Синтез та біологічний потенціал S-похідних 7'-((2-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)-метил)3-метил-ксантину

Размещено на http://www.allbest.ru/

Запорізький державний медико-фармацевтичний університет

Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця

СИНТЕЗ ТА БІОЛОГІЧНИЙ ПОТЕНЦІАЛ S-ПОХІДНИХ 7'-((3-МЕРКАПТО-4-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ІЛ)-МЕТИЛ)3-МЕТИЛ-КСАНТИНУ

А.С. ГОЦУЛЯ, д-р фарм. наук,

Т С. ТРОФІМОВА, канд. мед. наук

м. Київ

Анотація

метилксантин функціоналізація гетероциклізація речовина

Одна з найсучасніших стратегій, яка передбачає створення біологічно активних сполук, полягає в активному використанні «привілейованих структур» із певним спектром відомих корисних властивостей. Поєднання в межах однієї молекули фрагментів подібних структур із подальшою їх спрямованою функціоналізацією дає змогу збільшувати вірогідність ефективної та селективної взаємодії з певними біологічними мішенями. Тому обрання 3-метилксантину та 1,2,4-триазолу для практичного втілення цієї концепції має наукове обґрунтування та видається перспективним.

Метою роботи був синтез та оцінка біологічного потенціалу нових похідних 7'-((3-меркапто-4метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину.

Вихідний 3-метилксантин було перетворено у 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантин шляхом постадійної функціоналізації та гетероциклізації. Одержаний продукт із тіольною групою залучався до S-алкілування за участю галогеналканових кислот та їх похідних (аміду, нітрилів), а також галогенкетонів. Будову та індивідуальність синтезованих сполук доведено за допомогою елементного аналізу, ІЧі ¹Н ЯМР-спектроскопії та хромато-мас-спектрометрії. Відповідність фармакокінетичних параметрів та фізичних властивостей одержаних речовин критеріям лікоподібності оцінено за допомогою online платформи SwissADME.

У віртуальних дослідженнях синтезованих речовин більшість виявили здатність пройти фільтри лікоподібності, такі як Lipinski, Ghose, Veber, Egan, Muegge, що передбачувано свідчить про позитивний фармакокінетичний профіль вивчених сполук. Одержані значення таких дескрипторів як молекулярна рефракція, загальна площа полярних поверхонь молекул і показники ліпофільності також підтверджують цю гіпотезу.

За встановленими оптимальними умовами синтезу успішно одержано 9 карбонільних похідних 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину, серед яких карбонові кислоти, нітрили, кетони та амід. Була проведена прогностична оцінка фармакокінетичних параметрів лікоподібних сполук, що підтримує доцільність подальших досліджень з метою створення перспективної біологічно активної субстанції.

Ключові слова: 1,2,4-триазол, 3-метилксантин, синтез, властивості, докінг

Annotation

A. S. GOTSULIA Zaporizhzhia State Medical and Pharmaceutical University

T. S. TROFIMOVA Bogomolets National Medical University, Kyiv

SYNTHESIS AND BIOLOGICAL POTENTIAL OF ^-DERIVATIVES OF 7'-((3-MERCAPTO-4-METHYL-1,2,4-TRIAZOL-5-YL)-METHYL)-3-METHYLXANTHTNE

One of the most modern strategies for the development of biologically active compounds is the active use of «privileged structures» with a certain range of known beneficial properties. The combination of methylxanthine and 1,2,4-triazole for the practical implementation of this concept has a scientific basis and seems promising.

The aim of this work has been to synthesize and evaluate the biological potential of new derivatives of 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl)-3-methylxanthine.

The starting 3-methylxanthine has been converted to 7'-((3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazol-5-yl) methyl)-3-methylxanthine by stepwise functionalization and heterocyclization. The obtained product with a thiol group has been involved in 5-alkylation with halogenated carboxylic acids and their derivatives (amide, nitriles), as well as halogen ketones. The structure and individuality of the synthesized compounds have been confirmed by elemental analysis, IR and ¹H NMR spectroscopy and chromatography-mass spectrometry. The compliance of the pharmacokinetic parameters and physical properties of the obtained substances with the drug-like criteria has been assessed using the SwissADME online platform.

Under the established optimal conditions of synthesis, 9 carbonyl derivatives of 7'-((3-mercapto-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)methyl)-3-methylxanthine, including carboxylic acids, nitriles, ketones and amides, have been successfully obtained. A predictive assessment of the pharmacokinetic parameters of the drug-like compounds has been carried out, which supports the feasibility of further research to create a promising biologically active substance.

Key words: 1,2,4-triazole, 3-methylxanthine, synthesis, properties, docking

Вступ

Створення нових молекул зі залученням гетероциклічних систем дає змогу цілеспрямовано досягнути високої селективності у впливі на конкретні біологічні мішені. Зазначена властивість дає можливість на основі 1,2,4-триазолу одержувати біологічно активні субстанції з важливими та актуальними властивостями, серед яких протитуберкульозна, протиепілептична, противірусна активність або вузькоспецифічна дія відносно Yersinia enterocolitica [1, 2]. Поєднання структури 1,2,4-триазолу з іншими арильними або гетерильними фрагментами може призвести до синергетичної дії та підсилення біологічної активності цільових гібридних сполук. Наприклад, значних успіхів досягнуто у створенні високоактивних структур-лідерів завдяки поєднанню 1,2,4-триазолу з 3-флуорофенільним замісником та похідними тіофену, фурану, а також морфоліну [3-7]. Використання ксантинового синтону у реалізації гібрид-фармакофорної стратегії дає змогу покращити властивості та біологічну активність сполук. Прикладом успішного поєднання 1,2,4-триазолу та ксантину є 4-феніл-5-(3'-метилксантиніл-7')метил-1,2,4-триазоліл-3-тіоацетамід, який має виражену діуретичну, протизапальну та аналгетичну активність, що відкриває нові можливості для розроблення ефективних лікарських засобів [8].

Тому створення нових похідних 1,2,4-триазолу та ксантину є актуальною науковою темою та має практичну значимість для вітчизняної фармації.

Метою роботи був синтез та дослідження властивостей окремих карбонільних похідних 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину з подальшим обґрунтуванням перспективності створення біологічно активної субстанції за участю одержаних сполук.

Матеріали та методи дослідження

Застосовуючи загальновідомі методи органічної хімії, було синтезовано карбонільні похідні 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину [9]. У зазначеному процесі використано реагенти та розчинники «Merck» (Дармштадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міссурі, США), які мали кваліфікацію «хч». Речовини пройшли ідентифікацію з використанням Щ ЯМР спектроскопії на спектрометрі Varian-Mercury 400 (Varian, США) та елементного аналізу, використовуючи аналізатор Elementar vario EL cube (Elementar Analysensysteme, Німеччина). Їх унікальність було підтверджено за допомогою методу хромато-мас-спектрометрії на хроматографі Agilent 1260 Infinity HPLC зі спектрометром Agilent 6120 (Agilent, Palo Alto, США), при цьому використовували метод іонізації через електроспрей. Температуру плавлення було встановлено за допомогою пристрою Stanford Research Systems Melting Point Apparatus 100 (SRS, США).

Формування структури цільового інтермедіату 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину (1) було успішно реалізовано відповідно до методик, наведених в попередній роботі, використовуючи як вихідну речовину 3-метилксантин [10]. Подальший напрямок трансформації був пов'язаний з введенням до структури цільових продуктів залишків карбонових кислот та їх похідних (аміду, нітрилів), а також кетонів (2-10) (рисунок).

Нітрили одержано шляхом нагрівання вихідного тіолу з хлороацетонітрилом та 3-хлоропропанонітрилом у лужно-спиртовому середовищі за нагрівання. Для синтезу кислот було обрано реакцію алкілування вихідних тіолів доступними галогенокислотами (2-хлороетановою, 2-хлоропропановою кислотами). Реакцію проводили з участю двократного надлишку лугу у водно-спиртовому середовищі за нагрівання. Реакції алкілування галогенокетонами (ацетоном, ацетофеноном, 4-флуорофенілетаноном, 4-метоксифенілетаноном) було виконано у водно-спиртовому середовищі за участю натрій гідроксиду. Взаємодією вихідного тіолу з 2-хлороацетамідом у присутності натрій гідроксиду в середовищі пропан-2-олу з високим виходом одержано відповідний амід. У всіх випадках реакційну суміш нагрівали до нейтрального рН середовища, що супроводжувалось одержанням відповідних «S'-заміщених 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину.

Рис. Схема синтезу цільових продуктів хімічного перетворення 2-((4-Метил-5-((3-метилксантин-7-іл)метил)-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-ацетамід (2). До суміші 0,005 моль вихідного тіолу, в 20 мл пропан-1-олу та 0,005 моль NaOH, попередньо розчиненого у 10 мл води, додають 0,005 моль хлороацетаміду. Утворену суміш нагрівають до кипіння впродовж 15 хв. Утворений осад після охолодження промивають водою та сушать. Перекристалізовують із 1,4-діоксану

2-((4-Метил-5-((3-метилксантин-7-іл)метил)-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-ацето-,пропанонітрил (3, 4). До суміші 0,005 моль вихідного тіолу та 0,005 моль NaOH, попередньо нагрітої до розчинення в 25 мл пропан-1-олу, додають 0,005 моль відповідного галогенонітрилу (хлороацетонітрилу, 3-хлоропропано-нітрилу). Нагрівають до нейтрального середовища. Утворений осад натрій хлориду відфільтровують. Охолоджують. Утворені осади цільового продукту реакції відфільтровують, промивають діетиловим ефіром та сушать. Перекристалізовують з етанолу.

Синтез 2-((4-метил-, етил-5-((3-метилксантин-7-іл)метил)-1,2,4-триазол-3іл)тіо)етанової кислоти (5, 6). До розчину 0,02 моль натрій гідроксиду в 25 мл води очищеної додавали 0,01 моль тіолу (1), після повного розчинення вносили 0,01 моль хлороетанової кислоти. Нагрівали 1 год. Розчин охолоджували та додавали еквівалентну кількість кислоти етанової. Утворений осад відфільтрували, промили водою. Для аналізу очищено кристалізацією з суміші вода-етанол (1:1).

Синтез 7-((5-((3-метилксантин-7-іл)метил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-іл)-тіо) етанонів (7-10). До суміші 0,011 моль натрій гідроксиду у 30 мл етанолу додавали 0,01 моль вихідного тіолу (1) та нагрівали до розчинення. До утвореного розчину додавали 0,01 моль відповідного а-галогенкетону (1-бромо-пропан-2-ону, 2-бромо-1-фенілетанону, 2-бромо-1-(4-метоксифеніл)етанону, 2-бромо-1-(4-флуорофеніл)етанону). Суміш нагрівали впродовж 2 год. Утворений після охолодження осад відфільтрували, промивали водою та сушили. Для аналізу продукти реакції кристалізували з пропан-1-олу.

Результати дослідження та обговорення

Одержані речовини аморфні, білого кольору, малорозчинні (2, 5-10) або практично нерозчинні (3, 4) у воді, розчинні в одноатомних низькомолекулярних спиртах та ДМФА за нагрівання. Достовірність структури одержаних сполук було підтверджено фізико-хімічними методами аналізу.

ІЧ-спектри сполук, до структури яких входить кабонільна група (2-10), характеризуються наявністю смуг поглинання в інтервалі 1 657-1 755 см^-1. На спектрі синтезованого аміду (2) наявні смуги поглинання при 1 614 см^-1 («амід ІІ») та 1 635 см^-1 («амід І»). Нітрильна група сполук 3 та 4 проявляється на спектрі в інтервалі 2 188-2 196 см^-1. Зв'язки С=С та C=N усіх одержаних сполук (1-10) представлені характеристичними смугами поглинання, які фіксуються відповідно в інтервалах 1 642-1 644 см^-1 та 1 587-1 605 см^-1.

Слабопольна частина ¹Н ЯМР спектра сполук 2-10 представлена синглетними сигналами гідрогену при першому та восьмому атомах ксантинового синтону, які формуються відповідно при 10,46-10,47 м. ч. та при 8,27-8,29 м. ч. Для кислот (5, 6) ця частина спектра також представлена характеристичним синглетним сигналом гідрогену карбоксильної групи, який фіксується при 12,44 м. ч. (5) та при 9,88 м. ч. (6). Протони амідної групи (2) визначаються як двохпротонний синглет при 6,72 м. ч. Слабопольна частина спектра синтезованих сполук (2-10) представлена сигналами протонів метиленового лінкеру, який поєднує гетероциклічні фрагменти та які мають вигляд синглету при 4,83-4,86 м. ч. Подібним чином виглядають сигнали протонів тіометиленового фрагмента, а саме - у спектрах сполук 2-7 протонні сигнали цього фрагмента реєструються у вигляді синглету при 4,024,09 м. ч. Проте протони подібного фрагмента сполук 8-10 резонують так само у вигляді синглету, але реєструються при 4,68-4,77 м. ч. У той самий час етиленовий фрагмент сполуки 4 сприяє формуванню двох синглетів - при 3,43 м. ч. ^С#₂СН₂) та при 2,78 м. ч. ^СН₂СЯ₂). Також необхідно зазначити, що метильний замісник при четвертому атомі 1,2,4-триазолового синтону є відповідальним за формування синглетного сигналу при 3,58-3,60 м. ч. У найбільш сильнопольній частині спектра розташувався трипротонний синглетний сигнал метильної групи при третьому атомі ксантинового синтону, який проявляється при 3,32-3,33 м. ч.

1. Вихід: 69%. Т_пл 241-243 °С. ІЧ, см^-1: 3167, 3071 (N-H), 1710, 1667 (C=O), 1643 (C=C), 1635, 1614 (NH₂), 1590 (C=N). ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.47 (с, 1H, N¹H ксантин), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 6.72 (с, 2H, NH₂), 4.85 (с, 2H, СН₂), 4.02 (с, 2H, SCH₂), 3.59 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.33 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₂H₁₄N₈O₃S, %: C, 41.14; H, 4.03; N, 31.98; S, 9.15; знайдено: C, 41.03; H, 4.04; N, 31.5)0; S, 9.17. ВЕРХ: m/z= 351 [M - H - ].

2. Вихід: 76%. Т_пл 167-169 °С. ІЧ, см^-1: 3184, 3076 (N-H), 2196 (C=N), 1710, 1665 (C=O), 1643 (C=C), 1587 (C=N). ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.46 (с, 1H, N¹Hксантин), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 4.86 (с, 2H, СН₂), 4.09 (с, 2H, SCH₂), 3.58 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₂H₁₂N₈O₂S, %: C, 43.37; H, 3.64; N, 33.72; S, 9.65; знайдено: C, 43.49; H, 3.63; N, 33.81; S, 9.62. ВЕРХ: m/z= 333 [M - H - ].

3. Вихід: 62%. Т_пл 184-186 °С. ІЧ, см^-1: 3178, 3080 (N-H), 2188 (C=N), 1703, 1674 (C=O), 1644 (C=C),T592 (C=N). ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.46 (с, 1H, N¹Hксантин), 8.29 (с, 1H, C⁸H ксантин), 4.85 (с, 2H, СН₂), 3.58 (с, 3H, N⁴CH₃триазол), 3.43 (т, J = 5.6 Гц, 2H, ЄСЯ₂СН₂), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ксантин), 2.78 (т, J= 5.6 Гц, 2H, SCH₂C^₂). Елементний аналіз C₁₃H₁₄N₈O₂S, %: C, 45.08; H, 4.07; N, 32.35; S, 9.26; знайдено: C, 44.95; H, 4.06; N, 32.414; S, 9.27. ВЕРХ: m/z= 347 [M - H - ].

4. Вихід: 66%. Т_л 210-212 °С. ІЧ, см^-1: 3186, 3073 (N-H), 1744, 1670 (C=O), 1643 (C=C), 1605 (С=к). ¹H ЯМР, S (м.ч.): 12.44 (с, 1H, СООН), 10.47 (с, 1H, N¹H ксантин), 8.29 (с, 1H, C⁸H ксантин), 4.84 (с, 2H, СН₂), 4.07 (с, 2H, SCH₂), 3.58 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₂H₁₃N₇O₄S, %: C, 41.02; H, 3.73; N, 27.91; S, 9.13; знайдено: C, 41.91; H, 3.74; N, 27.8-4; S, 9.15. ВЕРХ: m/z= 352 [M - H - ].

5. Вихід: 66%. Т_пл 175-177 °С. ІЧ, см^-1: 3190, 3089 (N-H), 1755, 1672 (C=O), 1643 (C=C), 1602 (С=% ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.47 (с, 1H, N¹Hксантин), 9.88 (уш. с., 1H, СООН), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 4.86 (с, 2H, СН₂), 4.45 (кв, J = 6.2 Гц, 1H, SC^H^), 3.59 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин), 1.64 (с, 3H, SCH^₃)). Елементний аналіз C₁₃H₁₅N₇O₄S, %: C, 42.74; H, 4.14; N, 26.84; S, 8.77; знайдено: C, 42.86; H, 4.15; N, 26.77; S, 8.75. ВЕРХ: m/z= 366 [M - H - ].

6. Вихід: 75%. Т_пл 293-296 °С. ІЧ, см^-1: 3185, 3074 (N-H), 1706, 1668 (C=O), 1643 (C=C), 1595 ^=N). щ ЯМР, S (м. ч.): 10.47 (с, 1H, N¹Hксантин), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 4.84 (с, 2H, СН₂), 4.06 (с, 2H, SCH₂), 3.58 (с, 3 H, N⁴CH₃триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₃H₁₅N₇O₃S, %: C, 44.69; H, 4.33; N, 28.06; S, 9.18; знайдено: C, 44.57; H, 4.32; N, 28.13; S, 9.20. ВЕРХ: m/z= 350 [M - H - ].

7. Вихід: 81%. Т_пл: 192-194 °С. ІЧ, см^-1: 3188, 3065 (N-H), 1712, 1678 (C=O), 1642 (C=C), 1605 (С=к). ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.46 (с, 1H, N¹Hксантин), 8.27 (с, 1H, C⁸H ксантин), 8.00 (д, J = 7.6, Гц, 2H, Н-2,6, C₆H₅), 7.58 - 7.49 (м, 3H, Н-3,4,5, C₆H₅), 4.86 (с, 2H, СН₂), 4.73 (с, 2H, SCH₂), 3.59 (с, 3H, N⁴CH₃триазол), 3.33 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₈H₁₇N₇O₃S, %: C, 52.55; H, 4.16; N, 23.83; S, 7.79; знайдено: C, 52.41; H, 4.17; N, 23.77; S, 7.77. ВЕРХ: m/z= 412 [M - H - ].

8. Вихід: 59%. Т_пл: 231-233 °С. ІЧ, см^-1: 3177, 3085 (N-H), 1709, 1668 (C=O), 1642 (C=C), 1596 (С=ТЧ). ¹H ЯМР, S (м.ч.): 10.46 (с, 1H, N¹Hксантин), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 8.13 - 8.07 (дд, J = 8.4, 2.6, 2H, Н-2,6, 4-F-C₆H₄), 7.41 - 7.35 (дд, J = 8.6, 2.9 Гц, 2H, Н-3,5, 4-F-C₆H₄), 4.86 (с, 2H, СН₂), 4.77 (с, 2H, SCH₂), 3.59 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₈H₁₆FN₇O₃S, %: C, 50.35; H, 3.76; N, 22.83; S, 7.47; знайдено: C, 50.50; H, 3.75; N, 22.90; S, 7.45. ВЕРХ: m/z= 430 [M - H - ].

9. Вихід: 76%. Т_л 170-172 °С. ІЧ, см^-1: 3175, 3082 (N-H), 1714, 1675 (C=O), 1643 (C=C), 1600 (C=N). ¹H ЯМР, S (м. ч.): 10.47 (с, 1H, N¹H ксантин), 8.28 (с, 1H, C⁸H ксантин), 7.92 (д, J = 7.8 Гц, 2H, H-2,6, 4-ОШ₃-СД₄), 7.06 (д, J = 7.8 Гц, 2H, H-3,5, 4-OCH₃-C₆#₄), 4.83 (с, 2H, СН₂), 4.68 (с, 2H, SCH₂), 3.79 (с, 3H, 4-ОСЯ₃C₆H₄), 3.60 (с, 3H, N⁴CH₃ триазол), 3.32 (с, 3H, N³CH₃ ксантин). Елементний аналіз C₁₉H₁₉N₇O₄S, %: C, 51.69; H, 4.34; N, 22.21; S, 7.26; знайдено: C, 51.56; H, 4.33; N, 22.27; S, 7.28. ВЕРХ: m/z= 442 [M - H - ].

Наступним етапом досліджень стало предиктивне визначення загального фармакокінетичного профілю синтезованих сполук, що успішно було реалізовано за допомогою SwissADME online платформи. Розрахована молекулярна рефракція (МР) усіх сполук знаходиться в межах інтервалу 40-130, що визначає можливість формування дипольного моменту молекули. Одночасно, одержані значення топологічної площини полярної поверхні (TPSA), а саме 145,76-171,78 А², демонструють негативний прогноз щодо можливості синтезованих речовин долати гематоенцефалічний бар'єр (таблиця).

Оцінку ліпофільності було виконано емпіричним шляхом із використанням коефіцієнтів XLogP3, WLogP, MLogP, SILICOS-IT, iLogP (Log Р_о/в) [11]. За результатами розрахунків, ліпофільність має помірний рівень та буде зумовлювати мембранотропну дію сполук 6-10. Всі сполуки успішно долають фільтр лікоподібності Ліпінського (Pfizer). Натомість, фільтри Veber (GSK) та Egan (Pharmacia) мають нездоланний характер для всіх речовин за виключенням вихідного тіолу. Фільтри Ghose (Amgen) безперешкодно долають сполуки 6 та 8-10, фільтр Muegge (Bayer) - сполуки 1, 7-9.

Можливість високої шлунково-кишкової адсорбції (ШКА) демонструє сполука 10. Усі інші синтезовані речовини 1-9 демонструють низьку здатність до ШКА. Визначено показники логарифмічного коефіцієнта log Kp (см/с), інтервал значень якого становив -8,26 - -9,64 см/с, що говорить про незначні можливості проникнення цих речовин крізь шкіру (таблиця).

Таблиця

Результати ADME аналізу синтезованих сполук

Висновки

1. Встановлено сприятливі умови синтезу та одержано карбонільні похідні 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину.

2. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, ¹Н ЯМР-спектроскопією, хромато-мас-спектрометрією.

3. Оцінка ADME параметрів одержаних речовин дає можливість попередньо оцінити їх фармакокінетичний профіль як сприятливий для подальших досліджень із метою створення оригінальної біологічно активної субстанції.

Список використаної літератури

1. Marinescu M. Benzimidazole-triazole hybrids as antimicrobial and antiviral agents: a systematic review // Antibiotics. 2023. N 12 (7). P. 1220. https://doi.org/10.3390/antibiotics12071220

2. SaffourS., Al-SharabiA. A., EvrenA. E. etal. Antimicrobial activity of novel substituted 1,2,4-triazole and 1,3-thiazole derivatives // J. Mol. Struct. 2024. V. 1295. P 136675. https://doi.org/10.1016/ j.molstruc.2023.136675

3. Frolova Y., Kaplaushenko A., Nagornaya N. Design, synthesis, antimicrobial and antifungal activities of new 1,2,4-triazole derivatives containing Ш-tetrazole moiety // J. Fac. Pharm. Ankara. 2020. N 44 (1). P. 70-88. https://doi.org/10.33483/jfpau.574001_

4. Safonov A. Method of synthesis novel V'-substituted 2-((5-(thiophen-2-yl-methyl)-4#-1,2,4-triazol-3yl)thio)acetohydrazides // J. Fac. Pharm. Ankara. 2020. N 44 (2). Р. 242-252. https://doi.org/10.33483/ jfpau.580011_

5. Shcherbyna R., Panasenko O., Polonets O. et al. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity of ylidenhydrazides of 2-((4-R-5-R₁-4#-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-acetaldehydes // J. Fac. Pharm. Ankara. 2021. N 45 (3). Р 504-514. https://doi.org/10.33483/jfpau.939418_

6. Бігдан O. A., Парченко В. В. Синтез та фізико-хімічні властивості деяких похідних 5-(3-фторфеніл)-4-метил-1,2,4-триазол-3-тіолу // Фармац. журн. 2017. № 2. Р 38-47. https://doi. org/10.32352/0367-3057.2.17.05

7. Karpun Y., Fedotov S., Khilkovets A. et al. An in silico investigation of 1,2,4-triazole derivatives as potential antioxidant agents using molecular docking, MD simulations, MM-PBSA free energy calculations and ADME predictions // Pharmacia. 2023. N 70 (1). P. 139-153. https://doi.org/10.3897/pharmacia.70. e90783

8. Юрченко Д. М., Александрова К. В., Романенко М. І. та ін. Амід 4-феніл-5-(3'-метилксантиніл-7')метил-1,2,4-триазоліл-3-тіо-ацетатної кислоти, який виявляє діуретичну, протизапальну та аналгетичну дії. Пат. 61715 Україна: МПК (2011.01), C07D 473/00; u201100457; Заявл. 17.01.2011; Опубл. 25.07.2011, Бюл. № 14.

9. Carruthers W., Coldham I. Modern methods of organic synthesis. 4th edition // Cambridge University Press. 2004. 493 p.

10. Трофімова Т. С., Гоцуля А. С. Алкілпохідні 7'-((3-меркапто-4-метил-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-3-метилксантину: синтез і властивості // Фармац. журн. 2023. T. 78, № 5. С. 45-52. https:// doi.org/10.32352/0367-3057.5.23.05

11. Wang Z., Jeffries B. F., Felstead H. R. et al. A new straightforward method for lipophilicity (logP) measurement using ¹⁹F NMR spectroscopy // J. Vis. Exp. 2019. V 143. https://doi.org/ 10.3791/58567_

References

1. Marinescu M. Benzimidazole-triazole hybrids as antimicrobial and antiviral agents: a systematic review // Antibiotics. 2023. N 12 (7). P. 1220. https://doi.org/10.3390/antibiotics12071220

2. Saffour S., Al-Sharabi A. A., Evren A. E. et al. Antimicrobial activity of novel substituted 1,2,4-triazole and 1,3-thiazole derivatives // J. Mol. Struct. 2024. V 1295. P 136675. https://doi.org/10.1016/ j.molstruc.2023.136675

3. Frolova Y., Kaplaushenko A., Nagornaya N. Design, synthesis, antimicrobial and antifungal activities of new 1,2,4-triazole derivatives containing Ш-tetrazole moiety // J. Fac. Pharm. Ankara. 2020. N 44 (1). P. 70-88. https://doi.org/10.33483/jfpau.574001_

4. Safonov A. Method of synthesis novel V'-substituted 2-((5-(thiophen-2-yl-methyl)-4#-1,2,4-triazol-3yl)thio)acetohydrazides // J. Fac. Pharm. Ankara. 2020. N 44 (2). Р 242-252. https://doi.org/10.33483/ jfpau.580011_

5. Shcherbyna R., Panasenko O., Polonets O. et al. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity of ylidenhydrazides of 2-((4-R-5-R₁-4#-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-acetaldehydes // J. Fac. Pharm. Ankara. 2021. N 45 (3). P. 504-514. https://doi.org/10.33483/jfpau.939418

6. Bihdan O. A., Parchenko V. V. Syntez ta fizyko-khimichni vlastyvosti deiakykh pokhidnykh 5-(3-ftorfenil)-4-metyl-1,2,4-tryazol-3-tiolu // Farmats. zhurn. 2017. № 2. R. 38-47. https://doi. org/10.32352/0367-3057.2.17.05

7. Karpun Y., Fedotov S., Khilkovets A. et al. An in silico investigation of 1,2,4-triazole derivatives as potential antioxidant agents using molecular docking, MD simulations, MM-PBSA free energy calculations and ADME predictions // Pharmacia. 2023. N 70 (1). P. 139-153. https://doi.org/10.3897/pharmacia.70. e90783

8. Yurchenko D. M., Aleksandrova K. V., Romanenko M. I. ta in. Amid 4-fenil-5-(3'-metylksantynil-7') metyl-1,2,4-tryazolil-3-tioatsetatnoi kysloty, yakyi vyiavliaie diuretychnu, protyzapalnu ta analhetychnu dii. Pat. 61715 Ukraina: MPK (2011.01), C07D 473/00; u201100457. Zaiavl. 17.01.2011 r.; Opubl. 25.07.2011 r., biul. № 14.

9. Carruthers W., Coldham I. Modern methods of organic synthesis. 4th edition // Cambridge University Press. 2004. 493 p.

10. Trofimova T. S., Hotsulia A. S. Alkilpokhidni 7'-((3-merkapto-4-metyl-1,2,4-tryazol-5-il)metyl)3-metylksantynu: syntez i vlastyvosti // Farmats. zhurn. 2023. T. 78, № 5. S. 45-52. https://doi. org/10.32352/0367-3057.5.23.05

11. Wang Z., Jeffries B. F., Felstead H. R. et al. A new straightforward method for lipophilicity (logP) measurement using ¹⁹F NMR spectroscopy // J. Vis. Exp. 2019. V 143. https://doi.org/ 10.3791/58567_

Размещено на Allbest.ru