Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра

Реферат на тему:

«Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра»

В реферате рассмотрена эволюция препаратов железа, применяемых при железодефицитной анемии в медицине и ветеринарии. Предложена классификация железосодержащих лекарственных средств. Разработаны новые трехвалентные ферропрепараты на основе продуктов пчеловодства.

Железо, являющееся символом индустриального общества, находит применение во многих сферах современной экономики. В живых существах, в концентрации менее одной сотой процента, оно способствует транспорту кислорода в тканях и выведению из них углекислоты.

При недостатке этого металла в организме возникает железодефицитная анемия, которую определяют как болезнь, характеризующуюся уменьшением количества гемоглобина в крови [1].

Анемия была вечным спутником человечества - следствием кровопотерь, инвазий, но чаще всего она была связана с интенсивной репродуктивной функцией у женщин, особенно молодого возраста. Об этом свидетельствуют данные биоархеологических исследований, проведенные в графстве Йорк, Англия [2].

До наших времен дошло, предложенное ректором Лейпцигского университета Johannes Lange (1554), название анемии как "болезни девственниц (morbus virgineus)". Он считал эту болезнь специфичной для девственниц, а причиной указывал задержку менструальной крови. В своем труде, посвященном анемии De Morbis Virginum Ланге для излечения рекомендовал скорейшее вступление в брак [3].

Термин хлороз (chlorosis) был предложен J. Varandal (1615) [4], который сходен с английским названием анемии "green sickness". В России использовали названия "бледная немочь" и "малокровие".

Что касается использования препаратов железа в медицине, то в Греции за 1500 лет до н.э. врач Мелампас (Melampus) для избавления принца Ификласа Тезалия (Iphyclus of Thesaly) от полового бессилия, возникшего у него на почве постгеморрагической анемии, давал ему вино с ржавчиной, соскобленной с лезвия старого ножа [5]. Примечательно, что один из первых известных нам ферропрепаратов, был средством натурального происхождения.

Великий Авиценна (980-1037) описал железосодержащий препарат для внутреннего применения с целью устранения худобы и улучшения цвета лица. Основными его компонентами были изюм и железная окалина. Их варили, смешивали с сахаром, ажгоном и сытью. Настаивали два - три дня [6].

Крокус металлов (окись железа) Парацельс (1533) рекомендовал в качестве укрепляющего средства при водянке, он указывал, что это огонь, способный предотвратить организм от гниения [7].

В России канцлер, генерал-фельдмаршал, граф А.П. Бестужев-Рюмин (1725) разработал железосодержащий препарат, получивший название "бестужевских капель". Он состоял из раствора 1 части хлорида железа растворенной в 12 частях спиртоэфирной смеси. Перед применением состав выдерживали на солнце. Вначале он обесцвечивался, а затем темнел и становился пригодным для внутреннего применения [8].

Во Франции Pierre Blaud (1832) показал результативность внутреннего применения пилюль с сульфатом железа (в дозе 150 мг/день) при хлорозе. Блодиевы пилюли содержали сульфат железа и карбонат калия. Отличались тем, что не окрашивали зубы [9]. Препарат широко применялся, но у некоторых пациентов, был достаточно частой причиной расстройств пищеварения [10]. Сульфат железа до сих пор является наиболее распространенным антианемическим средством в медицине и ветеринарии. Профилактическая и терапевтическая эффективность его признана эталоном среди ферропрепаратов. Но наблюдаемые уже более 150 лет побочные явления при применении сульфата железа не позволяют прекратить поиск новых, эффективных и в то же время безопасных лекарственных средств, содержащих железо [9, 10].

Органические ферропрепараты в качестве средства для профилактики и лечения анемии активно пропагандировал Gustav von Bunge в восьмидесятых годах девятнадцатого века. В своих статьях он указывал, что действительную ценность имеют органические источники железа, отмечая что "железо, которое доктора дают хлоротикам, чтобы формировать гемоглобин, не абсорбируется вовсе" [11, 12].

Пионером парентеральной ферротерапии, по-видимому, является Ральф Стокман из медицинской школы Эдинбургского университета. Он ещё в 1893 году подкожно инъецировал трем хлоротическим молодым женщинам цитрат железа (II), в дозе 32 мг железа в день в течение 10 дней. В этот срок Стокман отметил увеличение концентрации гемоглобина с исходных 44 % до 52 %. По истечении 24 дней после начала опыта пациенты имели количество гемоглобина крови до 72 % от физиологической нормы [13].

В целом к началу ХХ века для лечения хлороза применяли блодиевы пилюли, настойку яблочнокислого железа, liquor ferri albuminati и пфейферовские пастилки из гемоглобина, приготовляемые из бычьей крови [8].

У животных первое описание алиментарной анемии сделал Braasch (1891), наблюдая за новорожденными в неволе поросятами. Причиной анемии он считал нарушения в содержании и кормлении свиней [14].

McGowan J.P. И Chrichton A. (1924) установили связь между недостатком железа и возникновением анемии у поросят, излечиваемой внутренним применением оксида железа, это теоретически обосновало применение железа в качестве лекарственного средства при анемии у животных [15].

Метод профилактики анемии у животных, предусматривающий скармливание сульфата железа (II) или (III) поросятам, был предложен Hart E.B. с соавторами в 1929 году [16].

Бурное развитие фармакологии и фармации во второй половине ХХ века принесло значительное разнообразие ферропрепаратов. И если ранее железосодержащие средства были представлены в основном формами для внутреннего применения, то разработка препаратов железа для инъекций способствовала значительному прогрессу в профилактике и лечении железодефицитной анемии. Значительное распространение получили органические и комплексные ферропрепараты.

В целом в медицине и ветеринарии в ХХ веке для внутреннего применения наиболее широко использовали препараты на основе сульфата железа (II), а для внутримышечных инъекций - декстрана железа (III).

Составленная нами классификация ферропрепаратов учитывает валентность входящего в их состав железа, растворимость (в воде) и химическую природу лиганда (таблица 1).

Таблица 1 - Классификация ферропрепаратов

Недостаточная профилактическая и лечебная эффективность существующих железосодержащих препаратов, а также наличие побочных эффектов, является предпосылкой актуальности разработки новых ферропрепаратов, лишенных указанных недостатков.

Альтернативой использования широко распространенного двухвалентного сульфата железа является применение лекарственных средств, содержащих железо в трехвалентной форме. В идеале трехвалентный ферропрепарат должен быть нетоксичным, нейтральным, стойким в широком диапазоне рН, иметь лиганд с высокой степенью сродства к железу. Для адекватной усвояемости этот лиганд по данным Wildermuth E. с соавторами (1998) должен достаточно быстро включаться в обмен веществ [17].

Таким образом, существует необходимость поиска подходящих комплексообразователей, сочетающих указанные параметры. Согласно известному предложению Gustav von Bunge исходные неорганические формы железа (сульфат, хлорид) необходимо перевести в органические соединения. Использование химических синтезов позволило получить значительное количество соответствующих препаратов, но, к сожалению, не достигло оптимального соотношения эффективность-безопасность-цена. По нашему мнению железо нужно сначала включить в метаболизм живых существ, а затем в нативном или концентрированном виде использовать в качестве профилактического или лечебного средства.

Оригинальный способ получения органического двухвалентного препарата железа (содержащего 31-35 мгFe/л), обладающего хорошей биодоступностью и биоэквивалентностью при железодефицитной анемии, предложен Kentaro Tanaka (1985). Препарат получают путем культивирования Saccharomyces на сахаросодержащем виноградном сиропе с железом. Антианемичный состав был весьма стабилен, с превосходной усвояемостью в организме, его железо включалось в биосинтез гемоглобина [18].

Народная и официальная медицина единодушны относительно целесообразности применения при многих болезнях цветочного мёда. Что касается результативности применения его при железодефицитной анемии, то ежедневное употребление 100 г мёда может покрыть лишь 1/10 - 1/15 суточной потребности (человека) в железе. Это объясняется тем, что натуральный мёд содержит всего от 0,27 до 34 мкг/г железа. В среднем в 100 г продукта содержится 0,9 мг железа.

Мёд действует на организм как средство, благотворно влияющее на функционирование всех органов и тканей макроорганизма. Диетические и вкусовые свойства мёда высоки. Изучая влияние его на гемопоэз Noori S. Al-Waili (2003) отмечает, что ежедневный прием 1,2 г мёда на 1 кг массы в течении 14 дней увеличивал уровень сывороточного железа у пациентов на 20% при 11 %-ном снижении количества ферритина. Количество гемоглобина и его содержание в эритроцитах незначительно повышались [19].

Для достижения профилактического или лечебного эффекта при анемии необходимо насыщение депо организма железом. Соответственно, количество железа в разрабатываемом средстве должно быть на два - три порядка больше чем в натуральном мёде. В оптимуме железа в препарате должно быть около одного процента (10 г/кг) или более. Тогда, например доза в 10 г такого продукта будет содержать 100 мг железа, и он может быть использован для лечебных и профилактических целей при анемии.

Следовательно, необходимо повышать содержание железа в разрабатываемом препарате. Выделение (концентрирование) железа из натурального мёда до эффективных значений выводит конечный продукт из категории разумной себестоимости и не имеет перспектив массового применения. Дополнительное введение в мёд ионных ферропрепаратов неизбежно приводит к сумме неконтролируемых окислительно-восстановительных реакций. Уменьшает ценность самого мёда за счет инактивации ферментов, снижения его бактерицидности, образования нерастворимых комплексов [20].

Н.П. Иойриш (1964) был получен гематогенный мёд путем кормления пчёл сиропом с кровью. Гематогенный мёд был предложен для внутривенного применения с целью регенерации крови при лечении сельскохозяйственных животных. Данных свидетельствующих о применении конечного продукта при железодефицитной анемии и его результатах автором не приводится [21].

В опыте по кормлению пчёл сиропом, содержащим двухвалентный хлорид железа в количестве 10 µmol/L-1 было отмечено увеличение содержания железа в организме пчел, но авторами не была исследована динамика концентрации железа в мёде, полученном таким образом. Указанный эксперимент не преследовал цели изготовления обогащенного железом продукта для лечения анемии. Содержание железа в полученном мёде достигало всего 0,003 µg/mg-1, что недостаточно для достижения требуемого (в условиях железодефицита) лечебного и профилактического эффекта [22].

Чтобы включить железо в метаболизм живых существ необходимо использовать его безопасные формы, которые вначале усваиваются и депонируются, а затем могут быть использованы по назначению.

Из числа используемых при анемии, одним из наименее токсичных и наиболее безопасных ферропрепаратов, является сахарат железа. В медицине его применяют внутривенно.

Сахарат железа (iron sucrose injection, iron oxide, saccharated, ferrivenin, ferum hausmann, венофер) или представляет собой коричневый порошок. Растворим в воде. Водные растворы сахарата железа нестабильны в присутствии электролитов. LD50 сахарата железа при внутривенном введении мышам - 180 мг/кг (Yakugyo J., 1982). Сахарат железа выпускают в ампулах по 5 мл, содержащих 100 мг (20 мг/мл) элементарного железа в виде железа сахарата, растворенного в воде для инъекций. Препарат содержит 30 % сахара.

Фармако-токсикологические данные сахарата железа позволяют использовать его для получения новых ферропрепаратов с помощью объектов живой природы, не нанося им вреда.

Для получения мёда содержащего эффективные количества железа в трехвалентной форме нами предложены два способа. Первый предусматривает смешивание трехвалентного сахарата железа с цветочным медом. Второй способ заключается в кормлении пчел мёдом, обогащенным железом и выработке пчелами натурального продукта с биологически связанным железом.

В рекогносцировочных опытах на лабораторных животных установлено, что фармако-токсикологические свойства препаратов трехвалентного железа в комплексе с мёдом по показателям эффективности не уступают существующим аналогам, а по безопасности - значительно их превосходят.

Вещества мёда, с одной стороны, способствуют неизменному сохранению включенных в них ферропрепаратов при их хранении, с другой - нивелируют негативные проявления, в обычных условиях вызываемые железом, а с третьей улучшают его усвоение в желудочно-кишечном тракте.

Применение мёда в качестве комплексо- и формообразователя железа открывает новые перспективы в профилактике и лечении железодефицитной анемии.

Литература

1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед, 2001. 168 с.

2. Amy Sullivan. Prevalence and etiology of acquired anemia in Medieval York, England //Am J Phys Anthropol. 2005, V. 128, I. 2. P 252-272

3. Lange J. Medicinalium Epistolarum Miscellanea. / Basel, Switzerland,1554, Р. 74-77.

4. Varandal, J. De Morbis et Affectibus Mulierum. /Libri Tres. Lyons. France. 1615.

5. Fairbanks V.F., Fahey, J.L., Beutler, E. Clinical Disorders of Iron Metabolism. /Grune and Stratton, New York, London.1971. pp. 1-41.

6. Авиценна А. ибн С., Канон врачебной науки. / пер. с лат.; Мн.: ООО "Попурри", 2000. С. 178 - 179.

7. Парацельс. Из книги одиннадцать трактатов. С. 258.

8. Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона. М.: IDDK 2002. CD-ROM.

9. Blaud P. Sur les maladies chlorotiques et sur un mode de traitment specifique dans ces affections. //Rev. Med. Franc. Etrang. 1832; 1:337-367.

10. Kletzinsky V. Ein Kritischer Beitrag des Chemiatrie des Eisens. //Z. Gellschaft. Aerzte Wien 1854; 2:281-289.

11. Bunge G. Ueber die Assimilation des Eisens. Hoppe-Seyler //Z. Physiol. Chem. 1885; 9:49-59.

12. Bunge G. Uber die Aufnahme des Eisens in den Organismus des Sauglings. //Z. Physiol. Chem. 1889; 13:399-406.

13. Stockman R. The treatment of chlorosis by iron and some other drugs. //Br. Med. J. I: 1893, 881-885, 942-944.

14. Braasch, 1891 : Doyle, L. P., Mathews F. P., Whiting R.A. Anemia in young pigs. //Ind. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1927, 72:491.

15. McGowan, J. P. Chrichton A. Iron deficiency in pigs. // Biochem. J. 1924. 18:265.

16. Hart E.B., Elvehjem C.A., Steenbock H., Bohstedt G., Fargo J.M.//Anemia in suckling pigs. Wisconsin Agr. Expt. Sta. 1929. Bull. 409.

17. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6 th ed., 2002, Wildermuth E. Iron Compounds for the Treatment of Anemia.

18. Tanaka, 1987, U.S. Pat. 4 659 697

19. Noori S. Al-Waili. Effects of Daily Consumption of Honey Solution on Hematological Indices and Blood Levels of Minerals and Enzymes in Normal Individuals. // Journal of Medicinal Food. Jul 2003, Vol. 6, No. 2 : 135 -140.

20. Руководство по ветеринарно-санитарной экспертизе продуктов животного и растительного происхождения./Б.С. Сенченко, А.Н. Трошин, А.М. Кавунник. - Краснодар: "Советская Кубань", 1998. Т.1. С. 485 - 512.

21. Иойриш Н.П. Пчелы - крылатые фармацевты. М. Наука, 1964. С. 75-77.

22. Kuterbach D. A., Walcott B. Iron-containing cells in the honey-bee (apis mellifera) p. II. Accumulation during development. //J. exp. Biol. 1986, 126. 389-401.