Алкогольная болезнь почек

Алкогольная болезнь печени

В последнее время отмечается тенденция к увеличению частоты развития заболеваний гепатобилиарной системы, характеризующихся прогрессирующим течением и неблагоприятным медико-социальным прогнозом. Алкогольная болезнь печени (АБП) занимает второе место после вирусных гепатитов в структуре хронических диффузных заболеваний печени (на долю АБП приходится приблизительно 24%) [ 1 -4]. Следует учитывать также значительное количество смешанных алкогольно-вирусных поражений (3% -алкоголь + ИВУ, 14% - алкоголь + ИСУ) и возможность комбинации токсического действия алкоголя и этиологических факторов неалкогольного стеатогепатита (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия) [5-7]. Настораживает тот факт, что уровень смертности от АБП в Украине ежегодно увеличивается. Так, с 2002 по 2003 гг. этот показатель вырос в 1,5 раза и составил 4,76 случая на 100 тыс. населения [8].

На сегодняшний день выделяют следующие факторы риска АБП [3, 6, 9]:

* доза и длительность употребления алкоголя употребление алкоголя в дозах, превышающих 40-60 г этанола ежедневно для мужчин и 20 г для женщин;

* генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих алкоголь;

* пол - у женщин склонность к прогрессированию выше;

* применение препаратов, метаболизирующихся в печени;

* инфекция гепатотропными вирусами (гепатитов В и С);

* иммунные факторы;

* характер питания (дефицит белков и витаминов);

* другие - социально-бытовые факторы, этническая принадлежность, возраст, исходное состояние печени.

Для адекватной медикаментозной коррекции очень важно знание основных механизмов алкогольного повреждения печени [3, 10-12]:

1. Повреждение мембран печеночных клеток со снижением содержания в них фосфатидилхолина, нарушение ультраструктуры митохондрий, уменьшение продукции энергии и обеспечения клетки кислородом.

2. Метаболические нарушения окислительно-восстановительных процессов оксидативный стресс".

3. Запуск каскада реакций программированной гибели клеткиапоптоза.

4. Воспаление, активация процессов фиброгенеза, усиление коллаге-ногенеза, стимуляция канцерогенеза.

5. Нарушение иммунных реакций (аутоиммунные реакции на печеночные антигены; нарушение системы клеточного иммунитета; повышение уровня провоспалительных цитокинов).

Метаболизм алкоголя в печени происходит следующим образом: этанол под влиянием алкогольдегидрогеназы (цинксодержащий фермент в цитозоле гепатоцитов) превращается в ацетальдегид, а он под влиянием аце-тальдегиддегидрогеназы в ацетат. От наследственно обусловленной активности этих ферментов зависит индивидуальная переносимость этанола и риск развития АБП. Промежуточный продукт метаболизма этанола аце-тальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что приводит к повреждению гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ), формированию стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. Этанол также способствует гиперпродукции цитокинов, усилению аутоиммунных реакций, накоплению в избыточном количестве липидов и нейтрального жира в гепатоцитах.

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, большое значение имеет и другой путь метаболизма этанола, осуществляющийся через систему микросомального этанолового окисления, которая расположена в эндоплазма-тическом ретикулуме и является компонентом изофермента СУР2Е1 цитохрома Р450 [13]. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию СУР2Е1, что приводит к более быстрой элиминации этилового спирта, образованию большего количества токсических метаболитов, развитию оксидативного стресса и повреждению печени [14, 15]. Активность СУР2Е1 также увеличивается при дефиците белка в диете, ожирении и плохо контролируемом сахарном диабете [16]. Все эти состояния способствуют развитию алкогольного и токсического поражений печени.

Современная классификация алкогольной болезни печени основана на клинико-морфологических критериях. Выделяют четыре формы алкогольной болезни печени (рис.):

* алкогольная жировая дистрофия печени (алкогольный стеатоз (жировой гепатоз))

* острый алкогольный гепатит (стеатогепатит)

* алкогольный фиброз и склероз печени

* алкогольный цирроз печени Заболевание начинается с жировой

дистрофии печени (табл.). Ее исходом может быть как выздоровление, так и развитие алкогольного гепатита и фиброза печени. В дальнейшем возможно развитие алкогольного цирроза печени (компенсированного и декомпенсированного) и гепатоцеллюлярной карциномы.

У части пациентов алкогольный стеатоз может иметь бессимптомное течение, у остальных отмечаются жалобы на боли и тяжесть в правом подреберье, непереносимость жирной пищи, слабость, снижение работоспособности. При объективном обследовании выявляется умеренная гепатомегалия. При ультра звуковом исследовании структура печени однородна, эхогенность повышена. Показатели биохимического анализа крови в этой стадии мало изменены, возможны умеренные повышения АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубина, желчных кислот, липопротеидов. Следует обратить внимание на то, что для алкогольного поражения печени характерно более выраженное повышение АсАТ (АсАТ>АлАТ). Указанные изменения обратимы. Поэтому крайне важно продиагностировать и начать соответствующее лечение на этом этапе развития алкогольной болезни печени.

Лечение больных АБП должно быть комплексным и зависит от фазы заболевания [1, 2, 17, 18]. Как уже указывалось ранее, вовремя начатое лечение на стадии жирового гепатоза и даже алкогольного гепатита может привести к обратному развитию процесса, включая полное выздоровление.

К основным методам лечения АБП относят:

* воздержание от приема алкоголя;

* полноценную достаточно калорийную, богатую белками диету;

* гепатопротекторы;

* кортикостероиды;

* трансплантацию печени. Одним из наиболее действенных факторов лечения алкогольной болезни печени является терапия алкогольной абстиненции, применение которой в 2 раза повышает выживаемость больных и позволяет сократить объем медикаментозной коррекции. Полный отказ от алкоголя может приостановить прогрессирование процесса, приводит к улучшению самочувствия больных, обеспечивает уменьшение размеров печени, нормализацию биохимических показателей крови.

Не менее важно соблюдение рекомендаций относительно питания.

Медикаментозная терапия АБП направлена на отдельные звенья патогенеза: восстановление клеточных мембран, снижение активности процессов ПОЛ, регенерацию гепатоцитов, сдерживание фибротичес-ких процессов в печени.

Медикаментозная терапия подразумевает назначение гепатопротекторов, особенно на ранних стадиях. Глюкокортикоиды показаны только при желтухе и энцефалопатии (тяжелое течение алкогольного гепатита). При необходимости проводится антибактериальная терапия.

Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени.

Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы ***:

* достаточно полная абсорбция;

* наличие эффекта "первого прохождения" через печень;

* выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;

* возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

* подавление фиброгенеза;

* стимуляция регенерации печени;

* естественный метаболизм при патологии печени;

* экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

* отсутствие токсичности.

К сожалению, на сегодняшний день ни один из использующихся в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатопротекторных средств расширился как за счет появления новых синтетических препаратов, так и новых природных средств. В настоящее время преобладающее использование имеют средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот, - 30% от общего количества "истинных" гепатозащитных препаратов.

Одним из немногих препаратов, который отвечает большинству указанных выше требований, является Антраль (оригинальный универсальный синтетический гепатопротектор, синтезированный Институтом фармакологии и токсикологии АМН Украины и ВАТ "Фармак").

При АБП и нарушении целостности клеточной мембраны препаратом выбора должны быть препараты, обладающие мембраностабилизирующим действием, такие как эссенциальные фосфолипиды, Антраль; при выраженном синдроме холестазагептрал, урсодезоксихолевая кислота, силимар и др.; при токсическом, в том числе лекарственном повреждении,- Антраль, хофитол; при тех же расстройствах у больных в стадии цирроза печени -Антраль, гепатосан.

Антраль - это гепатопротектор, разработанный на основе координационного соединения алюминия с М[-(2,3-диметил)-фенилантраниловой кислотой (мефенамовой кислотой). Он обладает противовоспалительной, антиоксидантной, гепатопротекторной и дезинтоксикационной активностью. Проявляет капилляропротекторное, антиэкссудативное, обезболивающее действие. Также способствует уменьшению астеновегетативных нарушений, диспептических проявлений, улучшает аппетит и сон.

При широком доклиническом и клиническом изучении Антраля полностью подтвердилась авторская концепция о том, что комплексам металлов с биологически активными органическими лигандами присущи высокий уровень и пролонгирование лечебного эффекта, а также низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных проявлений [10]. * Механизм гепатопротекторного действия Антраля определяется антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, что является очень важным при лечении пациентов с алкогольным стеатогепатозом. Благодаря наличию оксиметильной группы в ГМ-положении бензольного кольца Антраль угнетает процессы ПОЛ, нейтрализует свободные радикалы в крови и тканях, активирует эндогенную антиоксидантную систему организма. Увеличивает уровень гликогена, повышает синтез белка и фосфолипидов, восстанавливает белковосинтетическую и липотропную функции печени, в результате чего снижается проницаемость клеточных мембран, уменьшается степень поражения ядерного компонента ге-патоцитов и клеток Купфера, стимулируются репаративные процессы в печени. Активируя систему цитохромов, Антраль нормализует процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, что ведет к нормализации энергообеспечения и функционирования монооксигеназных систем гепатоцитов и повышению антитоксической функции печени.

* Механизм противовоспалительного действия Антраля основан как на способности препарата ингибировать фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов и других медиаторов воспаления, так и на угнетении процессов свободнорадикального окисления и нейтрализации активных форм кислорода. При этом уменьшается проницаемость клеточных мембран, что ведет к предотвращению потери компонентов клетки, в том числе трансаминаз, и проявляется уменьшением выраженности цитолитического синдрома и деструкции мембран гепатоцитов. Изучение интенсивности процессов цитолиза при тетрахлорметановом гепатите показало, что наибольшее их торможение наблюдается при использовании Антраля (71,2%), холосаса (67,4%), тиотриазолина (64,8%), чем фламина (58,7%) и силибора (28,4%) [19, 20].

Антраль стабилизирует мембраны лизосомальных ферментов, уменьшает образование АТФ и миграцию клеток в очаг воспаления, тормозит дегрануляцию базофильных гранулоцитов, что препятствует развитию воспалительного процесса.

Антраль проявляет выраженную антиэкссудативную активность в начальной фазе острого воспаления, обусловленную гистамином, серотонином, кининами, простагландинами и другими биологически активными веществами. Экспериментально и клинически подтверждена возможность коррекции Антралем формирования острой фазы воспалительной экссудативной реакции.

Анальгезирующий эффект Антраля объясняется способностью препарата угнетать синтез и активность брадикинина, простагландинов и других нейроактивных веществ, повышающих чувствительность болевых рецепторов.

* Механизм ангиопротекторного действия: Антраль восстанавливает капиллярную гемоперфузию, способствует исчезновению аваскулярных зон и закрытию артериоловенулярных шунтов, нормализует калибр и форму микрососудов, улучшая микроциркуляцию.

* Механизм иммуномодулирующего действия Антраля связан со способностью мефенамовой кислоты, входящей в состав препарата, индуцировать выработку эндогенного интерферона, стимулировать фагоцитарную функцию нейтрофилов и макрофагов, оказывать положительное влияние на иммунный статус. У больных хроническим алкогольным гепатитом, получавших Антраль, происходила ликвидация Т-лимфопении, повышение количества лимфоцитов с фенотипом С04 (Т-хелперы-индукторы) при их исходно сниженном уровне, уменьшение уровня ЦИК, в том числе их наиболее токсичной среднемолекулярной фракции (118-195), возрастание фагоцитарной активности нейтрофилоцитов и макрофагов [21-24].

* Установлено также противовирусное действие Антраля по отношению к вирусам гепатита А, В и Е.

* Антраль не оказывает желчегонного действия (что в некоторых случаях можно отнести к его преимуществам), но стабилизация клеточных мембран способствует физиологической секреции желчи, а восстановление межклеточных связей - нормализации ее оттока. Отсутствие выраженного желчегонного действия позволяет использовать препарат как универсальный, без предварительной диагностики у пациентов с нарушениями желчевыводящих путей, а также при резекции печени, когда усиление желчеотделения может помешать нормальному протеканию репаративных процессов в гепатоцитах.

Таким образом, перечисленные ниже свойства АНТРАЛЯ® делают его препаратом выбора у пациентов с АБП:

* Ингибирование процессов свободнорадикальной деструкции гепато-цитов (антиоксидантное действие)

* Стабилизирование мембраны гепатоцитов, уменьшение явления цитолиза (мембраностабилизирующее действие)

* Усиление процессов детоксикации за счет улучшения функционирования монооксигеназных систем гепатоцитов, повышение активности метаболических процессов и усиление процессов конъюгации

* Уменьшение явления мезенхимальноклеточного воспаления за счет влияния на иммунологические и биосинтетические процессы в печеночной ткани

* Нормализация процессов тканевого дыхания (преимущественно за счет системы цитохромов) и предупреждение жировой дистрофии гепатоци-тов

* Улучшение энергообеспечения гепатоцитов, увеличение содержания гликогена в печени и оказание противовирусного действия.

Таким образом, пациентам с алкогольным стеатогепатитом показано включение в комплексное лечение Антраля, т.к. положительный эффект этого препарата уже был отмечен при лечении поражений печени алкогольной этиологии [21, 22, 25]. Назначение Антраля при хроническом алкогольном гепатите обусловливало улучшение самочувствия больных, ускорение ликвидации желтухи и синдрома эндогенного токсикоза, уменьшение размеров печени и селезенки (УЗИ органов брюшной полости), ликвидацию болевых ощущений при их пальпаторном исследовании. Характерно положительное влияние Антраля на биохимические показатели у больных хроническим алкогольным гепатитом: четкая тенденция к нормализации активности маркерных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП), уровня билирубина, альбуминоглобулинового коэффициента имела место у 84% пациентов, что обусловливало достижение у них клинико-биохимической ремиссии [22]. При использовании других гепатопротекторов полноценная клинико-биохимическая ремиссия достигалась только у 33% пациентов [22].

Принимается внутрь после еды 3 раза в сутки взрослыми и детьми в возрасте старше 10 лет - по 0,2 г на 1 прием. Продолжительность лечения зависит от тяжести болезни. Средний курс лечения составляет 3-4 недели. Курс лечения следует повторить после 3-4-недельного перерыва. Антраль рекомендуется принимать через 20-30 мин после еды, запивая небольшим количеством воды.

Побочные эффекты: в единичных случаях при длительном применении Антраля возможны диспептические явления, которые проходят после отмены препарата.

Взаимодействия: при одновременном применении у пациентов с циррозом печени Антраль не влияет на активность стероидных и цитоста-тических препаратов; допускается снижение (до 50-70%) ранее применявшейся дозы стероидов без дальнейшего снижения эффективности лечения. Возможно применение Антраля в комплексной терапии с желчегонными и витаминными препаратами.

Всякий раз терапия носит комплексный, а лечение вышеназванными препаратами - базовый характер. Эти препараты создают основу терапии, а при наступлении ремиссии обеспечивают поддерживающее ее воздействие.

Выводы

Таким образом, алкогольные поражения печени остаются актуальной проблемой современной гепатологии, которая наряду с алкогольной абстиненцией требует использования эффективных современных гепатопротекторных средств. Перспективным методом лечения этой патологии в настоящий момент считается использование современных гепато-протекторов, влияющих на основные механизмы развития алкогольной болезни печени. Антраль - синтетический мембраностабилизирующий гепатопротектор-антиоксидант. Этот препарат является средством выбора при терапии алкогольной болезни печени с синдромом цитолиза, оказывает антифибротический эффект, повышает детоксикационный потенциал и стимулирует белковосинтетическую и липотропную функции гепатоцитов, обладая благоприятным профилем безопасности.