Гипопитуитаризм, его характеристика

ГИПОПИТУИТАРИЗМ

Это - сравнительно редкое заболевание, развитие которого связано со снижением или полным выключением функции передней доли гипофиза.

Гипопитуитаризм можно условно подразделить на первичный и вторичный. Первичный гипопитуитаризм является следствием разрушения или врожденного отсутствия всех или некоторых клеток передней доли гипофиза, секретирующих гормоны. Ко вторичному гипопитуитаризму относят те случаи заболевания, когда недостаточность секреции гипофизарных гормонов вызвана поражением гипоталамуса или высших отделов ЦНС. Дифференцировать первичный и вторичный гипопитуитаризм трудно. В некоторых случаях даже патологоанатомическое исследование не дает ответа на этот вопрос.

Недостаточность передней доли гипофиза может проявляться в нарушении секреции только одного из гормонов, например ФСГ, ЛГ, АКТГ, СТГ, ТТГ. Такое нарушение принято называть изолированной недостаточностью.

Изолированная недостаточность какого-либо гормона передней доли гипофиза развивается вследствие поражения гипоталамуса, характеризующегося отсутствием секреции определенного гипоталамического рилизинг-гормона. Чаще всего изолированная недостаточность характерна для нарушений секреции гонадотропинов и СТГ. В большинстве случаев при изолированной недостаточности определенного гормона выявляется субкомпенсированное или компенсированное (до определенного времени) снижение секреции и других гормонов передней доли гипофиза. Вот почему в клинической картине изолированной недостаточности почти всегда имеются симптомы недостаточной секреции и других гормонов. Недостаточность передней доли гипофиза проявляется в том случае, когда функционирующих элементов ее остается 30% и менее. Клиническая картина полного гипопитуитаризма выявляется, когда остаются сохранными менее 10% функциональных клеток гипофиза.

К развитию гипопитуитаризма приводят следующие заболевания.

1. Аденомы гипофиза, чаще хромофобные, реже базофильные и эозинофильные. Кровоизлияние в гипофизарную аденому или ее инфаркт.

2. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области: первичные (краниофарингиома, менингиома, глиома) и вторичные - метастазы злокачественных опухолей другой локализации (рак легких, молочной железы и др.).

3. Гранулематозные заболевания: саркоидоз, болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, гистиоцитоз Х, туберкулез, сифилис.

4. Сосудистые нарушения (послеродовые и другие кровотечения, приводящие к длительной гипотонии и спазму сосудов гипофиза, артерииты и аневризмы мозговых сосудов, кровоизлияние в гипофиз, тромбоз кавернозного синуса, синдром острой диссеминированной внутрисосудистой гемокоагуляции).

5. Воспалительные заболевания: энцефалит, базальный менингит (в том числе туберкулезного происхождения), абсцессы, септический тромбоз кавернозного синуса.

6. Повреждения гипоталамо-гипофизарной области (в том числе ятрогенные): травма черепа, гипофизэктомия, облучение гипоталамо-гипофизарной области, синдром “пустого” турецкого седла, имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, криохирургия гипофиза.

7. Функциональные (более подробно см. ниже) гипоталамо-гипофизарные нарушения, возникающие вторично при синдроме недостаточного всасывания в кишечнике (малабсорбция), сахарном диабете, голодании, неврогенной анорексии, хронической почечной недостаточности и др.

8. Врожденная аплазия и гипоплазия гипофиза.

Гипопитуитаризм развивается в результате деструкции, разрушения передней доли гипофиза или гипоталамуса. Болезнь Симмондса и синдром Шиена являются следствием некроза передней доли гипофиза, развивающегося в послеродовом периоде, протекающем с различной патологией (большая кровопотеря, септические состояния и т. п). При обширном некрозе передней доли гипофиза развивается болезнь Симмондса, при менее глубоком некрозе - синдром Шиена. Как известно, беременность сопровождается гиперплазией передней доли гипофиза (“клетки беременности”) с увеличением размеров и массы гипофиза, а артериальная гипотония в родовом и послеродовом периоде вследствие большой кровопотери может привести к спазму церебральных (включая гипофизарные) артерий. Степень поражения передней доли гипофиза зависит от длительности спазма сосудов.

Нередко причиной гипопитуитаризма являются дефекты развития гипофиза, которые сочетаются с врожденной патологией. Гипоплазия гипофиза клинически протекает с недостаточностью или отсутствием секреции АКТГ и ТТГ. Описаны случаи полной аплазии гипофиза, которая встречается исключительно редко. При аплазии передней доли гипофиза определяются небольших размеров надпочечники, недоразвитие гениталий и атрофия щитовидной железы. Задержка роста, которая встречается у таких больных, представляет большие трудности для лечения, в том числе гормоном роста человека. Наряду с этим имеются признаки поражения и других структур мозга, включая зрительный нерв.

Гипопитуитаризм чаще приходится наблюдать при хромофобной аденоме гипофиза, краниофарингиоме и других более редких поражениях гипофиза и гипоталамической области.

Исследования J. McKay (1965) показали, что поражения гипофиза в послеродовом периоде имеют четкую корреляцию с нарушением механизмов свертывания крови и сочетаются с такой патологией, как предлежание плаценты. Деструкция гипофиза, по мнению этого автора, происходит вследствие ишемического некроза, развитие которого связано с диссеминированной внутрисосудистой гемокоагуляцией. Распространенность ишемического некроза зависит от состояния сосудов, и при врожденных их аномалиях может развиваться тотальный некроз аденогипофиза.

При сахарном диабете на вскрытии в 1-2% случаев обнаруживается ишемический некроз передней доли гипофиза при отсутствии клинических признаков гипопитуитаризма.

Некроз передней доли гипофиза встречается также при эпидемической геморрагической лихорадке, малярии, гемохроматозе, серповидно-клеточной анемии, эклампсии.

Недостаточность гипофизарных гормонов развивается вследствие поражений гипоталамуса (переломы оснований черепа, сопровождающиеся разрывом сосудистых и нервных путей этой области, параселлярные опухоли, сосудистые аневризмы). Для этих поражений характерна диссоциация секреции пролактина и других тропных гормонов гипофиза, т.е. наличие недостаточности секреции гормонов аденогипофиза при повышенной секреции пролактина. Восстановление кровоснабжения гипоталамуса в этих случаях (развитие коллатералей) сопровождается улучшением секреции тропных гормонов, а иногда полным выздоровлением.

Нарушение функции гипоталамуса и гипофиза наблюдается при недостаточности белкового питания, голодании, нервной анорексии. Эти изменения обратимы, и при ликвидации причин, вызвавших перечисленные состояния, восстанавливается секреция гормонов аденогипофиза. При вовлечении в патологический процесс гипоталамической области или задней доли гипофиза к признакам гипопитуитаризма присоединяются симптомы несахарного диабета.

Нервная анорексия преимущественно встречается у девочек-подростков и обычно в возрасте до 25 лет. Если еще 30 лет тому назад считали, что заболевание встречается только у лиц женского пола, то в последнее время имеется большое количество работ, посвященных этой патологии и у мальчиков. Нами также опубликованы собственные наблюдения об особенностях течения нервной анорексии у мальчиков.

Нервная анорексия - заболевание, сопровождающееся резким снижением массы тела вследствие добровольного отказа от приема пищи. Название болезни не совсем правильное, т.к. аппетит при этом состоянии сохранен и даже повышен, но больные стараются достичь большого снижения веса большой физической нагрузкой (бег, длительная ходьба, иногда до 20 км в день), приемом слабительных или искусственно вызываемой рвотой сразу после приема пищи. Нервная анорексия сочетается с глубоким нарушением психики и некоторые авторы относят ее к преморбидной стадии шизофрении. Показано, что лица, страдающие нервной анорексией, родились от родителей пожилого возраста, как правило, хорошо обеспеченных. Потеря веса больных приводит к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза и, в первую очередь, гонадотропинов. Нарушение менструального цикла и аменорея являются первыми признаками заболевания. Гипогонадотропный гипогонадизм у больных подтверждается низким содержанием эстрадиола в сыворотке крови. Уровень кортизола и СТГ в сыворотке крови повышен, а содержание Т3-снижено при нормальной концентрации ТТГ и Т4.

Нарушение секреции гонадотропинов наблюдается у молодых спортсменок, увлекающихся бегом на длинные дистанции, учащихся балетных школ, в подростковом и пубертатном возрасте. При этом имеет место задержка менархе, снижение уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови, что свидетельствует о дисфункции гипоталамуса.

Показано также, что употребление марихуаны приводит к аменорее у лиц женского пола и к снижению секреции тестостерона и образования спермы у мужчин, что восстанавливается через 3-6 месяцев после прекращения ее употребления. Наблюдаемый при этом гипогонадизм связан со снижением под влиянием марихуаны секреции гонадолиберина.

Нарушение секреции гонадотропинов наблюдается при стрессе, хронических инфекционных и системных заболеваниях. Механизм снижения секреции гонадотропинов при этом различный. Считается, что при стрессе кортиколиберин, а, возможно, и вазопрессин ингибируют гипоталамический генератор пульсовой секреции гонадолиберина (D. Olster и M. Ferin, 1987). При различных инфекциях нарушение секреции гонадотропинов опосредуется через иммунную систему. С одной стороны, бактериальные липополисахариды ингибируют секрецию ЛГ, а, с другой стороны, различные лимфокины, в частности, интерлейкин-1а четко снижают уровень ЛГ в сыворотке крови экспериментальных животных непосредстенно или через кортиколиберин (C. Rivier, 1990),

Выше отмечалось, что гиперпролактинемия сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом. Снижение содержания ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у этих больных может быть следствием угнетения пролактином на уровне гипоталамуса секреции гонадолиберина, а при наличии пролактиномы - сдавлением и разрушением гонадотрофов или сдавлением при этом ножки гипофиза с нарушением гипоталамического контроля аденогипофиза и, в первую очередь, его гонадотропной функции.

Клиническая картина. При аденоме гипофиза (около 50% случаев приходится на хромофобные аденомы) на первый план выступают симптомы, развитие которых связано с наличием опухоли: головная боль, битемпоральная гемианопсия, снижение остроты зрения. Наиболее ранним из эндокринных симптомов является снижение гонадотропной функции гипофиза и функции половых желез: снижение либидо и потенции, олиго- и аменорея, выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, у мужчин - замедление роста волос на лице.

У женщин наиболее частыми причинами гипопитуитаризма (синдром Шиена) являются патологические роды и осложнения в послеродовом периоде. Клиническая картина синдрома развивается в течение многих лет. Из анамнеза удается установить, что в послеродовом периоде была плохая лактация, нарушился менструальный цикл, началось выпадение волос на лобке и в подмышечных впадинах, постепенно развились бледность кожных покровов, утомляемость, сонливость. Развивается вторичный гипотироз. Кожа теряет тургор и имеет восковидный цвет.

При ишемическом некрозе аденогипофиза в первую очередь страдают гонадотропная функция гипофиза и секреция СТГ. Затем развивается недостаточность секреции ТТГ, АКТГ и пролактина. Если не проводится лечение, может наступить смерть от гипогликемической комы, которая развивается даже при нетяжелых интеркуррентных инфекциях. Развитие гипогликемии связано с недостаточностью секреции контринсулярных гормонов, в первую очередь кортикостероидов и СТГ.

При супраселлярных процессах (гранулема, кисты, опухоли: краниофарингиома, глиома в области перекреста зрительных нервов) характерным симптомом наряду с клиникой, описанной выше, являются наличие несахарного диабета, повышенная секреция пролактина, нарушение регуляции температуры, аппетита, сна, т.е. признаки изменения функции гипоталамуса.

Наряду с перечисленными признаками часто наблюдаются и другие симптомы поражения ЦНС: сонливость, потеря интереса к окружающему, изменения личности, психозы.

Недостаточность секреции гонадотропинов в детском возрасте приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма, ускоренному росту с евнухоидными пропорциями тела и задержкой пубертатного развития. У больных длительно не окостеневают гортанные хрящи, костный возраст отстает от паспортного, наблюдается задержка смены молочных зубов. Изменяется психика больных, многие из них озлоблены из-за физической и половой неполноценности. Подростки мужского пола рано начинают курить и увлекаться спиртными напитками. Снижение секреции гонадотропинов у мужчин сопровождается потерей либидо и потенции, уменьшением размеров яичек, азооспермией, выпадением волос на лице, в подмышечных впадинах, на лобке. У женщин при снижении секреции гонадотропинов уменьшается либидо, нарушается менструальный цикл вплоть до аменореи, выпадают волосы в подмышечных впадинах и на лобке, развивается атрофия внутренних половых органов, уменьшаются молочные железы. Клиницистам хорошо известно, что одним из ранних симптомов снижения функции половых желез является понижение обоняния задолго до появления других признаков гипогонадизма.

Недостаточность секреции СТГ в детском возрасте приводит к задержке роста различной степени, тогда как у взрослых специфическая симптоматика практически отсутствует. Однако может иметь место мышечная и сердечная слабость, боли в позвоночнике и костях вследствие различной степени остеопороза, при небольшом увеличении массы тела происходит изменение отношения массы мышц к массе жировой клетчатки из-за уменьшения общей массы мышц и увеличения общей массы жира. Наблюдаются повышение чувствительности к инсулину и тенденция к гипогликемиям.

Недостаточность ТТГ в детском возрасте приводит г гипотирозу, который сопровождается задержкой физического и психического развития. У взрослых в этих случаях развивается гипотироз, клиническая картина которого не отличается от таковой первичного гипотироза (см. ”Заболевания щитовидной железы”). Постоянна анемия, которая может быть микро-, нормо- или макроцитарной. Описаны случаи пернициозной анемии, которая хорошо поддается заместительной терапии тироидными гормонами.

Недостаточность секреции АКТГ является причиной гипоадренокортицизма (“белый аддисонизм”). Больные пониженного питания, резко выражена мышечная слабость. Наблюдается повышенная утомляемость, часто возникают тошнота и рвота. Соски молочных желез депигментированы. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются брадикардия, гипотония. Гипогликемические состояния встречаются чаще, чем при аддисоновой болезни. Почти постоянно выявляется гипонатриемия. Различные стрессовые состояния (инфекция, нарушение функции желудочно-кишечного тракта и др.) приводят к развитию тяжелого коллапса и смерти.

В редких случаях, когда развитию гипопитуитаризма предшествовал сахарный диабет, течение его улучшается, уменьшается потребность в инсулине вплоть до его отмены в связи со снижением секреции контринсулиновых гормонов (глюкокортикоиды и СТГ). При поражении гипоталамических центров к сахарному диабету может присоединиться несахарный диабет.

Больные, страдающие гипопитуитаризмом, как правило, нормального питания (истощение наблюдается крайне редко), кожа бледная, нежная, оволосение в подмышечных впадинах и на лобке скудное или отсутствует, гениталии (яички и яичники) атрофичны, наблюдается артериальная гипотония. При опухолях гипофиза и супраселлярной области выявляются изменения со стороны глазного дна (бледность или атрофия сосков зрительного нерва), битемпоральная гемианопсия, нарушение функции III или VI пары черепных нервов.

Изредка клиницистам приходится встречаться с синдромом остро развивающегося гипопитуитаризма, вызванным кровоизлиянием в опухоль или инфарктом опухоли гипофиза. Катастрофа возникает внезапно, сопровождается сильной головной болью, коллапсом и комой с наличием менингеальных симптомов, тахикардии и гипотонии. У некоторых больных могут присоединиться симптомы поражения III, IV и VI пар черепных нервов, нарушения зрения (дефекты полей зрения, изменения глазного дна). При поражении гипоталамических областей наблюдается повышение температуры тела и нарушение водного обмена. Правильной диагностике помогают наличие у больного с аденомой гипофиза клинической картины акромегалии, болезни Иценко-Кушинга. Кроме того, рентгенография черепа или компьютерная томография позволяет диагностировать опухоль турецкого седла, повышение внутричерепного давления.

Поражение гипоталамуса может проявляться развитием клинических синдромов с обязательным наличием ожирения и гипогонадизма: адипозогенитальная дистрофия (синдром Пехкранца-Бабаинского-Фрелиха), развитие которой связывается с наличием краниофарингиомы и других опухолей, локализованных в области вентромедиального ядра и срединного возвышения гипоталамуса; синдром Лоуренса-Муна-Бидля (ожирение, гипогонадизм, пигментный ретинит, задержка умственного развития, полидактилия, спастическая параплегия), развитие которого связывается с поражением гипоталамуса, хотя анатомических изменений при этом не обнаруживается. В ряде случаев выявляется аутосомно-доминантный тип наследования заболевания.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Клинический диагноз гипопитуитаризма должен быть подтвержден лабораторными исследованиями. Для выявления супра- или интраселлярной опухоли применяются рентгенография черепа и области турецкого седла (рис. 11), пневмоэнцефалография, ангиография, МР- или компьютерная томография (рис. 12). На серии рентгенограмм в этих случаях удается выявить признаки опухоли гипофиза: двойное или глубокое дно турецкого седла, его увеличение или асимметрия. При краниофарингиоме или остаточных явлениях туберкулезного менингита обнаруживается кальцификация. Изменения глазного дна и полей зрения, как правило, сочетаются с опухолями гипоталамо-гипофизарной области.

Рис 11. Ренгенограмма черепа. а - норма, б - аденома гипофиза.

Рис 12. Компьютерная томограмма. Интра-, супра-, параселлярная опухоль гипофиза. Деструкция боковой стенки турецкого седла слева.

Наличие в анамнезе послеродового кровотечения или осложненных родов позволяет заподозрить синдром Шиена. Консультация гинеколога выявляет гипоплазию половых органов, а исследование реакции влагалищного мазка - оценить функцию яичников, в частности эстрогенную. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, а биохимическое исследование - повышение уровня холестерина и снижение концентрации общего и свободного тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, характерные для гипотироза.

Наряду с этим необходимо определение уровня гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез в крови как при базальных условиях (натощак), так и на фоне проведения различных стимулирующих проб. Выявление низкого содержания тироидных, половых гормонов или гормонов коры надпочечника в крови еще не свидетельствуют о гипопитуитаризме. При первичном гипотирозе, гипогонадизме или болезни Аддисона концентрация гормонов этих желез в крови также снижена.

Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждается определением уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови, а также экскреции их с мочой. Высокий уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови указывает на первичный гипогонадизм. Уточнению характера тестикулярной недостаточности помогает проба с хорионическим гонадотропином, который в большей степени обладает ЛГ-активностью и в меньшей - ФСГ-активностью. Хорионический гонадотропин в дозе 1500-2000 МЕ вводят внутримышечно утром в 1-й и 4-й день проведения пробы. Кровь для определения тестостерона необходимо брать перед каждой инъекцией гонадотропина и через 48 ч после второй инъекции. При первичном гипогонадизме выявляется значительное снижение или отсутствие повышения уровня тестостерона в сыворотке крови, в то время как в норме его уровень поднимается выше верхних границ нормы. При гипогонадотропизме повышение уровня тестостерона составляет около 50% по сравнению с нормой.

Большую диагностическую ценность представляет проба с кломифеном (клостильбегит), назначение которого противопоказано больным с депрессивными состояниями в анамнезе. Кломифен специфически связывается с рецепторами к половым гормонам, расположенными в гипоталамической области, и приводит к стимуляции секреции ЛГ и ФСГ. Проба позволяет выявить гонадотропные резервы гипофиза и проводится следующим образом: кломифен назначают в дозе 3 мг на 1 кг массы тела; суточная доза должна быть не более 200 мг; прием осуществляется в течение 5 дней. Кровь для определения ФСГ и ЛГ берут до приема препарата, а также на 7-й и 10-й день после его приема. Отсутствие реакции на кломифен позволяет заподозрить гипогонадизм гипофизарного или гипоталамического генеза. Подобное встречается при нервной анорексии, однако с прибавкой массы тела больных нормализуется и ответная реакция на кломифен.

В некоторых случаях уточнению природы вторичного гипогонадизма помогает проба с гонадолиберином, который вводят внутривенно в дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела. В крови определяют уровень ФСГ и ЛГ до введения препарата и в течение 90 мин после введения. В норме пик повышена ЛГ регистрируется на 15-45-й минуте, а максимум подъема ФСГ - на 60-90-й минуте. Повышение гонадотропинов после стимуляции гонадолиберином указывает на наличие третичного гипогонадизма в связи с поражением гипоталамуса. Однако не во всех случаях проба с гонадолиберином позволяет провести дифференциальную диагностику между вторичным и третичным гипогонадизмом. Так, при неврогенной анорексии, которая не является заболеванием гипоталамуса, в некоторых случаях также отсутствует повышение ФСГ и ЛГ в крови в ответ на введение гонадолиберина.

Недостаточность секреции СТГ подтверждается определением его уровня в сыворотке крови как натощак, так и при проведении различных стимулирующих проб (инсулиновая гипогликемия, инфузия аргинина, введение глюкагона). Исходный уровень СТГ в сыворотке крови ниже 1,5-2 нг/мл следует расценивать как признак недостаточности секреции гормона роста. После введения инсулина в дозе 0,1 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2 ммоль/л (40 мг/100 мл) у практически здоровых лиц отмечается подъем концентрации СТГ выше 10 нг/мл. Повышение уровня СТГ, не достигающее 10 нг/мл, или отсутствие такого повышения указывает на недостаточность секреции СТГ.

Для выявления тиротропной недостаточности гипофиза необходимо определение уровня тироидных гормонов и ТТГ в сыворотке крови. Высокое содержание тиротропного гормона и низкий уровень тироидных гормонов в крови характерны для первичного гипотироза, тогда как при вторичном гипотирозе выявляется низкая концентрация как ТТГ, так и тироидных гормонов. Кроме того, при вторичном гипотирозе проба с ТТГ - введение 10 ЕД ТТГ в течение 2-3 дней (одной инъекции в большинстве случаев бывает недостаточно) приводит к повышению уровня тироидных гормонов в крови и к увеличению поглощения радиоактивного йода или технеция щитовидной железой. Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотироза возможна путем проведения описанных выше проб с тиролиберином (см. “Акромегалия и гигантизм”).

Недостаточность секреции АКТГ подтверждается определением уровня кортизола и АКТГ в сыворотке крови и экскреции кортикостероидов с мочой. Низкий уровень АКТГ и концентрации кортизола в крови натощак (9 ч утра) ниже 10 нг/л указывают на наличие недостаточности АКТГ. При первичном гипокортицизме содержание АКТГ в крови резко повышено: кожа и слизистые оболочки у таких больных пигментированы. Для выявления резервов АКТГ проводится проба с инсулином: в ответ на инсулиновую гипогликемию у практически здоровых лиц повышается уровень АКТГ в крови, а содержание кортизола становится выше 590 нмоль/л (22-25 мкг/100 мл).

Внутримышечное введение лизин-вазопрессина (10 ЕД) также стимулирует высвобождение АКТГ с максимумом его концентрации в крови на 60-90-й минуте после введения препарата. Если инсулиновая гипогликемия оказывает стимулирующее действие на уровне гипоталамуса, то действие лизин-вазопрессина осуществляется на уровне гипофиза. Результаты этих проб могут помочь в некоторых случаях при дифференциальной диагностике вторичного и третичного гипокортицизма.

Для подтверждения недостаточности АКТГ проводится проба с метопироном (см. ”Болезнь Иценко-Кушинга”); при гипопитуитаризме характерно отсутствие усиления секреции АКТГ. В случае отсутствия повышения уровня кортизола в крови в период инсулиновой гипогликемии (у больных, страдающих ишемической болезнью сердца и эпилепсией, проводить пробу с инсулином не рекомендуется; ее с успехом можно заменить пробой с глюкагоном) для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипокортицизма ставится проба с АКТГ, вместо которого в настоящее время используется синактен (синтетический АКТГ, содержащий 24 аминокислотных остатка) или гумактид-28 (содержит 28 аминокислотных остатков). При вторичном гипокортицизме после введения синактена (или синактена-депо) отмечается повышение уровня кортизола в крови и экскреции 17-ОКС с мочой. Следует иметь в виду, что пробу с синактеном у больных, длительно страдающих недостаточностью надпочечников, во избежание развития острой надпочечниковой недостаточности необходимо проводить на фоне приема преднизолона (5-10 мг в сутки при использовании синактена-депо).

Дифференциальную диагностику гипопитуитаризма необходимо проводить с неврогенной анорексией, алиментарной дистрофией, при которых также развивается недостаточность функции аденогипофиза и периферических эндокринных желез; синдромом Шмидта (аутоиммунный гипотироз и недостаточность надпочечников); первичной надпочечниковой недостаточностью, для которой характерны гиперпигментация кожных покровов и гиперкалиемия вследствие недостаточности альдостерона; с первичной недостаточностью яичников, преждевременной менопаузой.

Болезнь Симмондса и неврогенная анорексия сопровождаются кахексией. Если гипофизарная кахексия развивается после родов, то неврогенная анорексия встречается у девушек в возрасте 14-17 лет после психических травм, конфликтных ситуаций, иногда в связи с ограничением или отказом от приема пищи с целью похудеть. Постоянным признаком является несоответствие между степенью похудания и активностью больных, что не отмечается при синдроме Симмондса. При отсутствии менструации при неврогенной анорексии сохраняются вторичные половые признаки (не изменяется размер молочных желез, волосы на лобке и в подмышечных впадинах). Восстановление аппетита ведет к обратному развитию всех признаков гипопитуитаризма, наблюдаемых у больных с неврогенной анорексией.

Лечение. Лечение гипопитуитаризма проводится с учетом причины, вызвавшей это заболевание. При опухолях гипоталамо-гипофизарной области в зависимости от вида опухоли показано хирургическое вмешательство или лечение с использованием ионизирующей радиации (рентгенотерапия, g-терапия, облучение пучком протонов, имплантация радиоактивного иттрия или золота).

Заместительная терапия проводится с учетом недостаточной секреции гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез. При недостаточной секреции АКТГ больным назначают глюкокортикоиды; препаратом выбора является кортизол в суточной дозе 10-30 мг. При его отсутствии рекомендуются эквивалентные дозы других глюкокортикоидов (30 мг кортизола соответствует 7,5 мг преднизолона или преднизона, 37 мг кортизона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 4 мг триамцинолона). С учетом ритма секреции кортизола 2/3 суточной дозы должно приходить на утренние часы (7-8 ч) и 1/3 - на вечернее время. Наилучшим контролем адекватности заместительной терапии является нормализация уровня кортизола в крови. Для больных, страдающих гипопитуитаризмом, прием минералокортикоидов не рекомендуется в связи с тем, что секреция альдостерона у этих больных не нарушена.

При выпадении гонадотропной функции гипофиза и гипофункции яичек проводится терапия мужскими половыми гормонами (тестостерон-пропионат, тестостерон- энантат, тестенат, сустанон-250/омнадрен-250, тетрастерон). Сустанон и его аналоги назначаются по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, а тестенат в виде 10% раствора по 1 мл 2-3 раза в месяц. При гипогонадотропном гипогонадизме у препубертатных мальчиков показана терапия гонадотропинами. В настоящее время для этих целей используют чаще всего хорионический гонадотропин (ХГ), получаемый из мочи беременных женщин, и менопаузальный гонадотропин человека (МГ), получаемый из мочи постменопаузальных женщин. Хорионический гонадотропин первично стимулирует клетки Лейдига и увеличивает секрецию тестостерона, а МГ содержит почти в равных пропорциях ЛГ и ФСГ, поэтому он стимулирует не только синтез и секрецию тестостерона, но и сперматогенез.

После внутримышечного назначения фармакологических доз ХГ (1500-6000 ЕД) нормальным взрослым мужчинам наблюдается двухфазовое повышение уровня тестотстерона в сыворотке крови: первый пик через 2 часа после инъекции и второй более продолжительный пик через 72-96 ч после введения. Уровень тестостерона в сыворотке крови может оставаться повышенным после однократной инъекции ХГ в течение 6 дней. Одновременно отмечается такое же двухфазовое повышение уровня эстрадиола в сыворотке крови. Причем такое двухфазовое повышение указанных гормонов имеет место только у постпубертатных нормальных мужчин. У препубертатных мальчиков и гипогонадотропных мужчин, не леченных гонадотропинами, повышение уровня гормонов в крови после инъекции ХГ монофазовое с его пиком на 72-96-м часе после введения. Для лечения гипогонадотропного гипогонадизма ХГ обычно назначается внутримышечно в дозе 1500-2000 ЕД три раза в неделю и уровень тестостерона в сыворотке крови определяется на 6-8-й неделе через 60-72 часа после последней его инъекции. Адекватность терапии определяется нормализацией уровня тестостерона в сыворотке крови. Наряду с этим должен осуществляться контроль сперматогенеза (спермограмма через каждый месяц), который должен восстановиться через 6-9 месяцев лечения. В том случае, если через 6-8 месяцев лечения ХГ уровень тестостерона и сперматогенез не нормализуются, рекомендуется добавить к ХГ МГ, начиная с введения 1/2-1 ампулы, которая содержит по 75 ЕД ЛГ и ФСГ. Через 3-4 месяца такого комбинированного лечения спермограмма должна иметь тенденцию к нормализации. Если такого не происходит, следует дозу МГ увеличить до 2 ампул. В большинстве случаев при таком лечении нормализация сперматогенеза отмечается через 1,5-2 года. В случае развития гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин в постпубертатном периоде сперматогенез восстанавливается, как правило, после лечения ХГ и не требуется введения МГ.

Выше отмечалось, что для инициации и поддержания нормального высвобождения гонадотропинов из гипофиза необходима нормальная пульсирующая секреция гонадолиберина. Наличие коммерческих препаратов синтетического гонадолиберина позволило использовать его для лечения гипогонадотропного гипогонадизма. Гонадолиберин назначается в дозе 25 нг/кг (на каждый пульс) массы тела каждые 2 часа подкожно пильсирующим образом с помощью специального носимого дозатора-цикломата. Затем доза гонадолиберина может быть увеличена до 150-200 нг/мл на каждое пульсовое введение. Мониторинг уровня тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови позволяет установить индивидуальные дозы гонадолиберина. При появлении признаков пубертатного развития дозы гонадолиберина снижаются при сохранении нормальных показателей содержания тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови. При этом увеличивается объем тестикул и количество сперматозоидов в эякуляте, что является объективным показателем нормализации сперматогенеза у больных. L. Liu и соавт. (1988) провели терапию в течение двух лет 2 групп больных, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом. Больные первой группы получали лечение гонадолиберином с помощью пульсирующего дозатора, а больные второй группы - ХГ и МГ. Под влиянием терапии наблюдалось образование спермы до 5х10 млн/мл у 40% больных первой группы и у 80% второй группы. Таким образом, для индуцирования и поддержания сперматогенеза пульсирующая терапия гинадолиберином менее эффективна, чем традиционная заместительная терапия гонадотропинами. Попытка применения агонистов гонадолиберина для лечения гипогонадотропного гипогонадизма оказалась неудачной, так как после кратковременного стимулирующего эффекта наблюдается угнетение механизмом “обратной регуляции” секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

У женщин осуществляется циклическая гормональная терапия (эстрогены + прогестерон). Эстрогены назначают в виде этинилэстрадиола от 5 до 200 мкг в день в течение 25 дней и в последущие 5 дней медроксипрогестерон по 5-10 мг в день. Длительная гормональная терапия эстрогенами у женщин, страдающих гипопитуитаризмом, приводит к снижению либидо в связи с полным отсутствием эндогенной секреции андрогенов. Восстановление либидо наблюдается в случае применения небольших доз андрогенов (тестостерона энантат по 50 мг каждые 1-2 мес.). При гипогонадотропном гипогонадизме (аменорея или другие нарушения функции яичников) помимо циклической гормональной терапии возможно применение микродоз эстрогенов (микрофоллин по 1/4-1/8 таблетки в день курсами по 3 недели); гонадотропинов - МГ (пергонал-500 или хумегон по 150-300 ЕД) в день в течение 10 дней с последующим введением профази или прегнила 3000-9000 ЕД). При нарушении гипоталамической регуляции предпочтительнее введение гонадолиберина пульсирующим методом с помощью дозатора “Цикломат”. Возможно применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (марвелон, нон-овлон и др.) или гестагенов (норколут, оргаметрил, дуфастон и др.) Гестагенные препараты применяются только при подтверждении достаточной секреции эстрогенов.

Лечение кломифеном проводят курсами в течение 5 дней в суточной дозе по 50 мг начиная с 5-го дня менструального цикла. В случае отсутствия эффекта курс лечения необходимо повторить, увеличив дозу препарата до 100-200 мг в день. Обычно лечение кломифеном составляет 5-6 курсов. В случае отсутствия эффекта от кломифена проводят лечение пергоналом (ФСГ, полученный из мочи женщин в постменопаузе) в течение 10-12 дней, с тем чтобы уровень эстрадиола в крови достигал 1200 нг/мл. После этого вводят ХГ, который вызывает овуляцию. У 60-70% женщин после лечения кломифеном или пергоналом и ХГ наступает беременность, иногда многоплодная (двойня и более).

При явлениях гипотироза проводят заместительную терапию тироидными гормонами. Препаратом выбора является L-тироксин в дозе 0,1-0,2 мг в день. При отсутствии его рекомендуется применять новотирол, тиреотом, тиреокомб, тиреоидин. Для предупреждения развития возможной острой надпочечниковой недостаточности лечение тироидными гормонами необходимо начинать лишь через 2-3 дня после начала лечения глюкокортикоидами.

У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и анаболическими стероидами (см. “Недостаточность секреции СТГ”).

При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных, находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы недостаточности АКТГ и гормонов коры надпочечников (коллапс, гипотония), поэтому первые лечебные мероприятия должны быть направлены на борьбу с острой надпочечниковой недостаточностью. После взятия крови на содержание кортизола, не ожидая результатов исследования, внутривенно вводят 100-150 мг гидрокортизона и инфузируют 5% глюкозу и изотонический раствор хлорида натрия (более подробно см. ”Острая недостаточность коры надпочечников”). При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям производится нейрохирургическая операция с целью декомпрессии, в период которой проводится энергичная терапия глюкокортикоидами.

Прогноз. При проведении адекватной заместительной терапии больные, страдающие гипопитуитаризмом, сохраняют трудоспособность и ведут нормальный образ жизни.