Математическое моделирование противобактериального иммунного ответа

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Работа по математическому моделированию в иммунологии и медицине была начата в 1974 году академиком Г.И. Марчуком в тесном сотрудничестве с академиками Р.В. Белых и Н.И. Нисевич. Ими была построена и исследована базовая модель инфекционного заболевания, представляющая собой систему из четырех дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом:

, (1)

где - концентрация антигенов, - концентрация плазматических клеток (к данной популяции относятся не только плазматические клетки, но и В-лимфоциты), - концентрация антител (рецепторы В-лимфоцитов и иммуноглобулины), - доля пораженных клеток органа-мишени , - время образования клона плазматических клеток, - функция, учитывающая снижение эффективности иммунного ответа при поражении; она непрерывная, невозрастающая и , .

Все параметры модели предполагаются постоянными и положительными величинами.

В базовой модели предполагается, что производить антитела могут только зрелые плазматические клетки. Однако согласно работе академика А.А. Ярилина незрелые плазматические клетки, которые затем развиваются в окончательно дифференцированные зрелые плазматические клетки, уже производят антитела. Кроме того, известно, что, попадая в организм, большинство бактерий повреждают клетки и ткани продуктами их метаболизма (токсинами и ферментами). В базовой модели не учитывается тот факт, что после нейтрализации бактерии антителами её продукты метаболизма остаются в организме ещё некоторое время (промежуток времени ), оказывая патогенное действие. И, наконец, в данной модели через обозначено количество плазматических клеток и В-лимфоцитов. Однако во втором уравнении системы (1) описан прирост только плазматических клеток, но не В-лимфоцитов. Поэтому, дабы быть аккуратными в построении модели, при этом, не увеличивая сильно количество переменных, в дальнейшем будем отдельно рассматривать популяцию плазматических клеток и популяцию В-лимфоцитов.

Учет всех этих факторов приводит к следующей системе интегро-дифференциальных уравнений:

, (2)

где - количество патогенных бактерий в органе-мишени; - количество антителообразующих клеток (зрелые и незрелые плазматические клетки); - концентрация антител (иммуноглобулины), - доля пораженных клеток органа-мишени ; - момент времени в каскадном процессе, длящемся промежуток времени , в который появляются незрелые плазматические клетки; - промежуток времени, в течение которого бактерия оказывает патогенное действие на орган-мишень после своей нейтрализации за счет продуктов метаболизма; - известная неотрицательная финитная функция. Множитель в четвертом уравнении системы (2) оказывает лимитирующее действие на скорость поражения органа бактериями. Так, например, если разрушено 90% органа, то при равной концентрации бактерий скорость разрушения снижается в 10 раз.

К системе уравнений (2) присоединим начальные условия на отрезке :

, , , , , (3)

где , , , , - известные непрерывные функции, , и - ненулевые уровни антителообразующих клеток, антител и В-лимфоцитов в здоровом организме, соответственно.

Система (2) с начальными условиями (3) представляет собой математическую модель противобактериального иммунного ответа.

Для задачи (2), (3) имеет место следующее утверждение.

Теорема 1. Система (2) с начальными условиями (3) имеет единственное решение при всех , причем оно неотрицательно.

Доказательство. Заметим, что путем замены множителя во втором уравнении системы (2) на , где при и при и , задачу (2), (3) можно записать в виде:

, (4)

, , (5)

где и , известные вектор - функции своих аргументов. На отрезке , где , задачу (4), (5) можно переписать в виде:

, (6)

, (7)

где , непрерывные вектор - функции своих аргументов, причем .

Проинтегрировав уравнение (6), получим интегральное уравнение, решение которого существует на отрезке . Это решение является частью непродолжаемого решения.

Далее покажем, что решение неотрицательно всюду, где оно определено. Из первого уравнения системы (2) с учетом начального условия (3) получаем, что:

.

Из четвертого уравнения системы (2) имеем:

Покажем, что и при . Так как , то в некоторой окрестности точки . Если не всюду положительна, то обозначим через - первую точку, в которой это неравенство нарушается. Тогда и . Однако, в силу последнего уравнения системы (2) имеем:

.

Получили противоречие, значит наше предположение о существовании точки неверно. Следовательно, при .

Из второго уравнения системы (2) в силу неравенства получаем:

.

Наконец, из третьего уравнения системы (2) имеем:

Если предположить, что непродолжаемое решение определено не при всех , то найдется такое , что при решение задачи (2), (3) неограниченно. Пусть . Тогда:

.

А значит, . Из этого неравенства и ограниченности следует, что , то есть существует . А значит, - ограниченна.

Из первого уравнения системы (2) имеем:

,

откуда следует, что и - ограниченны. А значит:

,

.

Это влечет за собой, что:

математический экспоненциальный дифференциальный уравнение

.

Таким образом, получили, что решение задачи (2), (3) ограниченно на . Значит, непродолжаемое решение определено при .

Теперь покажем единственность данного непродолжаемого решения при . Рассмотрим отрезок . На этом отрезке задача (4), (5) примет вид задачи (6), (7), решение которой на данном отрезке ограниченно, например, некоторой константой . В области функция, определяющая правую часть системы (6), имеет ограниченные частные производные по компонентам решения . Применяя к данной функции теорему Лагранжа, получаем выполнение для неё условия Липшица по . А это в свою очередь и влечет единственность решения задачи (2), (3) на отрезке . Повторяя аналогичные рассуждения на каждом отрезке , , получим единственность решения при . А значит, задача (2), (3) имеет единственное решение при .

Следствие 1. При выполнении условий теоремы 1 справедливо неравенство при .

Следствие 2. В теореме 1 при условии неотрицательности начальных функций , , была доказана неотрицательность решения задачи (2), (3) при всех . Однако если функция положительна при , то и решение задачи (2), (3) положительно при всех .

Далее приступим к изучению стационарных решений системы (2) с малым поражением органа-мишени, то есть когда поражение органа не влияет на активность органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала. По предположениям, сделанным при построении модели, это означает, что . В этом случае система (2) допускает два типа стационарных решений.

, , , , . (8)

Данное стационарное решение описывает состояние здорового организма: бактерий в организме нет () и орган здоров ().

. , , , , (9)

где , , , - положительный корень уравнения.

,

, ,

,

- пороговое значение степени поражения органа, а именно: если доля пораженных клеток органа-мишени , то работоспособность иммунных органов не зависит от тяжести болезни; если же , то их производительность быстро падает.

Эти решения можно интерпретировать как хронические формы заболевания при условии , .

Теорема 2. При выполнении условий и стационарное решение (8) экспоненциально устойчиво.

Доказательство. Пусть - решение приведенной системы по стационарному решению (8). Тогда после замены:

приведенная система будет иметь вид:

, (10)

где - малое положительное число, ,

,

, ,

, ,

,

.

Благодаря замене , систему (10) можно переписать в виде:

, (11)

где ,

,

,

а матрицы , , и имеют такой же вид, как и в системе (10).

Корни характеристического уравнения системы (11) имеют вид:

, , , , .

В силу теоремы об устойчивости по первому приближению для устойчивости тривиального решения системы (11) достаточно показать, что нелинейные члены удовлетворяют условиям малости, а именно:

, (12)

. (13)

Имеем:

.

А значит, условие (12) выполнено.

Имеем:

.

А значит, и условие (13) выполнено.

Таким образом, тривиальное решение системы (11) устойчиво, а значит, устойчиво и тривиальное решение системы (10). Откуда непосредственно и следует экспоненциальная устойчивость стационарного решения (8).

Теорема 3. Пусть , , ,

, , , причем при , , , . Если при , выполнено условие:

, (14)

то убывает при .

Доказательство. Заметим, что по условию теоремы:

.

Следовательно, убывает в некоторой окрестности точки .

Если не всюду убывает, то обозначим через - первую точку, в которой нарушается убывание функции . Тогда при и .

Заметим, что в силу следствия 2 из теоремы 1 при .

Так как и при , то , то есть при . Так как и , то , то есть . А это в свою очередь означает, что . С другой стороны, рассматривая третье и пятое уравнения системы (2) и используя следствие 1 из теоремы 1, неравенство и условие (14), получаем:

.

Таким образом, предположение о существовании точки , в которой нарушается убывание функции неверно, следовательно, функция убывает при .

Замечание. Теорема 3 дает оценку малости при , при которой решение модели находится в области притяжения стационарного решения (8). Величина называется иммунологическим барьером организма относительно данного типа бактерий. Условие теоремы 2 гарантирует существование иммунологического барьера. Говорят, что иммунологический барьер бактериями не пройден, если , , и пройден - в противном случае.

Размещено на Allbest.ru