Устойчивость стационарных состояний кинетики лейкопоэза

Размещено на http://www.allbest.ru/

УСТОЙЧИВОСТЬ СТАЦИОНАРНЫХ СОСТОЯНИЙ КИНЕТИКИ ЛЕЙКОПОЭЗА

Тумаев Евгений Николаевич, д.ф.-м.н., профессор

Кубанский государственный университет, Россия, 350040, Краснодар, Ставропольская, 149, tumayev@phys.kubsu.ru

Шарай Иван Александрович, аспирант

Кубанский государственный университет, Россия, 350040, Краснодар, Ставропольская, 149, Ivan--2012@mail.ru

В статье приведены результаты исследования устойчивости модели нейтрофиломоноцитопоэза.

При помощи критерия Рауса-Гурвица вычислено, что приведенная система дифференциальных уравнений, описывающих созревание клеток, является асимптотически устойчивой.

Определены пороговые значения параметров модели, при которых система становится неустойчивой

Ключевые слова: НЕЙТРОФИЛОПОЭЗ, МОНОЦИТОПОЭЗ, КОСТНЫЙ МОЗГ, УСТОЙЧИВОСТЬ

Введение. Отличительной особенностью лейкопоэза служит то, что он представляет собой главную защитную систему организма. Один из важнейших показателей для оценки работы лейкопоэза - кинетика кроветворения и кроверазрушения.

Для описания данных процессов могут использоваться дифференциальные уравнения, описывающие последовательные переходы клеток из одной фазы созревания в другую. Так, все клетки-нейтрофилы проходят следующие стадии: единая колониеобразующая единица гранулоцитарно-макрофагального рядов (КОЕ-ГМ), колониеобразующая единица гранулоцитов (КОЕ-Г), нейтрофильный миелобласт (НМб), нейтрофильный промиелоцит (НПм), нейтрофильный миелоцит (НМ), нейтрофильный метамиелоцит (НМм), палочкоядерный нейтрофил (Пн), сегментоядерный нейтрофил в костном мозге (Снкм), сегментоядерный нейтрофил в крови (Снк), сегментоядерный нейтрофил в тканях (Снт). В свою очередь для моноцитов выделяют стадии: КОЕ-ГМ, колониеобразующая единица моноцитов (КОЕ-М), монобласт (Мб), промоноцит (Пм), моноцит в крови (Мн) и макрофаг (Мф) [1-3].

Полученная таким образом математическая модель будет зависеть от большого числа параметров, влияющих на кроветворение. Модели нейтрофилопоэза и монопоэза в отдельности были опубликованы ранее в работах [4-5]. Однако в этих работах не рассматривался вопрос об устойчивости системы дифференциальных уравнений.

В таком случае представляется важной проверка устойчивости модели, так как даже малые колебания нормальных условий могут привести к серьезным изменениям в производстве нейтрофилов и моноцитов. Помимо этого, вопрос о важности исследования устойчивости стационарных состояний для биологических систем неоднократно обсуждался другими авторами, в частности [6-7].

В данной работе проверяется устойчивость одной из ветвей лейкопоэза ? системы производства нейтрофилов и моноцитов, имеющих единого предка КОЕ-ГМ.

Цель исследования. Исследование устойчивости стационарного состояния нейтрофиломоноцитопоэза.

Методы исследования. Устойчивость стационарного состояния модели проверялась при помощи критерия Рауса-Гурвица.

Расчеты кинетики переменных и решение дифференциальных уравнений выполнены при помощи математического комплекса MATHCAD 14.

Результаты исследования. В уравнениях (1-15) представлена исследуемая модель производства нейтрофилов и моноцитов, основанная на уравнениях, опубликованных в более ранних работах [4-5]:

 (1)

(2)

(3)

(4-5)

(6)

(7-10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

где I0 - поток клеток КОЭ-ГЭММ.

G00 - число клеток КОЭ-ГМ в фазе обратимого покоя на кг.

G0нi - число клеток нейтрофилов в фазе обратимого покоя на кг.

G0мi - число клеток моноцитов в фазе обратимого покоя на кг.

б - потеря клеток вследствие неэффективного гемопоэза.

г0 - коэффициент потери клеток КОЭ-ГМ путем апоптоза.

гнi - коэффициент потери клеток нейтрофилов путем апоптоза.

гмi - коэффициент потери клеток моноцитов путем апоптоза.

сн - доля клеток КОЭ-ГМ дифференцирующихся в нейтрофилы.

см - доля клеток КОЭ-ГМ дифференцирующихся в моноциты.

k0 - скорость потока КОЭ-ГМ в следующую стадию.

kнi - скорость потока нейтрофилов в следующую стадию.

kмi - скорость потока моноцитов в следующую стадию.

n0 - общее число клеток КОЭ-ГМ на кг массы тела.

nнi - общее число клеток нейтрофилов на стадии созревания на кг.

nмi - общее число клеток моноцитов на стадии созревания на кг.

r0 - скорость роста КОЭ-ГМ.

rнi - скорость роста нейтрофилов на стадии.

rмi - скорость роста моноцитов на стадии.

K0 - поддерживающая ёмкость среды для КОЭ-ГМ.

Kнi - поддерживающая ёмкость среды для нейтрофилов на стадии.

Kмi - поддерживающая ёмкость среды для моноцитов на стадии.

В таблицах 1-3 приведены численные значения параметров модели в норме, рассчитанные по аналогии с [4-5].

Таблица 1 - Данные по состоянию КОЕ-ГМ в норме.

Таблица 2 - Данные по состоянию нейтрофилов в норме.

Таблица 3 - Данные по состоянию моноцитов в норме.

Стационарное состояние лейкопоэза характеризуется в среднем постоянной численностью на разных стадиях созревания. Математически стационарному состоянию отвечает равенство нулю всех производных в системе кинетических уравнений (1-15). Полученные таким образом алгебраические уравнения определяют стационарные численности клеток n0ст, nнiст и nмiст. Для исследования устойчивости стационарных состояний изучалось поведение решений системы уравнений (1-15) вблизи значений, отвечающих стационарным численностям, для чего полагалось (16):

(16)

В результате получена линеаризованная система уравнений (17-31):

(17)

(18)

(19)

(20-21)

(22)

(23-26)

(27)

(28)

(29)

(30)

(31)

Далее для построения матрицы Гурвица были введены коэффициенты С00, Снij и Смij для КОЕ-ГМ, нейтрофилов и моноцитов соответственно. Данные коэффициенты можно разделить на две части относительно места возникновения: первая группа представляет собой влияние, оказываемое на устойчивость предыдущей стадией, а вторая ? влияние собственных параметров. Преобразованная система уравнений (17-31) представлена в уравнениях (32-46):

 (32)

(33)

(34-41)

(42)

(43-46)

В таблицах 4-5 приведены рассчитанные значения для С00, Снij и Смij.

Таблица 4 ? Значения коэффициентов матрицы Гурвица для нейтрофилов

Таблица 5 ? Значения коэффициентов матрицы Гурвица для моноцитов

Как видно из таблиц, все коэффициенты, представляющие влияние предыдущей фракции на устойчивость, имеют отрицательные значения, в то время как коэффициенты данной стадии больше нуля.

Ниже приведены построенные матрицы Гурвица (47-48):

(47)

(48)

В таблице 6 приведены главные диагональные миноры матриц ?0, ?нi и ?мi, рассчитываемые по формуле (49):

(49)

Как видно из (49), коэффициенты, представляющие влияние, оказываемое предыдущей, более молодой фракцией, не играют никакой роли в расчете главных диагональных миноров. Из этого следует вывод о том, устойчивость стационарного решения каждого из уравнений, описывающих гемопоэз, зависит от значения параметров, характеризующих только данную стадию созревания.

Таблица 6 ? Главные диагональные миноры матриц Гурвица для нейтрофилов и моноцитов

Согласно критерию устойчивости Рауса-Гурвица [8], для того, чтобы все корни характеристического уравнения имели отрицательные действительные части, необходимо и достаточно, чтобы все главные диагональные миноры матрицы Гурвица были положительны при условии С00 > 0, то есть выполняются условия (50):

(50)

Таким образом, стационарное состояние приведенной в начале системы уравнений (1-15) асимптотически устойчиво.

Из (49) видно, что потеря устойчивости системы обуславливается переходом хотя бы одного из коэффициентов Сij в зону отрицательных значений, что возможно только в уравнениях, в которых присутствует деление клеток. Для определения границ устойчивости выведены соотношения (51-58), показывающие условия, при которых происходит нарушение:

 (51)

(52-55)

(56-58)

Из (51-58) следует, что изменения скорости перехода клеток в следующую стадию, скорости роста и естественной гибели не могут привести к нарушению устойчивости. В таблице 7 приведены пороговые значения остальных параметров, при которых устойчивость теряется.

Таблица 4 ? Пороговые значения параметров модели.

Из таблицы 4 видно, что для нарушения требуется практически двукратное увеличение поддерживающей ёмкости среды во всех случаях, составляющее по расчетам 233,2 ± 51,9%.

В связи с этим, основными причинами потери устойчивости являются изменения количества клеток в популяциях n0, G00, nнi, G0нi, nмi и G0мi. Расчеты показывают, что пороговое значение в данном случае составляет в среднем 8,6 ± 1,2%.

уравнение неустойчивый лейкопоэз

Заключение

В статье приведены результаты исследования устойчивости модели нейтрофиломоноцитопоэза.

При помощи критерия Рауса-Гурвица вычислено, что приведенная система дифференциальных уравнений, описывающих созревание клеток, является асимптотически устойчивой. Также установлено, что устойчивость каждого уравнения для отдельных популяций созревающих клеток зависит исключительно от значения параметров, характеризующих только данную стадию.

Определены пороговые значения параметров модели, при которых система становится неустойчивой. К потере устойчивости приводят лишь значительное увеличение поддерживающей ёмкости среды (в среднем 233,2 ± 51,9%). При этом, неустойчивость вызывают гораздо меньшие колебания численности клеток в n0, G00, nнi, G0нi, nмi и G0мi (в среднем 8,6 ± 1,2%), что позволяет сделать вывод о решающей роли этих параметров в устойчивости состояния лейкопоэза.

Список литературы

1. Ciesla В. Hematology in Practice. -- Philadelphia : F. A. Davis Company, 2007. -- 348 p.

2. Свищенко В. В., Гольдберг Е. Д. Математическое моделирование кинетики эритропоэза. -- Томск : Изд-во Том. ун-та, 1995. -- 94 с.

3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. -- СПб. : БИНОМ - Невский диалект, 2000. -- 448 с.

4. Шарай И. А., Тумаев Е. Н. Математическое моделирование кинетики нейтрофилопоэза // Материалы XI научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России "Медицинская наука и здравоохранение". -- Краснодар, 2013. С. 5-17.

5. Шарай И. А., Тумаев Е. Н. Математическое моделирование кинетики моноцитопоэза // Труды X Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов "Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных наук в регионах". -- Краснодар : Просвещение-Юг, 2013. С. 58-60.

6. Луковенков А. В. Устойчивость стационарных состояний в кинетике многостадийных химических и биохимических процессов : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.04. -- М, 2012. -- 24 с.

7. Липунова Е. А., Скоркина М. Ю. Физиология крови. -- Белгород : Изд-во БелГУ, 2007. -- 324 с.

8. Рабинович М.И., Трубецков Д.И. Введение в теорию колебаний и волн. -- НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2000. -- 560 с.

Размещено на Allbest.ru