Дискретное управление в простейшей математической модели инфекционного заболевания

Размещено на http://www.allbest.ru/

УДК 519.622.2

Дискретное управление в простейшей математической модели инфекционного заболевания

С.В. Русаков, М.В. Чирков

Пермский государственный национальный исследовательский университет

Россия, 614990, Пермь, ул. Букирева, 15

rusakov@psu.ru; (342)2-396-584

На основе простейшей математической модели инфекционного заболевания, которая представляет собой систему нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом, поставлена задача дискретного управления. В качестве цели управления выбрано обеспечение энергетически оптимального иммунного ответа.

Ключевые слова: инфекционное заболевание; математическая модель Г.И.Марчука; энергетически оптимальный иммунный ответ; иммунотерапия.

математический инфекционный заболевание дифференциальный

Discrete control in the simplest of mathematical models of infectious disease

S. V. Rusakov, M. V. Chirkov

Perm State National Research University, Russia, 614990, Perm, Bukireva st., 15

rusakov@psu.ru; (342)2396-584

On the basis of a simple mathematical model of infectious disease, which represents a system of nonlinear ordinary differential equations with retardation-embeddable argument, the task of digital control. As an objective governance is chosen to ensure optimal energy management in the immune response. Discrete the simplest of mathematical models of infectious disease.

Key words: infectious disease; a mathematical model G.I.Marchuk's; energetically optimal immune response; immunotherapy,

Современный уровень развития иммунологии позволяет рассматривать различные заболевания с единых позиций как процесс взаимодействия иммунной системы с возбудителями болезни. Это дает возможность построения математических моделей абстрактного заболевания, в которых учтены закономерности развития определенного класса болезней. В работе рассматривается простейшая математическая модель инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком, которая отражает наиболее существенные характеристики исследуемых процессов [1-4]. Модель позволяет изучать влияние внешних воздействий на динамику патологического процесса, обосновать рекомендации по выбору наиболее адекватного лечения. Сложность процесса иммунного ответа не позволяет однозначно выбрать критерий управления процессом заболевания непосредственно из содержательных соображений. В настоящей работе предпринята попытка развить подход, при котором целью управления может служить обеспечение энергетически оптимального иммунного ответа.

Постановка задачи

Математическая модель инфекционного заболевания с учетом управления

Простейшая математическая модель инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком в 1975 г. [3, 4], описывает фундаментальные механизмы иммунной защиты, сформулированные в клонально-селекционной теории Ф.Бернета. Модель включает в себя следующие переменные, которые являются непрерывными функциями:

Концентрация антигенов (патогенов) в пораженной части органа-мишени V(t), [част./мл].

Концентрация плазматических клеток C(t), [клет./мл]. Это популяция носителей и продуцентов антител (иммунокомпетентные клетки).

Концентрация антител в крови F(t), [част./мл]. Под антителами понимаются субстраты иммунной системы, нейтрализующие антигены (иммуноглобулины, рецепторы иммунокомпетентных клеток).

Относительная характеристика пораженного органа m(t).

Процесс заболевания организма можно рассматривать как управляемый, если понимать под управлением используемые при лечении средства, а также вырабатываемые самим организмом различные гормоны и медиаторы, которые регулируют интенсивность процессов иммунного ответа, а также восстановление пораженных органов и тканей [5].

Одним из эффективных способов лечения острых форм инфекционных заболеваний является иммунотерапия, основанная на введении готовых иммуноглобулинов или донорских антител [2]. Соответствующая модель представляет собой систему из четырех обыкновенных дифференциальных уравнений с запаздыванием и описывает инфекционное заболевание как конфликт между патогенным размножающимся возбудителем болезни и иммунной системой:

(1)

с начальными условиями при t [ ф, 0]

(2)

и фазовыми ограничениями

(3)

где и(t) - функция Хевисайда, определяемая по формуле

Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 1.

Непрерывная невозрастающая неотрицательная функция о(m) учитывает нарушение нормальной работы иммунной системы вследствие значительного поражения органа. Пусть m - максимальная доля разрушенных клеток, при которой еще возможна нормальная работа иммунной системы. Тогда функция о(m) может быть представлена следующим образом:

(4)

Таблица 1 - Параметры простейшей модели инфекционного заболевания

Функция управления u = u(t) характеризует скорость введения готовых иммуноглобулинов или донорских антител и удовлетворяет ограничениям

(5)

где b > 0 - максимальная скорость введения готовых иммуноглобулинов или донорских антител, зависящая от физиологически допустимых доз применения препаратов.

В рамках модели процесс заболевания описывается следующим образом. В момент времени t = 0 в организм проникает начальная популяция антигенов V0, где она начинает размножаться в клетках органа-мишени и тем самым поражать его. Часть антигенов сбрасывается в кровь, где сталкивается с рецепторами иммунокомпетентных клеток (согласно модели с антителами), в результате чего происходит стимуляция иммунной системы.

Спустя время ф после стимуляции в организме появляются клоны плазматических клеток, вырабатывающие антитела, специфичные к антигенам. Антитела связывают антигены, и от борьбы между ними зависит исход болезни. Если антигены успевают значительно поразить ткань органа, то ухудшается общее состояние организма и, как следствие, работа иммунной системы. Производство антител падает и снижается вероятность благоприятного исхода [1].

Критерий дискретного адаптивного управления

Сложность процесса иммунного ответа не позволяет однозначно выбрать критерий управления процессом заболевания непосредственно из практических соображений. Трудно надеяться, что когда-нибудь удастся из содержательных соображений обосновать критерий управления, который бы отражал цели управления заболеванием, присущие живому организму. Можно попытаться избежать принципиальных затруднений, связанных с обоснованием критерия управления, если в качестве цели управления выбрать обеспечение энергетически оптимального иммунного ответа.

Для построения дискретного адаптивного управления рассмотрим следующую экстремальную задачу для функционала энергетической цены иммунного ответа: 

(6)

где L - объем лимфоидной ткани, дренирующей орган-мишень [мл], e - энергетическая цена образования одного лимфоцита [Дж], б0 - коэффициент стимуляции иммунной системы при естественном течении заболевания, а б1 - некоторое ограничение сверху на данный коэффициент, так как он не может быть бесконечно большим вследствие биологического смысла задачи. В (6) для каждого б б0, б1 значения функций F(t ф) и V(t ф) определяются из решения задачи (1) - (2) при отсутствии управления (u(t) 0). Пусть минимум функционала E достигается при некотором значении б б0, б1.

В рамках простейшей модели инфекционного заболевания протекание той или иной формы болезни связано с динамикой антигенов V(t). Для построения критерия управления рассматриваемым процессом на отрезке [0, T] зададим равномерную сетку

(7)

на которой зафиксируем значения концентрации антигенов, полученные из решения задачи (1)-(2) с коэффициентом б и при отсутствии управления (u(t) 0):

(8)

Будем считать, что условие

(9)

соответствует достижению энергетически оптимального иммунного ответа. Таким образом, функция V(t), описывающая изменение концентрации антигенов, должна проходить через заданный набор точек. В связи с тем что лечение заболевания может начинаться в разные сроки, а заканчивается при полном выведении антигенов из организма, условие (9) преобразуем следующим образом:

(10)

Условие (10) будем называть критерием дискретного адаптивного управления процессом иммунного ответа. Таким образом, поставленная задача заключается в построении управления u(t), t [0, T], обеспечивающего выполнение условия (10) при ограничениях (3), (5).

Численное решение задачи адаптивного управления

Будем считать, что при каждом допустимом управлении u = u(t) задача (1)-(2) имеет единственное решение

определенное для всех t [0, T] и удовлетворяющее условиям (3), (5). Для построения управляющей функции u(t) U использовался алгоритм, предложенный в [6]. Данный алгоритм позволяет найти все непрерывные составляющие функции управления и построить соответствующее решение поставленной задачи. Управляющую функцию можно представить следующим образом:

Рассмотрим систему (1) в безразмерном виде:

(11)

где v = V/Vm, s = C/C, f = F/F, uЮ = u/F, a1 = , a2 = F, a3 = бVmF/C, a4 = f, a5 = c, a6 = Vm, a7 = m, a8 = Vm, Vm - некоторый масштабный множитель для концентрации антигенов, например, биологически допустимая концентрация антигенов в организме (предполагается, что V0<<Vm). В этом случае начальные условия (2) имеют вид:

(12)

а функционал энергетической цены иммунного ответа запишется следующим образом:

(13)

аб

Рис. 1. Зависимость функционала (14) от параметра a3: а - при ф = 0,5, б - при ф = 0

В этом случае задача (6) будет эквивалентна следующей задаче:

(14)

Рассмотрим течение острой формы инфекционного заболевания, которая характеризуется следующим набором значений параметров модели: a1 = 2, a2 = 0,8, a3 = 104, a4 = = 0,17, a5 = 0,5, a6 = 10, a7 = 0,12, a8 = 8, ф = = 0,5, v0 = 106 [4]. В выражении (4) принималось m = 0,1. Интегрирование задачи (11)-(12) проводилось на отрезке времени, равном 30 сут, при отсутствии управления (u(t) 0), что соответствует естественному течению заболевания.

На рис. 1 представлена зависимость функционала (14) от параметра a3 при a3 [104, 3·104]. В случае с запаздыванием ф = 0,5 минимум (14) достигается при значении a3 = 2,1·104, а без запаздывания (ф = 0) - при a3 = 1,9·104. Таким образом, сравним два способа получения множества значений (8): из решения задачи (11)-(12) при отсутствии управления с коэффициентом a3 = 2,1·104, если ф = 0,5, и с коэффициентом a3 = 1,9·104, если ф = 0.

На рис. 2 представлен вид управляющей функции u(t) для рассматриваемых способов получения множества (8). Сетка (7) задавалась с шагом t = 1 сут.

В качестве критериев сравнения рассматриваемых программ лечения выберем следующие характеристики:

Степень повреждения органа-мишени, которая определяется как максимальная доля разрушенных антигеном клеток:

.

Средняя скорость повреждения организма, которая определяется по формуле

.

Отношение объема введения донорских антител к нормальному уровню антител в организме:

Время полного выздоровления. Будем считать, следуя [5], что условие

,

где > 0 - параметр, выбранный достаточно малым, соответствует практическому выздоровлению с момента T, который носит название д-момента выздоровления.

Количественные характеристики рассмотренных программ лечения приведены в табл. 2, где сначала представлены данные для естественного течения заболевания с исходным коэффициентом a3 = 104 и коэффициентом a3 = 2,1·104 при ф = 0,5, а также со значением a3 = 1,9·104 при ф = 0, а затем для рассмотренных программ лечения.

Результаты расчетов показали, что вторая программа лечения (множество (8) задается при ф = 0) более эффективна: время полного выздоровления уменьшается в два раза, тогда как первая программа снижает его лишь на треть, при этом вводится больше донорских антител.

аб

Рис. 2. Вид управляющей функции при адаптивном управлении в зависимости от способа получения множества (8) в сравнении с оптимальным управлением, полученным в [2]

Таблица 2 - Сравнительные данные программ лечения

Таким образом, проведенные тестовые расчеты показали, что существует управление (иммуностимуляция) в виде кусочно-постоянной функции, которое может обеспечить протекание заболевания, cоответсвующие "идеальному" (минимум энергетических затрат и отсутствие запаздывания в реакции на заражение).

Список литературы

1. Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии / под ред. Г.И. Марчука. М.: Наука, 1988. 192 с.

2. Болодурина И.П., Луговскова Ю.П. Оптимальное управление иммунологическими реакциями организма человека // Проблемы управления. 2009. № 5. С. 44-52.

3. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991. 304 с.

4. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980.264 с.

5. Погожев И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике / под ред. Г.И.Марчука. М.: Наука, 1988.192 с.

6. Русаков С.В., Чирков М.В. Дискретное адаптивное управление процессом протекания инфекционного заболевания // Вестн. Перм. гос. ун-та. Математика. Механика. Информатика. 2011. Вып.1(5).С.84-89.

Размещено на Allbest.ru