возвращении тела в горизонтальное положение.

При симпатикотоническом типе ортостатической артериальной гипотензии минутный объем кровообращения падает в такой степени, что, несмотря на компенсаторно усиленную адренергическую стимуляцию емкостных и резистивных сосудов, артериальное давление аномально снижается (табл. 3.6).

Вид симпатикотонической артериальной гипотензии	Патологическое состояние и заболевание, которые обуславливают ортастатическую гипотензию	Основное звено патогенеза ортостатической артериальной гипотеизии
1	2	3
Обусловленная снижением общего венозного возврата к сердцу на уровне скелетных мышц, вен и сердца	Мышечная атрофия	Низкое по силе и интенсивности механическое воздействие скелетных мышц на вены как причина снижения объемной скорости продвижения крови по емкостным сосудам
	Недостаточное развитие произвольных мышц у молодых людей	Низкое по силе и интенсивности механическое воздействие скелетных мышц на вены как причина снижения объемной скорости продвижения крови по емкостным сосудам
	Недостаточность венозных клапанов	Снижение объемной скорости про-движения крови по направлению к сердцу
	Сдавление вен (при поздних сроках беременности и др.)	Снижение объемной скорости продвижения крови по направлению к сердцу
1	Тампонада сердца, констриктивный перикардит и шаровидный тромб в правом предсердии	Блокада диастолического наполне-ния кровью правого желудочка

Таблица 3.6. Патогенетическая классификация симпатикотонической постуральной артериальной гипотензии



Вид симпатикотонической артериальной гипотензии	Патологическое состояние, которые обусловливают ортостати- ческую артериальную гипотензию	Основное звено патогенеза ортостатической артериальной гипотензии
Связанна со снижением внут-рисосудистых объемов плазмы и крови	Побочное действие нитратов Ангиоматоз	Относительная гиповолемия, то есть несоответствие объема цирку-лирующей крови объему емкостных сосудов из-за их дилятации
	Кровопотеря Снижение объема внеклеточной жидкости вследствие рвоты, диареи, избыточного диуреза Патологическая проницаемость капилляров (при сепсисе, системной восплительной реакции, в очаге поражения кожи) Снижение общего содержания в организме натрия и объема внеклеточной жидкости из-за гипоальдостеронизма	Гиповолемия
Вид симпатикотокической apтериальной гипотензии	Патологическое состояние, которое обуславливают ортостатическую артериальную гипотензию	Основное звено патогенеза ортостатической артериальной гипотензии
Обусловленная падением насосной функции сердца	Миокардит Ишемическая болезнь сердца при стенокардии третьего-четвертого функциональных классов	Низкая сократимость
	Брадиаритмия в ответ на изменение положения тела	Падение минутного объема кровообращения из-за редкого выброса крови в аорту левым желудочком
	Тахиаритмия в ответ на изменение положения тела	Падение минутного объема кровообращения из-за снижения суммарной длительности диастолического заполнения левого желудочка
	Аортальный стеноз Стеноз легочной артерии	Обструкция кровотоку на уровне аорты и легочной артерии

Таблица 3.6. (продолжение)

При симпатолитическом типе ортостатической артериальной гипотензии (табл. 3.7) она представляет собой следствие блокады в каком-либо из звеньев рефлекторной дуги симпатических рефлексов, направленных на предотвращение снижения артериального давления вследствие перевода тела в вертикальное положение. Чаще всего у больных симпатолитическая артериальная гипотензия возникает вследствие побочного действия лекарств, блокирующих синаптическую передачу в симпатических ганглиях и возбуждение альфа-один-адренорецепторов, а также влияющих на высвобождение норадреналина из нервных окончаний.

Часто недостаточная эффективность симпатических рефлексов, обеспечивающих постоянство артериального давления вне зависимости от положения тела, обусловлена системными типовыми патологическими процессами, обусловленными длительной гиподинамией (в том числе и в горизонтальном положении), голоданием и др. Следует заметить, что длительная гиподинамия в горизонтальном положении предрасполагает к артериальной гипотензии любого происхождения.

Синдром идиопатической ортостатической артериальной гипотензии составляют ортостатическая артериальная гипотензия, сухость кожи как следствие низкого потооделения, аномальная стабильность частоты сердечных сокращений, усиление периферических рефлексов (элемент денервационного синдрома), нарушение регуляции мочеиспускания (недержание мочи) при нормальных когнитивных функциях. У части больных возникает импотенция. Особенно часто данный синдром сочетается с паркинсонизмом. Морфопатогенез синдрома у части больных составляет дегенерация симпатических нервов и ганглиев. Следствиями низкой системной адренергической стимуляции при данном синдроме является низкий уровень активации ренин-ангиотензин-альдостеронового механизма и аномально сниженная концентрация катехоламинов в циркулирующей крови.



Вид симпатиколитической артериальной гипотензии	Патологические состояния и заболевание, которые обусловливают артериальную гипотензию	Основное звено патогенеза ортостатической артериальной гипотензии
1	2	3
Вызванная расширением резистивных сосудов	Васкулиты и амилоидоз, в том числе и как причины денервации сосудов сопротивления. Расширение резистивных сосудов из-за по-бочного действия нитропруссида и нитратов	Падение общего периферического сосудистого сопротивления
Обусловленная блокадой афферентного звена симпатических рефлексов	Атрофия спинномозговая (хроническое воспаление и прогрессирующий склероз задних корешков и столбов спинного мозга, бо-лезнь Дюшенна)	Перерыв центробежной импульсации к эффекторам сим-патических рефлексов
Обновленная блокадой симпатических рефлексов в центральном звене	Синдром Шая-Дрейджера (прогрессирующая энцефаломиопатия, поражающая вегетативную нервную систему с парезом глаз кнаружи, атрофией радужки, эмоциональной лабильностью, ангидрозом, импотенцией, а также тремором). Атеросклероз сосудов головного мозга (в том числе и как причина паркинсонизма). Синдром Вернике. Сирингомиелия. Миелопатии. Побочное действие нейротропных средств (бензодиазепинов и др.)	Отсутствие роста адренергической стимуляции резистивных сосудов и емкостных сосудов в ответ на переход тела в вертикальное положение
Вид симпатиколитической артериальной гипотензии	Патологическое состояние и заболевание, которые обусловливают ортостатическую ар-териальную гипотензию	Основное звено патогенеза ортостатической артериальной гипотензии

Таблица 3.7. Симпатиколитическая артериальная гипотензия



Обусловленная повреждением эфферентного звена симпатических рефлексов	Хроническая идиопатическая ортостатическая артериальная гипотензия (см. ниже). Полиневрит, обусловленный сахарным диабетом, порфирией и др. Миелопатии. Ятрогении (последствия симпатэктомии, побочное действие симпатолитических препаратов). Недостаточность секреции гормонов коры надпочечников.	Дефицит проведения эфферентации по симпатическим проводни-кам Блокада проведения эфферентной симпатической импульсации через ганглии и синапсы. Низкая чувствительность адре-норецепторов, связанная с надпочечниковой недостаточностью.

Таблица 3.7. Симпатиколитическая артериальная гипотензия (продолжение)