Внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты

Медленно действующие или симптом-модифицирующие пероральные препараты (хондропротекторы) применяются для лечения ОА уже в течение ряда лет. Они представляют собой естественные компоненты протеогликанов - хондроитинсульфат и глюкозамин. Эффективность этой терапии была доказана в нескольких крупных двойных слепых исследованиях и в настоящее время сомнению не подвергается. Однако, как и в случае с НПВП, системное применение хондропротекторов нельзя считать полностью рациональным. Пероральный прием препарата предполагает, с одной стороны, неполное преодоление им кишечного барьера, с другой - приводит к его распределению по всему организму с крайне низким коэффициентом целевого действия, т.е. очень небольшая часть препарата достигает клинически значимого сустава.

Альтернативой пероральному применению хондропротекторов является использование препаратов гиалуроновой кислоты (ГЛК) - естественного биополимера для введения в сустав. Применение препаратов ГЛК для лечения ГА открыло принципиально новое направление в лечении этого заболевания. ГЛК является полидисперсным, линейным гликозаминогликаном, образующим основу молекулы протеогликана и состоящим из повторяющихся дисахаридов глюкуроновой кислоты и N-ацетил-глюкозамина. В нормальной синовиальной жидкости молекулярная масса ГЛК составляет от 6 до 7^.10⁶ дальтон, а концентрация - от 2 мг/мл до 4 мг/мл. В физиологических условиях ГЛК синтезируется синовиоцитами, фибробластами, хондроцитами, присутствует в соединительной ткани, стекловидном теле. При остеоартрозе концентрация и молекулярная масса ГЛК в синовиальной жидкости снижаются, что приводит к ухудшению ее вязкоэластические свойств. Показано, что введение экзогенной ГЛК в сустав восстанавливает вязкоэластические свойства синовиальной жидкости, нормализует синтез хондроцитами эндогенного протеогликана и таким образом замедляет или останавливает процесс деградации гиалинового хряща.

Начало клинического применения производных ГЛК относится к 70-м годам ХХ века. В связи с тем что производные ГЛК, используемые для внутрисуставного введения, выполняют любрикативную функцию, препараты ГЛК классифицирую не как собственно лекарственный препарат, а как имплантат (протез) синовиальной жидкости. Для клинического применения препараты ГЛК изготавливают из петушиных гребней, человеческой пуповины либо получают генно-инженерными методами. В настоящее время применяются две формы ГЛК: низкомолекулярный, нативный гиалуронат натрия (гиалуронан) и высокомолекулярный, химически модифицирванный, с поперечными формальдегидными связями (гилан). Основным отличием препаратов является молекулярная масса: если у гиалуронана она составляет от 5^.10⁵ до 5^.10⁶ дальтон, то у гилана он знчительно выше - от 6^.10⁶ до 7^.10⁶ дальтон. Различным является и период полувыведения: у гиалуронана он составляет 17 ч, у гилана - от 1,5 до 9 дней. Отличаются показатели комплексной вязкости и эластичности: они значительно выше у гилана. Преимуществом гилана является отсутствие резорбции препарата синовиальной оболочкой, что продлевает срок его пребыванию в суставе и сводит к минимуму частоту системных побочных эффектов.

В настоящее время накоплены данные, подтверждающие эффективность препаратов ГЛК в лечении ГА. Важными являются результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с периодом наблюдения от 3 мес до года. В большинстве работ отмечается достоверный положительный эффект препаратов ГЛК в сравнение с плацебо по основным изучаемым показателям: интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, индекс Лекена, потребление анальгетиков и НПВП, частота эпизодов синовита. Показанием к применению ГЛК является "механический" ритм боли при ГА I-III рентгенологической стадии по Келлгрену в отсутствии признаков синовита. В связи с любрикативными свойствами гилана эффект наступает уже на следующий день после инъекции и после завершения курса (3-5 инъекций) может продолжаться неопределенно долго, в среднем до 6 мес. В большом ретроспективном исследовании, изучавшем эффективность гилана в сравнении с плацебо, улучшение или значительное улучшение зарегистрировано у 76% пациентов, принимавшим ГЛК, при этом длительность терапевтического эффекта у 65% больных продолжалась в течение 3 мес, а у 43% - в течении 6 мес. Стандартная схема лечения препаратами ГЛК предполагает курс из 3-5 внутрисуставных инъекций 2 мл препарата с интервалом в 1 нед. Для сохранения достигнутого эффекта курсы повторяют 1 раз в 6 мес. Только в единичных работах есть указания на отсутствие достоверных различий между эффективностью ГЛК и плацебо. Среди побочных эффектов, возникающих на фоне введения ГЛК, отмечаются местные реакции - локальные боли в месте введения, болезненность, усиление проявлений синовита. Частота развития побочных реакций невысока (5-15%). Отмечена тенденция к учащению нежелательных эффектов с увеличением молекулярной массы вводимой ГЛК. Так, в исследовании Puttick и соавт. усиление болей в суставах непосредственно после введения гилана (Sinvisk) выявлено у 27% пациентов. Существенным условием предупреждения нежелательных реакций является введение препаратов ГЛК в сустав только при отсутствии выпота. В противном случае увеличивается риск усиления болей и уже имеющегося синовита. Общие симптомы редки и связаны с аллергической реакцией на препарат (крапивница, кожный зуд, иногда повышение температуры тела).

В связи с высокой вязкостью гилана его препараты выпускаются в виде готовых к употреблению шприцев. В России зарегистрированными препаратами ГЛК являются "Остенил" (Ostenil, "Chemedica") и "Синвиск" (Synvisc, "Biomatrix"). Молекулярная масса остенила составляет 1,2^.10⁶ дальтон, с концентрацией гилана 10 мг/мл, содержание в шприце -2 мл. Синвиск имеет молекулярную массу 6^.10⁶-7^.10⁶ дальтон, концентрация его составляет 8-10 мг/мл, в шприце содержится 2 мл препарата.

Внутрисуставное введение препаратов ГЛК предусматривает безупречную технику проведения внутрисуставных инъекций. Препарат необходимо вводить в "сухой" и к тому же нередко измененный дегенеративным процессом сустав, что технически сложнее пункции сустава с выпотом. Подкожное и периартикулярное введение ГЛК неэффективно и увеличивает риск местных нежелательных реакций.

Таким образом, локальная инъекционная терапия ГА, и противовоспалительная, и хондропротективная, может быть использована как альтернатива системной лекарственной терапии, так и в виде ее эффективного дополнения. Применение препаратов для локальной инъекционной терапии значительно расширяет спектр возможных методов воздействия на патологический процесс при ГА. Лечение каждого пациента с ГА индивидуально, и врач, выбирающий оптимальную схему лечения конкретного больного, несомненно, должен иметь в виду возможности и преимущества локальной инъекционной терапии.

Локальная терапия

Одной из главных задач терапии остеоартроза является облегчение боли, особенно в коленных суставах. В литературе при оценке медикаментозной терапии широко обсуждаются рекомендации, касающиеся эффективности, побочных эффектов и стоимости различных медикаментов. Центральное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием. К сожалению, значительное число побочных эффектов, связанных с их воздействием на желудочно-кишечный тракт, ограничивает широкое назначение этих препаратов. Реже встречаются осложнения со стороны почек (уменьшение экскреции натрия, отрицательное действие на интерстиций) и органов дыхания (бронхоспазм). Эти побочные реакции связаны с подавлением синтеза изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), в большей степени у неселективных НПВП и в меньшей степени -- у селективных, с преимущественным подавлением ЦОГ-2.

При наличии явных противопоказаний к системному применению пероральных НПВП при остеоартрозе, особенно пациентам пожилого возраста с артериальной гипертензией, назначают противовоспалительные или обезболивающие препараты локально. Также местная терапия часто является дополнением к пероральному приему НПВП. Применение мазей, гелей и кремов, в т.ч. нестероидных противовоспалительных, в лечебной практике не имеет противопоказаний, используется в любом возрасте, не зависит от сопутствующих заболеваний и от принимаемых ЛС других фармако-терапевтических групп, может сочетаться с пероральным приемом обезболивающих препаратов, в т.ч. и НПВП. Локальная терапия должна отвечать следующим требованиям:

· местно применяемый препарат должен быть эффективен при ОА;

· ЛС не должно вызывать местных токсических и аллергических реакций, достигая при этом ткани-мишени;

· концентрация препарата в сыворотке крови не должна повышаться до уровня, приводящего к зависящим от дозы неблагоприятным эффектам;

· при неэффективности в течение двух недель местное лечение можно прекратить.

В то же время не следует забывать, что крайне редко при проведении локальной терапии могут наблюдаться цитопения, астма, нарушение функции печени и почек. Поэтому лекарственные формы для местного лечения, содержащие НПВП, противопоказаны больным с гиперчувствительностью к соответствующим ЛС.

При накожном назначении в мягких тканях непосредственно под местом нанесения достигаются терапевтические концентрации препарата, а в общий кровоток поступает лишь незначительное количество вещества, что позволяет избежать системных осложнений.

Исследования, проведенные во многих научных центрах, свидетельствуют о том, что препараты для местного применения достоверно уменьшают интенсивность боли при остеоартрозе и более безопасны, чем препараты для перорального применения. Основной побочный эффект таких ЛС -- раздражение кожи и кожный зуд.

Выбор препарата и его доза в первую очередь зависят от характера суставного или периартикулярного поражения тканей сустава. При болевых синдромах, обусловленных чаще всего метеолабильностью или болями в суставах, связанных с определенными движениями, для воздействия на поверхностные нервные окончания применяют препараты, содержащие местно-раздражающие и отвлекающие средства: эфкамон, финалгон, эспол и др. В основе их действия лежит:

· стимуляция нервных окончаний в коже и околосуставных мягких тканях;

· высвобождение эндогенных анальгетических веществ, подобных эндорфинам и энкефалинам;

· снижение болевого порога за счет подавления или ослабления восприятия боли с участков воспаления путем взаимодействия в ЦНС возбуждающих (с больного органа) и раздражающих (с места воздействия компонентов) потоков;

· рефлекторное расширение сосудов микроциркуляторного русла;

· улучшение кровоснабжения в прилежащих тканях.

Лечебный эффект основных компонентов местных средств этой группы обусловлен действием ментола, метилсалицилата и скипидара. Для обеспечения более быстрого проведения действующего вещества к очагу воспаления рекомендуется дополнительное использование диметилсульфоксида (ДМСО). Последний обычно смешивают с мазью или гелем в соотношении 1:10. В состав мази Эспол уже входит ДМСО. Необходимо помнить, что при ОА с выраженной местной активностью суставного процесса, сопровождающегося синовитом, препараты, содержащие раздражающие и отвлекающие средства, не рекомендуются, т.к. они обладают длительным согревающим эффектом, что может усилить признаки активности в пораженном суставе, в т.ч. и синовит. Для лечения суставного синдрома, сопровождающегося синовитом, ночными болями, кратковременной утренней скованностью, миозитом и другими состояниями, сопровождающимися элементами воспаления, рекомендуется использовать мази и гели, содержащие НПВП, например бутадион, индометацин, пироксикам, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен.

Терапия ОА, отягощенного флебитом или выраженными микроциркуляторными нарушениями, требует использования гепаринсодержащих мазей. Доза препарата напрямую зависит от выраженности воспалительного процесса и величины сустава.

Лучшее всасывание происходит через кожу, имеющую температуру чуть выше физиологической. Поэтому для лучшего и быстрого всасывания, особенно у лиц пожилого возраста, когда проницаемость кожи снижена, рекомендуется в течение 3-5 мин. согреть участок кожи над суставом, на который в последующем будет нанесена мазь. Для усиления локального противовоспалительного эффекта средство должно наноситься многократно в течение дня. Клинические исследования последних лет показали, что минимальным является 4-кратное нанесение локального средства в течение суток. При активном воспалении с максимально выраженными болями нанесение препарата следует увеличить до 6 раз в день. Количество наносимого препарата зависит как от величины сустава, так и от количества пораженных суставов.

Поражение крупных суставов (коленных или плечевых) со средне выраженным болевым синдромом требует нанесения мази или геля в виде полоски до 10 см, тогда как поражение средних суставов (голеностопных, лучезапястных и локтевых) -- до 5 см. Средство для местного лечения наносится на область мелких суставов кистей и стоп общим количеством до 2-3 см.

Удачной формой для локальной терапии является использование геля, в составе которого спирт в качестве растворителя обеспечивает быстрое всасывание действующего вещества в поверхностно расположенные структуры сустава. Поэтому применение геля является более оправданным по сравнению с мазями или кремами и более экономичным. Наиболее эффективными препаратами признаны мази и гели, содержащие кетопрофен, ибупрофен и пироксикам.

К рекомендациям по способу применения мази, крема или геля следует относиться с большим вниманием. Так, бутадион только наносят на поверхность кожи, не втирая, тогда как мазь, содержащую пироксикам, рекомендуется втирать осторожно, а содержащую ибупрофен -- тщательно; мазь с кетопрофеном должна втираться осторожно, но до полного всасывания, иначе снижается ее лечебный эффект.

Следует помнить и о возможности использования мази, содержащей змеиный яд (в частности яд кобры), широкое применение которой при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болевым синдромом, обусловлено наличием в ее составе сложных биологически активных соединений (гиалуронидазы, гидралаз, полипептидов и др.). Достоверно известно, что яд кобры содержит комплекс веществ, обладающих местно-раздражающим действием. Возбуждение ими чувствительных рецепторов кожи способствует расширению сосудов, улучшению трофики подлежащих тканей, что проявляется болеутоляющим эффектом. Гиалуронидаза, ослабляя межклеточные связи и облегчая тем самым отток жидкости из межклеточного пространства, оказывает противовоспалительное действие.

Таким образом, локальная терапия противовоспалительными мазями, кремами и гелями является эффективным методом лечения суставного синдрома, особенно у лиц пожилого возраста с отягощенным язвенным, сердечно-сосудистым, почечным анамнезом, способна на короткий срок заменить системный прием НПВП. В ряде случаев местная терапия является существенным дополнением к системно назначаемым НПВП, поскольку позволяет снизить дозу последних или вообще обойтись без них и таким образом уменьшить осложнения. Местную терапию можно рассматривать и как эффективную альтернативу внутрисуставному или периартикулярному введению глюкокортикоидов.

Физиотерапевтическое и бальнеологическое лечение

Физиотерапия и курортолечение при артрозах дают хороший анальгетический и противовоспалительный эффект. Возможно применение различных методов физиотерапевтического лечения. Применение физических воздействий на сустав ограничено наличием сопутствующих заболеваний, которые могут обостриться при их применении. В связи с этим физиотерапевтическое лечение должно назначаться лечащим врачом при непосредственном контакте с врачом-физиотерапевтом и врачами других специальностей.

Ортопедическое лечение

При ОА ортопедические мероприятия не менее важны, чем медикаментозное лечение. При синовитах крупных суставов (коленных, тазобедренных) полная разгрузка сустава приводит к стиханию болевых и воспалительных симптомов, ослабляет мышечный спазм. Однако полная разгрузка сустава не должны быть длительной, так как такая иммобилизация приводит к атрофии мышц и нарушению питания сустава. Поскольку одной из причин развития и прогрессирования дегенеративных изменений в суставе является перегрузка суставного хряща, одним из способов лечения является осевая разгрузка сустава. Больным не показана длительная ходьба, длительное стояние на ногах, ношение тяжестей, длительное хождение по лестнице. Врач должен вместе с больным разработать стереотип поведения больного - определить возможную физическую нагрузку, мероприятия по профилактической разгрузке сустава. Больным с артрозом суставов нижних конечностей (тазобедренных, коленных, голеностопных) необходимо пользоваться палкой, костылем, особенно при явлениях вторичного синовита. Чем раньше больной преодолеет психологическое противодействие палке, костылю, тем на более длительный период он сохранит функции сустава и возможность самостоятельно двигаться. Большое значение в лечении артроза имеет лечебная гимнастика, которая направлена на укрепление мышц, улучшение функции суставов и увеличение общей подвижности больного. При формировании комплекса лечебной гимнастики необходимо соблюдать следующие принципы: 1) движения не должны быть слишком интенсивными, вызывать болевые ощущения, объем движений нужно увеличивать очень медленно, осторожно; 2) при выполнении упражнений сустав должен находиться в облегченном состоянии, упражнения проводят лежа, сидя, в бассейне.

У больных с ОА необходимо проводить коррекцию при нарушениях статики: ношение супинаторов при плоскостопии, коррекцию вальгусной и вагусной деформации. При невозможности коррекции возникших деформаций консервативными ортопедическими мероприятиями необходимо оперативное пособие. Объем оперативного вмешательства от корригирующих операций до эндопротезирования сустава определяется лечащим врачом совместно с ортопедом. Часто возможный объем операций определяется не техническими возможностями, а наличием сопутствующих заболеваний, не позволяющих проводить оперативное вмешательство в нужном объеме.

Профилактика и прогноз

При наличии таких причин развития артроза, как, врожденные или приобретенные нарушения статики (сколиоз, кифоз, плоскостопие, дисплазия бедра, genu varum и genu valgum и др.), необходима быстрая ортопедическая или даже хирургическая коррекция этих нарушений, что может предотвратить развитие артроза.

Лицам старше 40 лет, имеющим избыточную массу тела, артралгии, и особенно тем, в семьях которых есть больные артрозом, необходимо рекомендовать: соблюдение правильных соотношений между ростом и массой тела, отказ от избыточного питания и употребления высококалорийных продуктов, правильное чередование нагрузки и разгрузки суставов, напряжения и расслабления мышцы. Во время работы следует избегать фиксированных поз, по возможности чередуя сидение за столом с ходьбой. Для укрепления мышц необходимо заниматься физическими упражнениями, плаванием с последующим отдыхом.

Прогноз. Наиболее неблагоприятен прогноз в отношении трудоспособности у больных, страдающих коксартрозом, особенно вследствие врожденных дефектов развития тазобедренного сустава (дисплазия вертлужной впадины соха vara и соха valga). В этих случаях полная инвалидизация больных может развиться в течение нескольких лет болезни.

При всех остальных локализациях остеоартроза инвалидность развивается. Снижение работоспособности больных, связанно с рецидивированием синовита и постепенным развитием тугоподвижности суставов.

При очень медленном прогрессировании артроза или при поражении 1--2 суставов или мелких суставов работоспособность больных может сохраняться в течение многих лет.

Что касается профилактики подагры, если в семье есть больной подагрой, то целесообразно обследовать всех членов семьи и ближайших родственников (братьев, сестер) для выявления бессимптомной гиперурикемии. При повышенном содержании мочевой кислоты в крови рекомендуется ограничить употребление алкоголя и пищи, богатой пуринами и жирами. При гиперурикемии (более 0,53 ммоль/л) и особенно при развитии почечнокаменной болезни (еще до подагрического приступа) необходимо длительное применение аллопуринола в целях профилактики подагры: рекомендуются занятия спортом, систематическая гимнастика, пешеходные прогулки, что увеличивает выделение из организма мочевой кислоты.

Прогноз. У некоторых больных, особенно при хорошей экскреции уратов почками, подагра многие годы протекает легко без образования тофусов, артропатий, без патологии почек; больные длительно сохраняют трудоспособность. В более тяжелых случаях (при массивных тофусах с разрушением сустава и особенно при развитии подагрической почки, выраженного атеросклероза коронарных или церебральных сосудов) в течение нескольких лет может наступить инвалидизация больного.

Продолжительность жизни больных подагрой зависит от развития почечной и сердечно-сосудистой патологии. Самой частой причиной смерти больных подагрой является уремия, развившаяся вследствие подагрической нефропатии (до 41 % больных). Не реже больные погибают от коронарной болезни или от цереброваскулярных осложнений.

Список литературы