Инфекционная патология

1

Федеральное агентство по образованию РФ

Тульский государственный университет

Медицинский факультет

Реферат на тему:

Общие основы инфекционной патологии

Выполнила:

студентка V курса группы 930142

Щербакова А.Ю.

Проверил:

Тула 2008

Инфекционный процесс - сложный многокомпонентный процесс динамического взаимодействия инфекционных патогенных агентов с микроорганизмом, характеризующийся развитием комплекса типовых патологических реакций, системных функциональных сдвигов, расстройств гормонального статуса, специфических иммунологических механизмов защиты и факторов неспецифической резистентности.

Инфекционный процесс составляет основу развития инфекционных заболеваний.

Практическая значимость познания этиологии и патогенеза инфекционных заболеваний, общих закономерностей их развития обусловлена тем, что инфекционные болезни на протяжении длительного времени занимают третье место по распространенности после заболеваний сердечнососудистой системы и онкологической патологии.

Несмотря на решение проблемы профилактики и лечения ряда инфекций и соответственно резкое снижение заболеваемости оспой, малярией, дифтерией, чумой, холерой и другими формами инфекционной патологии, на первый план выдвигаются иные проблемы эпидемиологии и терапии инфекционных заболеваний, инициируемых другими возбудителями. Так, в настоящее время в России ежегодно регистрируются более 30 млн. больных инфекционными болезнями, причем характерно изменение спектра инфекционных возбудителей (отмечено достаточно широкое распространение ВИЧ-инфекций, прионных инфекций, гемморагической лихорадки из группы арбовирусных инфекций и др.).

Как известно, к числу возбудителей инфекционных болезней относятся микроорганизмы растительного и инфекционного происхождения - бактерии, спирохеты, низшие грибы, простейшие, вирусы, риккетсии. Инфекционные агенты являются первичной и обязательной причиной развития инфекционной болезни, они определяют «специфику» инфекционного заболевания, особенности клинических проявлений патологии. Однако не каждый случай проникновения инфекционного возбудителя в организм заканчивается развитием болезни. В ответ на действие инфекционных патогенных факторов активируются специфические иммунологические механизмы защиты, неспецифические факторы резистентности, происходит выброс гормонов адаптации. В случае преобладания механизмов адаптации, компенсации над механизмами повреждения инфекционный процесс не развивается в полном объеме, возникает достаточно выраженный преиммунный и иммунный ответ, элиминация инфекционных патогенных агентов из организма или их трансформация в неактивные формы. Переход преиммунного ответа в болезнь определяется степенью патогенности, вирулентности, инвазивности, органотропности, токсигенности микроорганизмов, а также исходным состоянием макроорганизма с его реактивностью и резистентностью.

Патогенность является полидетерминантным признаком, который реализуется при участии многих факторов, в частности токсинов, адгезинов, ферментов патогенности.

К атрибутам патогенности относятся инфективность, инвазивность и токсигенность. Факторы патогенности инфекционных возбудителей в зависимости от их биологической активности в организме принято делить на 4 группы:

1. Определяющие взаимодействие бактерий с эпителием соответствующих экологических ниш.

2. Обеспечивающие размножение возбудителя in vivо.

3. Бактериальные модулины, индуцирующие синтез цитокинов и медиаторов воспаления.

4. Особую группу факторов патогенности составляют токсины и токсичные продукты, обладающие прямым или опосредованным цитопатоген-ным действием.

Этапы развития инфекционного процесса. Инфекционный процесс, независимо от характера возбудителя, включает в себя несколько стереотипных этапов развития:

Начальный этап - преодоление естественных барьеров организма хозяина: механического (кожа, слизистые, движение ресничек эпителия, перистальтика кишечника и др.); химического (бактерицидное действие желу-дочного сока, желчных кислот, лизоцима, антител); экологического (антагонистической активности нормальной микрофлоры).

Проникновение микроорганизма в макроорганизм обозначается как инфективность. Факторами распространения инфекционных возбудителей во внутренней среде организма являются: ферменты (гиалуронидаза, коллагеназа, нейроминидаза); жгутики (у холерного вибриона, кишечной палочки, протея); ундулирующая мембрана (у спирохет и некоторых простейших).

Следующий этап в развитии инфекционного процесса связан с адгезией и колонизацией возбудителем открытых полостей организма. Факторы адгезии и колонизации обеспечивают взаимодействие инфекционного патогенного агента со специфическими рецепторами клеток тех органов и тканей, к которым обнаруживается тропизм. Адгезивные молекулы представляют собой вещества белковой и полисахаридной природы, экспрессируемые на поверхности клеток. Вслед за адгезией неизменно возникают размножение и образование большого количества однородных микробов (колоний) в случае недостаточности местных и системных механизмов резистентности и специфических иммунологических механизмов защиты.

Интервал времени от инфицирования организма до появления первых клинических признаков болезни, получил название инкубационного периода.

Инкубационный период характеризуется не только размножением и селективным размножением микроорганизмов в тех или иных органах и тканях, но и мобилизацией защитных сил организма. Длительность инкубационного периода определяется биологическими особенностями возбудителей, составляет от нескольких часов (ботулизм, кишечные инфекции), нескольких дней, нескольких недель, до нескольких лет (лепра, СПИД, прионные инфекции).

Касаясь вопросов взаимодействия возбудителя с клеточными и гуморальными механизмами защиты хозяина, следует отметить, что устойчивость микроба в макроорганизме определяется специфическими для того или иного возбудителя факторами. В частности подавляющими миграцию лейкоцитов к месту инфицирования (стрептолизин), препятствующие поглощению возбудителя (капсулы), обеспечивающими размножение в макрофагах (слизистая капсула и белки наружной мембраны), препятствующими слиянию фагосомы с лизосомой, обеспечивающими лизис фаголизосомы, обеспечи-вающие защиту.

В настоящее время становятся все более очевидным генетические механизмы детерминации факторов патогенности инфекционных возбудителей. Так, установлено, что генетический контроль синтеза факторов патогенности, определяющих адгезию и колонизацию эпителия кишечника у патогенных эшерихий, пенетрацию и внутриклеточное размножение шигелл, сальмонелл, и иерсиний обеспечивается хромосомами и плазмидами. При этом плазмидные гены детерминируют факторы взаимодействия возбудителя с эпителием, а хромосомные - существование и размножение бактерий вне эпителия.

Касаясь биологической значимости факторов патогенности, следует отметить, что их действие направлено на распознавание комплементарных структур на клетках-мишенях возбудителем, связывание с которыми ведет к инициации инфекционного процесса. Обращает на себя внимание тот факт, что один и тот же фактор патогенности может участвовать в различных фазах инфекционного процесса, а в одной и той же фазе принимают участие различные факторы патогенности.

Вслед за рецепцией, адгезией возбудителя, колонизацией определенных экологических ниш в макроорганизме или параллельно с этими процессами возникает интенсивный синтез бактериальных токсинов, обладающих прямым или опосредованным цитопатогенным действием на клеточные структуры различных органов и тканей. Последнее лежит в основе развития комплекса структурных и функциональных расстройств, определяющих, с одной стороны, относительную « специфику » инфекционных заболеваний, а с другой стороны, являющихся типовыми патологическими реакциями и процессами, свойственными различным видам инфекционных заболеваний. Действие инфекционных патогенных факторов привели к развитию прямых и цитокинопосредованных системных функциональных и метаболических расстройств, лежащих в основе развития следующих периодов течения инфекции продромального периода и периода основных проявлений заболевания. К числу цитокинопосредованных реакций, формирующихся в динамике инфекционного процесса, относятся прежде всего иммунные реакции, аллергиические реакции, иммудодефицитные состояния, а также аутоимунная агрессия против собственных поврежденных или неповрежденных клеточных структур. Формирование эффективных реакций клеточного и гуморального иммунитета на фоне воздействия антигенов бактериальнотоксической природы, а также интенсивная продукция гормонов адаптации совпадают с так называемым синдромом становления болезни или с продромальным синдромом.

Клинически этот период характеризуется совокупностью неспецифических симптомов слабости, вялости, сонливости, раздражительности, диспепсических расстройств, депрессии или раздражительности.

Наряду с цитокинами, важная роль в развитии системных метаболических и функциональных расстройств в продромальном периоде отводится медиаторам арахидонового каскада.

Характерными неспецифическими метаболическими признаками, развертывающимися в продромальный период и в период выраженных клинических проявлений являются сдвиги белкового гомеостаза за счет усиления синтеза гепатоцитами и макрофагами острофазных белков. К числу положительных маркеров острой фазы относятся фибриноген, С-реактивный белок, церулоплазмин, антигемофильный глобулин, VII и IX факторы коагуляции, антикоагулянтные белки С и антитромбин III, плазминоген, альфа-2 -макроглобулин, транскабаламин-2, орозомукоид, ферритин и компоненты комплемента, альфа1-кислый гликопротеин и др. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Часть перечисленных острофазных белков в небольших концентрациях имеется в крови в условиях нормы. В то же время С-реактивный белок, альфа2-макро-фетопротеин вне острофазного ответа практически отсутствуют. Наряду с усилением синтеза вышеперечисленных положительных маркерных белков острой фазы происходит снижение синтеза альбуминов и трансферрина - негативных маркерных молекул синдрома системного воспалительного ответа.

Поскольку многие реагенты острой фазы принадлежат к гликопротеидам, альфа- и бета-глобулинам, как одно из проявлений синдрома системного воспалительного ответа возникает диспротеинемия, повышается СОЭ, увеличиваются агрегационные свойства форменных элементов крови.

Касаясь биологической значимости белков острой фазы, необходимо отметить их аннтиоксидантные свойства (С-реактивный белок, гаптоглобин, транскобаламин, альфа2-макроглобулин, С-реактивнй белок), антимикробные свойства (С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента), а также способность регулировать коагуляционный гемостаз и фибринолиз.

Решающее значение для реализации всей динамики преиммунного ответа, характерных метаболических и функциональных расстройств на фоне действия инфекционных патогенных факторов имеют ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа и ФНО-бета, а также гормоны адаптации - АКТГ, глюкокортикоиды, катехоламины.

Одним из проявлений ответа острой фазы, или продромального периода является лихорадка, индуцируемая эндогенными пирогенами - Ил-1, ИЛ-6, ФНО, гамма-интерферонами, КСФ и другими цитокинами.

Выброс катехоламинов при действии стрессорных раздражителей инфекционной природы приводит к комплексу неспецифических функциональных сдвигов со стороны сердечно-сосудистой системы, а также метаболических расстройств, сдвигов со стороны клеточного состава периферической крови.

За последние годы накопилось достаточно сведений о токсино-посредованной обусловленности инфекционных заболеваний, структуре и функции токсических молекул.

Важная роль в индукции типовых патологических процессов при инфекционной патологии отводится цитокинам.

Суть этого представления состоит в том, что характер инфекционного заболевания зависит не столько от патогенности вида возбудителя, участвующего в инфекционном процессе, сколько от типа продуцируемого токсина. В соответствии с общепринятыми в настоящее время представлениями токсины - это биомолекулы бактерий, вызывающие развитие специфической симптоматики инфекционного заболевания. Данному определению токсинов соответствуют холерный и стафилококковой энтеротоксины, ботулический, столбнячный, дифтерийный экзотоксины. Как правило, токсины проявляют свой эффект в ничтожно малых концентрациях по сравнению с другими факторами патогенности. Достаточно долгое время полагали, что истинные токсины продуцируются только некоторыми представителями грамположительных бактерий. Начиная с 1967г. обнаружены более сорока истинных токсинов, продуцируемых грамотрицательными бактериями. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что клиническая картина заболеваний, индуцируемых грамотрицательной микрофлорой, определяется не только цитопатогенными эффектами липополисахарида (ЛПС), но и биологическими эффектами соответствующих экзотоксинов и факторов патогенности. Так, термолабильные энтеротоксины были обнаружены не только у холерного вибриона, но и у многих видов сальмонелл. Продолжают открывать и новые истинные токсины у грамположительных возбудителей (описано более 30 экзотоксинов).

Принимая во внимание, что симптоматика клинических проявлений воздействия ЛПС на макроорганизм при различных грамотрицательных инфекциях однотипна, становится очевидным, что «специфика» указанных форм патологии связана с модифицирующим воздействием экзотоксинов, часть из которых еще не идентифицирована.

Таким образом, различные патогенные штаммы одного вида грамотрицательных и грамположительных бактерий могут продуцировать сложную мозаику токсинов. В то же время данные литературы свидетельствуют и о противоположной точке зрения, согласно которой патогенные штаммы некоторых видов бактерий могут продуцировать только один токсин. Это касается возбудителей дифтерии, столбняка, сибирской язвы.

В зависимости от характера биологических эффектов на макроорганизм все токсины делятся на следующие группы:

1. Повреждающие клеточные мембраны.

2. Ингибиторы синтеза белков.

3. Активаторы вторичных мессенджеров.

4. Активаторы иммунного ответа.

5. Протеазы.

Токсины первой группы (гиалуронидазы, коллагеназы, фосфолипазы) способны повреждать экстрацеллюлярные структуры или плазматические мембраны эукариотических клеток с помощью ферментативного гидролиза или в результате формирования пор, что приводит к прямому лизису клеток и распространению возбудителей в макроорганизме.

Бактериальные токсины, объединенные во второй класс, поражают клетки-мишени за счет подавления синтеза белка. Субстратами для этих токсинов являются фактор элонгации и рибосомальная РНК.

Бактериальные токсины третьей группы могут вызывать активацию или модификацию различных внутриклеточных белков-мессенджеров, что приводит к резким нарушениям функциональной активности клеток без их гибели.

Некоторые бактериальные токсины, отнесенные выше к четвертой группе, выступают в роли суперантигенов, действуют непосредственно на антигенпрезентирующие клетки и клетки иммунной системы, обладают пирогенной активностью, усиливают симптоматику эндотоксинового шока. К числу этих токсинов относятся термостабильные токсины с ММ от 22 до 30 кД (стафилококковые энтеротоксины серотипов А- Е, пирогенные экзотокси-ны стрептококков группы А, суперантиген стрептококков группы А и др. ).

Особую категорию составляют нейротоксины возбудителей ботулизма и столбняка. Токсины возбудителей ботулизма ингибируют высвобождение ацетилхолина в синаптических структурах, тем самым обуславливая развитие нейропаралитического синдрома. Токсины возбудителя столбняка связываются с рецепторами пресинаптической мембраны мотонейронов, а также внедряются в тормозные и вставочные нейроны спинного мозга.

Сходная клиническая картина заболеваний, вызываемых патогенными штаммами различных видов бактерий, связана с их способностью продуцировать одинаковые типы токсинов или различные типы токсинов со сходным механизмом действия. Особенно ярко эта закономерность прослеживается в отношении холероподобных диарей. Под действием холероподобных токсинов энтероциты накапливают цАМФ, что ведёт к выходу электролитов и воды в просвет кишечника с последующим развитием диареи.

Согласно данным литературы более 50% всех заболеваний обусловлено вирусной инфекцией.

Касаясь качественной характеристики вирусов, необходимо отметить наличие собственного генетического материала, который внутри клетки хозяина ведёт себя как генетический материал самой клетки. В то же время очевидно наличие внеклеточной инфекционной фазы, представленной вирионами, которые репродуцируются в клетке-хозяине под контролем генетического аппарата вируса и используются для введения генома вируса в другие клетки. Взаимодействие вирусного и клеточного геномов может быть явным и иметь интегративный характер или неявным. В основе вирусной инфекции лежит не только генетический паразитизм вирусов, но и их мимикрия под необходимые для клетки соединения - факторы роста, гормоны, липопротеины и т.д. Взаимодействие вирусов с клетками начинается с узнавания рецепторов на поверхности клеток. При этом вирусы узнают рецепторные структуры, предназначенные для взаимодействия с необходимыми клетке лигандами. Все идентифицированные «вирусспецифические» клеточные рецепторы относятся к гликопротеинам. Обнаружено, что различные группы вирусов могут использовать одни и те же «вирусспецифические» рецепторы. Мишенями для вирусных антирецепторных молекул нередко являются адгезивные молекулы клеточной мембраны. В молекулах вирусных антирецепторов может быть сразу несколько доменов, каждый из которых связывается с различными клеточными рецепторами. Таким образом, одни и те же клетки-хозяева могут иметь рецепторы для разных вирусов, а рецепторы для одного и того же вируса могут быть расположены на поверхности разных клеток.

Основу развития инфекционных заболеваний составляют типовые патологические процессы: воспаление той или иной локализации, лихорадка, гипоксии, типовые нарушения кислотно-основного состояния, системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции расстройства коагуляционного потенциала и реологических свойств крови и т. д.

Важная роль в индукции типовых патологических процессов при инфекционной патологии отводится цитокинам, при участии которых бактериальные токсины и другие факторы патогенности опосредуют цитотоксические эффекты.

Описание структуры и биологических эффектов цитокинов началось с 1957 г. с появлением антисывороток и гибридной технологии. Однако достаточно интенсивное изучение цитокинов стало проводиться 70-х годов XX и по настоящее время, что позволило обнаружить более 20 интерлейкинов.

Касаясь общей характеристики и классификации цитокинов, участвующих в развитии инфекционно-аллергических воспалительных реакций преиммунного и иммунного ответов организма на действие антигенов - аллергенов инфекционной природы, следует отметить следующие группы основных цитокинов

1. Гемопоэтические факторы роста.

2. Интефероны.

3. Лимфокины.

4. Монокины.

5. Хемокины;

6. Другие цитокины.

К первой группе гемопоэтических факторов роста относятся гранулоцитарно-макрофагальный, гранулоцитарный, макрофагальный колониестимулирующие факторы (КСФ), продуцируемые Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками. КСФ стимулируют процессы гемопоэза в костном мозге, повышают физиологическую активность зрелых нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов. Гемопоэтическими факторами роста являются и эритропоэтин, продуцируемый перитубулярными клетками почек, клетками Купфера, а также фактор стволовых клеток, источником которого являются клетки стромы костного мозга, клетки эндотелия, фибробласты. Вторая группа цитокинов в указанной классификации включат в себя интерфероны.

В настоящее время выделяют 3 разновидности интерферонов: ?- интерферон, ?-интерферон, ?-интерферон, причём ?-интерферон проду-цируется В-лимфоцитами, натуральными киллерами и макрофагами, стимулирует противоопухолевый иммунитет, иммунную цитотоксичность, экспрессию антигенов I класса МНС на клетках различных типов. Такими же биологическими эффектами обладает и ?- интерферон, продуцируемый фибробластами, эпителиальными клетками, макрофагами.

Выраженной противоопухолевой, антивирусной активностью, способностью стимулировать макрофаги, иммунную цитотоксичность, а также экспрессию антигенов I и II классов МНС на клетках различных типов обладает ?-интерферон, продуцируемый Т-лимфоцитами, К-клетками, лимфоцитами.

Интерфероны (ИФН)-?- и ?- высокогомологичны, кодируются в хромосоме 6, взаимодействуют с одним рецептором. Сигналом для продукции указанных ИФН служит контакт клеток с вирионами, их фрагментами, двуспиральной РНК, эндотоксинами. ИФН связываются с клеточными рецепторами, частично поступают внутрь клеток-мишеней, усиливают синтез простагландинов и лейкотриенов, увеличивают соотношение цГМФ/цАМФ. Последнее обуславливает снижение синтеза м-РНК и белков вируса.

ИФН-? обладает менее выраженным противовирусным действием, кодируется 9-й парой хромосом, имеет иной рецептор, чем ИФН-?- и ?, является активатором клеточного иммунитета и аутоиммунитета, может выступать в роли синергиста ФНО.

Лимфокины - гликопротеидные медиаторы, продуцируемые лимфоцитами на фоне антигенных воздействий, а также под влиянием митогенов, включены в третий класс цитокинов.

ИЛ - семейство биологически активных молекул, различных по своей структуре и выполняемым функциям. Источником интерлейкинов, помимо лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, могут быть тканевые базофилы, фибробласты, эндотелиальные, эпителиальные и ряд других клеток. Интерлейкины синтезируются при повреждении тканей под влиянием бактериальных, токсических, иммуноаллергических и других факторов патогенности, модулируют развитие локальных и системных защитных реакций.

Детально описаны особенности биологического действия и структуры 14 интерлейкинов, среди них ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14.

В соответствии с данными литературы ИЛ-2 - полипептид с ММ 25 кД, детерминируется 4-й парой хромосом, продуцируется Т-лимфоцитами, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- лимфоцитов, повышает цитологическую активность К-клеток, способствует пролиферации В-лимфоцитов и секреции иммуноглобулинов.

ИЛ-3 - член семьи гемопоэтических ростовых факторов, названных КСФ (колониестимулирующими факторами), идентифицирован у человека как мульти-КСФ, продуцируется Т-лимфоцитами, эпителиальными клетками тимуса, тучными клетками. ИЛ-3 способствует пролиферации полипотентных клеток - предшественников, дифференцировке гемопоэтических клеток.

ИЛ-4, полипептид с ММ 15-20 кД, продуцируется Т-лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками, базофилами, В-лимфоцитами, клетками костного мозга, стромальными клетками,стимулирует дифференцировку Т-хелперов, пролиферацию и дифференцировку В - лимфоцитов, продукцию иммуноглобулинов класса Е, развитие атонических аллергических реакций, идентифицирован как фактор, активирующий макрофаги.

ИЛ-5 - цитокин с ММ 20-30 кД,продуцируется Т-лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами, стимулирует рост и дифференцировку эозинофилов, активирует их хемотаксис, функциональную активность, синтез иммуноглобулинов класса А, стимулирует дифференцировку В-клеток.

ИЛ-6 - полифункциональный белок с ММ 19-54 кД, синтезируется Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, тучными клетками, гепатоцитами, нейронами, астроцитами. В настоящее время ИЛ-6 относят к категории провоспалительных цитокинов, он является одним из ведущих регуляторов метаболических сдвигов, свойственных синдрому системного воспалительного ответа. В то же время ИЛ-6 индуцирует дифференцировку гемопоэтических клеток-предшественников, Т- и В-лимфоцитов, созревание мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов, является эндогенным пирогеном.

ИЛ-7 был идентифицирован как фактор, поддерживающий рост пре-В- лимфоцитов, его синоним - лимфопоэтин, с ММ 25 кД.

ИЛ-8 идентифицирован как гранулоцитарный хемотаксический пептид, моноцитарный и нейтрофилактивирующий пептид.

ИЛ-9 продуцируется Т-лимфоцитами, повышает активность стволовых клеток, стимулирует эритропоэз, пролонгирует выживаемость Т-лимфоцитов, способствует эритропоэзу, взаимодействуя с эритропоэтином.

ИЛ-10 подавляет функциональную активность макрофагов, ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и секрецию иммуноглобулинов. Источником образования ИЛ-10 являются Т- лимфоциты, макрофаги, кератиноциты, В- лимфоциты.

ИЛ-13 образуется Т-лимфоцитами, стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцирует синтез иммуноглобулинов класса Е, угнетает продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и моноцитами.

ИЛ-14 стимулирует пролиферацию только антигенстимулированных В-лимфоцитов, источником образования являются Т-лимфоциты.

К числу лимфокинов, играющих важную роль в развитии иммунных реакций организма в ответ на действие бактериально - токсических антигенов-аллергенов, относится и лимфотоксин (ФНО-?), продуцируемый Т- и В-лимфоцитами. Лимфотоксин обладает чрезвычайным полиморфизмом биологических эффектов, обеспечивает экспрессию генов ростовых факторов, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов клеточной поверхности и острофазных белков, играет важную роль в обеспечении противоопухолевой и противоинфекционной защиты, является эндогенным пирогеном.

Т-лимфоциты являются источником низкомолекулярного фактора роста В, стимулирующего рост активированных В-лимфоцитов.

К числу лимфокинов и монокинов относится онкостатин, продуцируемый Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, ингибирующий пролиферацию некоторых солидных опухолей, рост нормальных фибробластов и клеток СПИД-ассоциированной саркомы Капоши.

Как указывалось выше, следующей группой цитокинов, играющих важную роль в развитии инфекционного процесса, иммунных и аллергических реакций, формирующихся на фоне действия инфекционных патогенных факторов, относятся монокины.

Монокины - медиаторы клеточного происхождения, образуются моноцитами и тканевыми макрофагами на фоне антигенной стимуляции. Часть монокинов продуцируется лимфоцитами, гепатоцитами, эндотелиальными и глиальными клетками, в связи с чем нельзя провести четкую грань между лимфокинами, монокинами и цитокинами другого происхождения по месту их синтеза и особенностям биологического действия.

В настоящее время известно около 100 биолоически активных веществ, секретируемых моноцитами и макрофагами, классификация которых может быть представлена следующим образом:

Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензинконвертаза.

Медиаторы воспаления и иммуномодуляции: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8,ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты комплемента (С, С2, С3, С5).

Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста.

Факторы свертывающей системы крови и ингибиторы фибринолиза:V, VII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.

Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным остановиться на характеристике отдельных монокинов, играющих важную роль в развитии иммунных и аллергических реакций, а также сосудисто-тканевых изменений при инфекционной патологии.

ИЛ-1- иммунорегулирующий лейкопептид, продуцируется не только моноцитами и макрофагами, но и нейтрофилами, клетками нейроглии и астроцитами мозга, эндотелиальными клетками, В-лимфоцитами, нейронами головного мозга, периферическими симпатическими нейронами, норадренергическими хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников. Известны две формы ИЛ-1: ИЛ-1-альфа и ИЛ-1-бета, которые кодируются различными генами в виде предшественников с ММ в 31000 Д. Запуск продукции ИЛ-1 осуществляется под влиянием различных антигенов, в частности, эндотоксинов, липополисахаридов, нейропептидов. Обе формы ИЛ-1, несмотря на определенные различия в аминокислотном составе, связываются с одними и теми же рецепторами на клетках-мишенях и обладают сходным биологическим действием. У человека преобладает ИЛ-1-бета.

ИЛ-1 способствует пролиферации В- и Т-лимфоцитов, стимулирует синтез ИЛ-2 и рецепторов к ИЛ-2, усиливает активность цитотоксических Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, усиливает синтез ? - интерферона, ИЛ-4, ИЛ-6, КСФ. ИЛ-1 является одним из известных иммунотрансмиттеров, обладает прямым действием на структуры центральной нервной системы, в частности на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, обладает активностью эндопирогена.

Фактор некроза опухоли (ФНО) обнаружен в 1975 г. в сыворотке крови экспериментальных животных. В связи со способностью вызывать геморрагический некроз опухоли он получил своё название. Однако, как обнаружилось в последующем, существуют чувствительные и нечувствительные к действию ФНО опухоли.

ФНО - продуцируется моноцитами, макрофагами, Т- и В- лимфо-цитами, NK- клетками, нейтрофилами, астроцитами, клетками эндотелия. Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого ФНО-альфа с ММ 17 кД, который наряду с прочими эффектами, тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название кахексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО-?, или лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД.

ФНО является эндопирогеном, стимулирует выброс гистамина тучными клетками и базофилами, вызывает активацию фибробластов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. ФНО является медиатором эндотоксинового шока.

К группе монокинов-лимфокинов относится ИЛ-12, продуцируемый В - лимфоцитами, макрофагами, который усиливает пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток, дифференцировку СД 4 - Т- лимфоцитов.

ИЛ-15 - продуцируется моноцитами, Т-лимфоцитами, стромальными клетками костного мозга, биологическая активность сходна с действием ИЛ-2.

В развитии инфекционного процесса участвует и фактор роста гепатоцитов, продуцируемый на фоне антигенной стимуляции макрофагами, фибробластами, эндотелиальными клетками, гладкомышечными элементами, способствует росту гепатоцитов, клеток-предшественниц гемопоэза, клеток эпителия.

В последние годы важная роль в индукции воспалительных реакций инфекционно-аллергической природы, в частности в развитии процессов эмиграции и хемотаксиса лейкоцитов, отводится хемокинам . К числу хемокинов относят ИЛ-8, макрофагальный воспалительный протеин-I-альфа, макрофагальный воспалительный протеин-I-бета, моноцитарный хемотоксический и активирующий фактор и др.

Что касается характеристики отдельных хемокинов, необходимо отметить, что ИЛ-8 продуцируется моноцитами, макрофагами, Т- лим-фоцитами, нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами и эндоте-лиальными клетками, стимулирует хемотаксис нейтрофилов, Т-лимфоцитов, повышает сродство нейтрофилов к эндотелиальным клеткам.

Макрофагальные воспалительные протеины-I-альфа и I-бета продуцируются В-лимфоцитами, моноцитами, стволовыми клетками, фибробластами, стимулируют хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов.

К числу хемокинов относятся моноцитарный хемотаксический протеин I, а также моноцитарный хемотаксический и активирующий факторы, источником их образования являются моноциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиальные, гладкомышечные клетки. Указанные хемокины стимулируют хемотаксис моноцитов, высвобождение гистамина из базофилов.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что биологические эффекты воздействия инфекционных возбудителей заболевания и продуцируемых ими ферментных и токсических факторов патогенности после селективной рецепции теми или иными структурами реализуются в значительной мере не только за счет факторов продукции патогенности возбудителя, опосредованного за счет продукции лимфокинов, монокинов, хемокинов и других цитокинов.

Цитокиновый ответ, формирующийся сразу же после взаимодействия токсических и ферментных факторов патогенности инфекционных возбудителей с клетками лимфоидной ткани, мононуклеарно-фагоцитирующей системы, обеспечивает не только формирование реакций адаптации, но и дезадаптации, которые достигают максимума в период выраженных клинических проявлений инфекционной патологии. Длительность этого периода различна в зависимости от биологических особенностей возбудителя и может составлять от нескольких часов, суток, недель, месяцев до многих лет.

Период выраженных клинических проявлений инфекционной патологии включает в себя формирование типовых патологических реакций и процессов: типовых нарушений периферического кровообращения (артериальной-, венозной гиперемии, тромбоза, эмболии), развитие ДВС-синдрома, на-рушение реологических свойств крови, развитие сосудистых расстройств вплоть до бактериально-токсического коллапса.

Клинические проявления инфекции могут быть аналогичными при заболеваниях различной этиологии, поскольку в основе разнообразных заболеваний лежали типовые патологические процессы. Некоторые особенности течения болезни являются высокохарактерными для инфекции, в частности внезапное начало, озноб, миалгия, фотофобия, фарингит, острая лимфадено-патия, спленомегамия, расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, сдвиги со стороны периферической крови.

Следует отметить, что наличие одного или нескольких из вышеперечисленных признаков еще не является доказательством микробной природы заболевания у данного больного. В то же время некоторые фатальные инфекционные болезни могут протекать без лихорадки и других симптомов, свойственных многим инфекциям.

Хотя не существует достоверных клинических критериев инфекционного заболевания, тем не менее, диагноз многих инфекций можно поставить на основе анализа анамнестических данных, физикального обследования, характера и последовательности развития симптомов, контакта с больными людьми, животными или насекомыми.

«Специфика» инфекционного заболевания определена селективностью рецепции факторов патогенности возбудителя, особенностью локализации патологических процессов, их комбинацией, развертыванием во времени. Диапазон проявлений инфекции может варьировать в широких пределах в виде клинической картины болезни; бактерионосительства; осложнений.

Исходы инфекционного заболевания, как известно, зависят от характера динамического взаимодействия макрорганизма, возбудителя и условий среды и могут проявляться в виде полного выздоровления и формирования иммунитета и неполного выздоровления с формированием бациллоносительства или патологического состояния.

Диагностика в инфекционных болезнях

Микроскопия: При непосредственном исследовании мазков крови можно обнаружить Plasmodium (малярия), Babesia и Borrelia (возвратная лихорадка). Диагноз поверхностного микоза (tinea versicolor) устанавливают по влажным препаратам после смешивания свежих фрагментов волоса, ногтя или кожных чешуек с каплей 10% раствора калия гидроксида. Инкапсулированный Cryptococcus виден в капле ликвора при тушевой пробе. Специфические Coccidioides видны в мокроте. В капле свежей крови на стекле обнаруживают подвижные жгутики при филяриатозе (кровь для анализа берут ночью) и трипаносомы, характерные для сонной болезни. В препаратах дуоденального содержимого могут быть найдены патогенные простейшие (амебы, лямблии, криптоспоридии), в свежих анализах калапростейшие и гельминты (яйца и тела паразитов при аскаридозе, трихоцефалезе, стронгилоидозе, анкилостоматозе). Только проглоттиды при Taenia solium подвижны. При исследовании в темном поле отделяемого шанкра при сифилисе могут быть выявлены спирохеты. Подвижны также трихомонады из цервикального секрета. Ключевые клетки (эпителиальные клетки с прилипшими бактериями) - признак бактериального вагинита.

Окрашивание по Граму бактерий позволяет отличить грамположительные - фиолетовые - и грамотрицательные - красные микробы и идентифицировать полиморфноядерные лейкоциты. Специальная окраска на кислотоустойчивость определяет микобактерии (красные) или при модификации - Cryptosporidiuum, Isospora и Nocardia. Окраска по Гимзе выявляет внутриклеточных паразитов, например, Chlamidia и Plasmodium. Окраска по Райту и метенаминовым серебром обнаруживает Pneumocystis carinii. Окраска по WarthinStarry позволяет распознать Rochalimaea henselae (возбудитель болезни кошачьей царапины).

С помощью антител, меченных флюоресцентными красителями, удается определить разнообразные патогенные возбудители, включая вирус Herpes simplex или вирус бешенства в головном мозге; Legionellapneumophila в мокроте (прямой метод) или в сыворотке (непрямой метод); P. carinii и цитомегаловирус (ЦМВ).

Другие методы определения антигенов включают латексагглютинацию, встречный иммуноэлектрофорез, иммуноферментные исследования. Инфекции, распознаваемые определением антигенов, включают гистоплазмоз (метод более чувствителен в моче, чем в сыворотке), криптококкоз, легионеллез (моча), гепатит В, гепатит D и ВИЧ-инфекцию. Антиген Candida слабочувствителен и малоспецифичен. Исследование нуклеиновых кислот для определения специфической последовательности ДНК и РНК позволяет выявить многие патогены (например, Legionella и Chlamidia) или подтвердить результаты культуральных методов (например, микобактерии и ВИЧ-инфекция). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) предназначена для определения Chlamidia и при других инфекциях.

Культуральные методы

Участок наружного покрова, через который производят аспирацию, обрабатывают 70 % изопропиловым спиртом, а затем йодоформом для того, чтобы избежать загрязнения проб. Время их транспортировки нужно сократить до 1 ч. Воздух из шприца, содержавшего образец анаэробной культуры, необходимо удалить. Тампоны для бактериальной или вирусной культуры нужно поместить в пробирки за исключением стрептококков группы А, когда тампоны могут быть сухими. При работе по выявлению необычных патогенов следует предупредить персонал лаборатории.

Дыхательные пути: Сбор материала из зева тампоном (для быстрого исследования на стрептококки группы А) чувствителен более, чем в 60 % случаев, и специфичен на 90-100 %. Поэтому при положительном результате его принимают во внимание, а при отрицательном исследуют культуральные свойства. Посев материала из зева нецелесообразен, если у больного нет лихорадки или лимфаденопатии. Специальные питательные среды необходимы для выращивания гонококков или дифтерийной палочки при получении мазка из зева, сделанного тампоном. Для выделения вирусов используют промывание носа. Для вирусов применяют специальные транспортные питательные среды, хранят материал на холоде. При пневмонии окрашивание мокроты по Граму более чувствительно и специфично, чем исследование культуральных свойств. Следует браковать для посева пробы с количеством эпителиальных клеток более 25 в поле зрения [малое увеличение микроскопа (объектив х 10)], как загрязненные слюной. Можно улучшить выделение полноценной мокроты, используя солевой аэрозоль. Применяют бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем и биопсию тканей при плохо поддающейся диагностике тяжелой резистентной пневмонии, вызванной P. carinii, Mycobacterium tuberculosis, ЦМВ и грибами. Культуральное исследование крови также проводится у больных пневмонией; при пневмококковой этиологии положительный результат достигает 30 %.

Кровь: Всем больным с лихорадкой и нарушением гемодинамики (возможно, связанными с эндокардитом, инфекцией и иммуносупрессией) необходим посев крови в первые 24 ч от начала обследования и лечения. Берут 23 образца из различных обеззараженных участков с промежутком в 1 ч и немедленно засевают питательную среду. Нельзя брать образцы крови из периферических катетеров. Лизис клеток при центрифугировании позволяет изолировать плесневые клетки и увеличить выход при центрифугировании микобактерий, возможно, дрожжей по сравнению с обычным культуральным исследованием.

Спинномозговая жидкость (СМЖ): В каждую из 4 пробирок вносят по 12 мл ликвора: для дифференциального подсчета числа клеток (пробирки 1 и 4), окраски по Граму и посева культуры (пробирка 2), определения содержания белка и сахара (пробирка 3). Препарат окрашивают по Граму и исследуют немедленно. Одновременно определяют содержание глюкозы в сыворотке. Методики для определения антигенов специфичны, но нечувствительны для пневмококков, стрептококков группы В, Haemophilus и менингококков - эти тесты следует использовать только у больных, получающих антибиотики. По крайней мере, 5 мл ликвора оставляют для культуральных исследований на кислотоустойчивые бактерии. При подозрении на сифилис исследование дополняют стандартными иммунологическими методиками (RW и др.), криптококки и криптококковый антиген идентифицируют с помощью тушевой пробы или теста латексагглютинации, a Naegleria (возбудитель амебного менингоэнцефалита) можно выявить во влажных препаратах СМЖ.

Моча: Дезинфицируют промежность и первые 25 мл мочи не собирают независимо от пола больного. Культуру засевают на среду в течение 1 ч после получения или в течение 6 ч после предварительного охлаждения. Число бактериальных тел 10⁵/мл высоко коррелирует с наличием у больного мочевой инфекции, но при дизурии имеют диагностическое значение показатели 10²/мл (у женщин) и 10³/мл (у мужчин). Образцы мочи, полученные путем надлобковой пункции или стерильной катетеризации, стерильны только у неинфицированных больных. У больных с длительно функционирующим катетером образцы мочи нельзя брать из емкости для сбора мочи.

Пищеварительный тракт: Для получения лямблий из тонкой кишки применяют извлечение материала с помощью нейлоновой нити (энтеротест). Для культуры кишечных микроорганизмов (Salmonella, Shigella, Campylobacter) необходимы свежие пробы кала. Для изоляции и выращивания культуры Campylobacter, Yersinia и Vibrio требуются специальные среды. Исследование яиц и тел паразитов проводят в свежих пробах кала. Для диагностики псевдомембранозного колита обнаружение токсина Clostridium difficile более специфично, чем культура.

Кожа, мягкие ткани и жидкости: Открытые поверхности кожи перед биопсией или аспирацией жидкости (для получения культуры) должны быть обеззаражены. Для культуры инвазивных возбудителей биоптаты тканей более предпочтительны, чем материал, получаемый с помощью тампонов. Перед извлечением катетера из тканей (чтобы провести с него посев) необходимо продезинфицировать участок, в котором он проникает через кожу. Биологические жидкости, подозрительные на зараженность, исследуют на число лейкоцитов, содержание глюкозы. Приготовленные из них препараты окрашивают и выполняют культуральные исследования.

Серологические методы: Повышение титра специфических IgM антител в сыворотке больного означает наличие гепатита А или В, мононуклеоза, спинномозговой инфекции или токсоплазмоза. Повышение уровней IgG к Rochalimaea henselae и (или) R. quintana подтверждает диагноз болезни кошачьей царапины. Парные сыворотки, взятые в острой фазе болезни и спустя 34 нед, позволяют поставить диагноз бруцеллеза, эрлихиоза, легионеллеза, лихорадки Ку и других риккетсиозов и вирусных заболеваний. Диагноз болезни Лайма должен быть основан на клинических критериях, а не только на серологических данных.

Литература

1. Бондаренко В.М. //Журнал микробиологии. - 1998. - № 3. - С. 29 -34.

2. Бондаренко В.М. //Журнал микробиологии. - 1999. - № 5. - С. 34 -39.

3. Вертиев Ю.В. Токсинопосредованная обусловленность инфекционных заболеваний //Журнал микробиологии. - 1987. - № 3. - С. 86 - 93.

4. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2.- СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 688 с.

5. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: Учебник.- В 2 т. - М. : Геотар - Мед., 2002. - Т. 1. - 725 с.