Деякі питання протимікробної та протигрибкової активності похідних 1,2,4-триазолу (огляд літератури)

Размещено на http://allbest.ru

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Деякі питання протимікробної та протигрибкової активності похідних 1,2,4-триазолу (огляд літератури)

К.В. Хоменко

м. Київ, Україна

Анотація

Вступ. Добре відомо, що похідні 1,2,4-триазолу використовуються як біологічно активні сполуки, проявляючи різні види активності. На сьогодні накопичилось достатньо інформації про хімічні, біологічні, фармакологічні особливості похідних 1,2,4-триазолу.

Окремо слід відзначити протимікробні та протигрибкові властивості 1,2,4-триазолу у зв'язку з тим, що ця проблема, незважаючи на достатню кількість ліків, залишається актуальною.

Серед різних азагетероциклічних систем азоли загалом, і 1,2,4- триазоли, зокрема, перебувають у центрі глибокого інтересу хіміків-біоорганіків, хіміків-синтетиків, фармацевтів-технологів, оскільки на основі підходу молекулярної гібридизації було синтезовано кілька нових гібридів із більш широким спектром активності. 1,2,4-триазоли діють як важливі фармакофори, взаємодіючи з біологічними рецепторами з високою спорідненістю завдяки їх дипольному характеру, здатності до водневих зв'язків, жорсткості та розчинності. Цей мотив є невід'ємною частиною різноманітних препаратів, доступних у клінічній терапії, включаючи і протигрибкові лікарські засоби(флуконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, равуконазол).

Метою роботи стали комплексний аналіз, систематизація та структуризація оновлених даних літературних джерел інформації щодо протигрибкової та протимікробної активності серед похідних 1,2,4-триазолу та спрямування отриманих результатів у формат перспективних наукових досліджень.

Матеріали і методи. У роботі було використано методи: інформаційного пошуку, аналізу, бібліосемантичний, описовий, узагальнення. Матеріалами досліджень стали літературні джерела, які містять оновлену інформацію щодо протимікробної та протигрибкової активності серед похідних 1,2,4- триазолу.

Результати. Узагальнено відомості щодо промислового використання 3- та 4-аміно-1,2,4-триазолів - основної сировини для промисловості тонкого органічного синтезу. Наведено опис існуючих методів синтезу 3- та 4-аміно-1,2,4-триазолів у лабораторних умовах. Визначено три основні сфери використання цих амінів та їх похідних: сільське господарство, медицина, фармація, високоенергетичні речовини та газоутворюючі композиції. Доведено, що однією з найпоширеніших сфер використання 3- і 4-аміно-1,2,4- триазолів є виробництво засобів захисту рослин. Наведений огляд має на меті представити основні приклади застосування мікрохвильового органічного синтезу для синтезу та кінцевої функціоналізації 1,4- та 1,5-дизаміщених 1,2,3-триазолів, як перспективних протигрибкових та протимікробних агентів. Дослідження цих сполук довело значні вищевказані властивості в порівнянні зі стандартним ципрофлоксацином і флуконазолом відповідно. У пошуках потужних і безпечних протигрибкових агентів авторами повідомлено про синтез, характеристику та біологічну активність триазолоксадіазолових сполук.

Висновки. Отже, звертаючи увагу на зростаючу важливість 1,2,4-триазолів у різних сферах життєдіяльності людини, проведено комплексний огляд наукової літератури, яка висвітлює проблему пошуку і створення нових протимікробних і протигрибкових молекул на основі 1,2,4-триазолу.

Ключові слова: похідні 1,2,4-триазолу, протигрибкова активність, протигрибкова активність, методи синтезу, зв'язок «структура-активність», штами бактерій, штами грибів.

Вступ

Розвиток сучасної органічної хімії вражає [1]. Технологічні нововведення дозволяють створювати різні матеріали, опановувати новітні методи, розвивати найновіші можливості синтетичних випробувань тощо [2, 3]. Серед величезної кількості органічних молекул особлива роль належить гетероциклічним похідним [4, 5]. В цьому контексті слід зазначити значну привабливість похідних 1,2,4-триазолу, як перспективних сполук для пошуку і створення різних «комбінаторних бібліотек» унікальних молекул, які в повній мірі можуть задовільнити потреби людини.

Добре відомо, що похідні 1,2,4-триазолу використовуються як біологічно активні сполуки, проявляючи різні види активності. На сьогодні накопичилось достатньо інформації про хімічні, біологічні, фармакологічні особливості похідних 1,2,4-триазолу. Окремо слід відзначити протимікробні та протигрибкові властивості 1,2,4-триазолу у зв'язку з тим, що ця проблема, незважаючи на достатню кількість ліків, залишається актуальною. Серед різних азагетероциклічних систем азоли, загалом, і 1,2,4-триазоли, зокрема, перебувають у центрі глибокого інтересу хіміків-біоорганіків і хіміків-синтетиків, оскільки на основі підходу молекулярної гібридизації було синтезовано кілька нових гібридів із ширшим спектром.

1,2,4-триазоли діють як важливі фармакофори, взаємодіючи з біологічними рецепторами з високою спорідненістю завдяки їх дипольному характеру, здатності до водневих зв'язків, жорсткості та розчинності. Цей мотив є невід'ємною частиною різноманітних препаратів, доступних у клінічній терапії, включаючи протигрибкові (флуконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, равуконазол). Отже, звертаючи увагу на зростаючу важливість 1,2,4-триазолів у різних сферах життєдіяльності людини, нами було запропоновано провести комплексний огляд наукової літератури, яка висвітлює проблему пошуку і створення нових протимікробних і протигрибкових молекул на основі 1,2,4- триазолу.

Метою роботи стали комплексний аналіз, систематизація та структуризація оновлених даних літературних джерел інформації щодо протигрибкової та протимікробної активності серед похідних 1,2,4-триазолу та спрямування отриманих результатів у формат перспективних наукових досліджень.

Матеріали і методи дослідження. У роботі було використано методи: інформаційного пошуку, аналізу, бібліосемантичний, описовий, узагальнення. Матеріалами досліджень стали літературні джерела, які містять оновлену інформацію щодо протимікробної та протигрибкової активності серед похідних 1,2,4-триазолу.

Результати дослідження та їх обговорення

Конденсовані гетероциклічні системи з 1,2,4-триазоловим каркасом викликають великий інтерес дослідників у галузі гетероциклічної та медичної хімії через їх широку біологічну активність [6]. Зазначені похідні розглядаються як потужні фунгіцидні, протимікробні, аналгетичні, бронхолітичні, антиоксидантні, протизапальні агенти. У роботі авторами наведено дані молекулярного докінгу для кумаринвмісних 1,2,4-триазолів, які вказують на їх здатність діяти як інгібітор уреази. Таким чином, даний огляд має на меті дослідити нові тенденції в хімії гетероциклів, що містять тіазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазоли, тіазоло[2,3-е][1,2,4]триазоли, тіазино[5,1-Ь][1,2,4]триазоли, тіазино[3,4-Ь][1,2,4]триазоли, триазолодіазепіни, як потенційні протигрибкові агенти. Колективом науковців повідомляється про можливість синтезу похідних 1,2,4-триазолу з Ni(II) [7]. Авторами отримано відповідні комплекси із середнім розміром частинок від 55 до 100 нм, доведено їх антимікробну активність в порівнянні зі звичайними похідними. Інша робота описує синтез нового ряду заміщених триазолу, а саме 3,5-діарилпохідних-триазолу через бензоксинони [8].

Сполуки продемонстрували помірну інгібуючу дію проти грампозитивних бактерій і певних штамів грибів. Оригінальний метод модифікації 1,2,4-триазолу пропонує колектив науковців [9]. За цім методом похідні, отримували з триптаміну, трансформували у відповідні карбокс(тіо)аміди за допомогою кількох стадій. Аміноалкілування відповідних триазолів призвело до утворення сполук, які мають високу активність проти деяких бактерій зі значеннями МІК від 0,24 до 125 мкг/мл. Особливо сполуки були активні до E. coli. Колективом авторів запропоновано екологічно чисту методику синтезу 3,5- дизаміщених 1,2,4-триазолів шляхом оптимізованої реакції бензамідину гідрохлориду та різних арилгідразидів [10]. Протимікробну та протигрибкову активність сполук оцінювали на 10 штамах патогенних бактерій, включаючи як грампозитивні, так і грамнегативні, а також на деяких грибах. Сполуки показали достатньо високу антимікробну активність. 1,2,4-триазоли, що містять 2-гідроксинафталін-3-іл та 5-хлоротіофен-2-іл у положенні 3, володіли найкращими показниками відповідно. Інша робота присвячена розробці нових протимікробних молекул серед похідних 1,2,4- триазолу, що містять піримідинові фрагменти [11]. Сполуки виявились потужними протимікробними агентами щодо бактерій S. epidermidis (МІК: 1,7, 3,7, 16,4 мкг/мл), тоді як кінцеві піримідини мають найсильнішу антибактеріальну активність проти штаму P. aeruginosa (МІК: 3,5, 6,4, 8,4 мкг/мл). Також знайдено потужні антимікробні молекули серед 4-аміно-5-(4-третбутил-4Н-1,2,4- триазол-3-тіолів [12]. Колективом науковців було експериментально оцінено антибактеріальну активність нових похідних 1,2,4-=триазолу щодо Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Candida albicans та Aspergillus niger [13]. Більшість із них продемонстрували потенційну антимікробну дію та багатообіцяючу протигрибкову активність. Зокрема, деякі з них показали найкращу антимікробну активність (МІС9О=О,125-2,0 мкг/мл) проти Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis та Escherichia coli. Оригінальний метод перетворення 4-аміно-5- метил-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-ону на відповідні основи Шиффа шляхом обробки вихідних молекул індол-3-карбальдегідом пропонують автори в іншій роботі [14]. Обробка 4-аміноантипірину етилбромацетатом, гідразингідратом і різними ізо(тіо)ціанатами відповідно з наступною реакцією циклізації з використанням основного реагенту призвела до утворення другого 1,2,4-триазольного циклу в структурі кінцевого продукту, більшість з яких продемонстрували добру або помірну антибактеріальну та/або протигрибкову активність. Метою наступного дослідження було синтезувати нові основи Манніха з відповідних основи Шиффа, що містять ядро 1,2,4-триазолу [15]. Подальші випробування основ Манніху показали добру або помірну активність проти перевірених штамів бактерій і грибів. Продовжуючи вивчення наукової літератури, нашу увагу привернула робота щодо дослідження хімічних властивостей сполук, які одночасно містять різні гетероцикли, такі як конденсовані тієно[2,3-Ь]піридини та конденсовані триазоли [16]. Авторами синтезовано ізомерні циклопента[4',5'] піридо[3',2':4,5] тієно[2,3-е][1,2,4]триазолопіримідини та досліджено антимікробні властивості. З високими показниками активності авторами зазначеної роботи рекомендовано відповідні 1О- алкіл(арил)-8,9-дигідро-7Н- циклопента[4',5']піридо[3',2':4,5]тієно[2 ,3- е][1,2,4]триазоло[4,3-с]піримідини та 10- ізобутил-3-(метилтіо)-8,9-дигідро-7Н- циклопента[4',5' ]піридо[3',2':4,5]тієно[2,3- е][1,2,4]триазоло[4,3-с]піримідин як потужні протимікробні та протигрибкові сполуки. Біологічна активність 1,2,4-триазолів, зокрема, протипухлинна, протизапальна та антимікробна активність пояснюється наявністю тіолової групи та вільних аміногруп. Враховуючи це, авторами було «сконструйовано» серію похідних 1,2,4- тріазолу шляхом введення різних фармакофорних замісників до п'ятого положення кільця 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3- тіолу [17]. Результати показали, що всі сполуки демонструють добру афінність зв'язування з обраними мішенями.

Синтезовані сполуки показали відносно добру спорідненість до ферментів. Триазоли відомі як протигрибкові засоби. Ітраконазол і флуконазол є найкращими прикладами протигрибкових препаратів, доступних на ринку, які складаються з активної триазолової частини. Піримідини також є біологічно активними молекулами, які демонструють різноманітну біоактивність.

Цікавою, на нашу думку, є спроба авторів синтезувати піримідиновий триазол для підвищення біоактивності [18]. Як стверджують автори, їм вдалось синтезувати похідні 1,2,4-триазолу з протимікробними, протитуберкульозними, протималярійними та протипротозойними властивостями. М-[4-(Феніл)-6-(арил)піримідин-2-іл]-2-[(4Н-1,2,4-триазол-4- іл)аміно]ацетамід було синтезовано різними методами. В іншій роботі наведено синтез та оцінку біологічної активності дев'яти нових етил[(4,5-дизаміщених-4Н-1,2,4-тріазол-3- іл)сульфаніл]ацетатпохідних [19]. Результати антимікробного скринінгу показали, що деякі з синтезованих сполук показали високу антибактеріальну активність, особливо проти Escherichia coli. Сполуки перевіряли на антибактеріальну та протигрибкову дію. Також заслуговує на увагу робота присвячена пошуку біологічно активних сполук серед піперазинвмісних триазолів [20]. Крім протимікробної дії, сполуки виявились активними проти деяких грибів. Також було виявлено, що триазол, пов'язаний з 1- метилпіперазином, має найвищу активність. Іншому колективу вдалось вперше синтезувати нові 2-(2-((5-(адамантан-1-іл)-4- К-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетил)-М-К1- гідразинкарботіоаміди [21]. У результаті досліджень серед синтезованих сполук виявлені сполуки, рівень протимікробної та протигрибкової дії яких наближається, а в деяких випадках перевищує препарат порівняння триметоприм.

В оглядовій статті узагальнено відомості щодо промислового використання 3- та 4- аміно-1,2,4-триазолів - основної сировини для промисловості тонкого органічного синтезу [22]. В ній наведено опис існуючих методів синтезу 3- та 4-аміно-1,2,4-триазолів у лабораторних умовах. Визначено три основні сфери використання цих амінів та їх похідних: сільське господарство, медицина, високоенергетичні речовини та газоутворюючі композиції. Доведено, що однією з найпоширеніших сфер використання 3- і 4-аміно-1,2,4-триазолів є виробництво засобів захисту рослин. Також наводиться інформація щодо інсектицидної, фунгіцидної активності сполук. Добре відомо, що триазоли -- це п'ятичленні ароматичні гетероциклічні сполуки, які мають дві ізостеричні форми (1,2,3-триазоли та 1,2,4-триазоли), а також, що вони широко застосовуються у медицині, сільському господарстві. Наведений огляд має на меті представити основні приклади застосування мікрохвильового органічного синтезу для синтезу та кінцевої функціоналізації 1,4- та 1,5-дизаміщених 1,2,3- триазолів, як перспективних протигрибкових та протимікробних агентів [23]. Колективу науковців вдалось синтезувати нові кумаринотриазоли реакцією 1,3-циклоприєднання заміщених азидів кумарину з активними метиленовими сполуками з використанням гідриду натрію [24]. Синтезовані сполуки було перевірено на протипухлинну активність in vitro проти клітинних ліній HEP-G2 і MCF-7 з використанням цисплатину як препарату порівняння, а також їхню антибактеріальну активність in vitro проти бактеріальних штамів S.aureus, B.subtilis, E.coli та P.aeruginosa. Сполуки виявились активними проти S.aureus. В подальшому авторами було синтезовано 3- (3,4-заміщені феніл)-4-(4-фторфеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазоли та його алкіл- алкокси- та галоген похідні [25]. Мінімальна інгібуюча концентрація оцінювалася за допомогою метода розведення. Як було передбачено та і доведено в літературі, галогенпохідні виявилися кращими антимікробними агентами.

Відкриття нових протигрибкових і протимікробних засобів для подолання резистентності завжди було важливою темою наукових досліджень. Оскільки сірковмісні похідні 1,2,4-триазолу виявляють широкий спектр активностей, авторами було синтезовано деяких похідні меркаптотриазолу, щоб задовільнити потребу у протимікробних речовинах [26]. Декілька сполук показали високу активність проти бактерій і дріжжіоподібних грибів. Іншим колективом розроблено та синтезовано двадцять дев'ять нових триазолових аналогів равуконазолу та ізавуконазолу [27]. Більшість сполук показали сильну протигрибкову дію in vitro проти 8 грибкових ізолятів. Дослідження зв'язку «структура-активність» довело, що заміна 4-ціанофенілтіоазолу в равуконазолі фторфенілізоксазолом призвела до отримання нових протигрибкових триазолів з більшою ефективністю та ширшим спектром дії.

Захворюваність небезпечними для життя грибковими інфекціями різко зросла протягом останніх десятиліть. Щоб розробити нові протигрибкові засоби, науковцями синтезовано серію нових похідних - 1-(1H-триазол-1-іл)-2-(2,4-дифторфеніл)-3-М-R-2-бутанолу, які були аналогами вориконазолу [28]. Значення MICg0 показали, що цільові сполуки виявились активішими ніж флуконазол, щодо трьох важливих грибкових патогенів. Значну активність сполук спостерігали на штамі Aspergillus fumigatus (діапазон MICso: 1-0,125 мкг/мл) in vitro, але, нажаль, in vivo сполуки виявились не такими активними. Експерименти з молекулярного докінгу довели високу спорідненість із цільовим ферментом завдяки сильному водневому зв'язку з морфолінієвим кільцем.

Достатньо високі показники протигрибкової активності продемонструвала серія нових похідних 1,2,4-триазолу щодо патогенів винограду та капусти [29]. За оптимізованих експериментальних умов діапазоні активності був в межах 0,022-0,071 мкг/л. для шести нових сполук діапазон становив 0,1/0,2-500 мкг/л, що у відсотках становить 81,0-109% і 80,7-111% відповідно. Оригінальний метод синтезу пропонують автори у роботі [30]. Їм вдалося провести алкілування 4-(4-метилфеніл)-5-феніл-4Н-триазол-3-тіолу до 2-{[4-(4-метилфеніл)- 5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл]тіо}-1- фенілетан-1-ону у лужному середовищі з використанням 2-бром-1-фенілетанону. В подальшому алкільована сполука була відновлена за карбонільною групою до відповідного рацемічного вторинного спирту з асиметричним вуглецем, (R,S)-2-{[4-(4- метилфеніл)-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл]тіо}-1-феніл-1-етанолу. Обидві синтезовані сполуки виявились достатньо активними протигрибковими агентами.

Багато структурних гібридів 1,4- дигідропіридинів з 1,2,4-триазолом було синтезовано за допомогою реакції 5,5'-(2,6- диметил-4-феніл-1,4-дигідропіридин-3,5- дііл)біс(4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу) з різними заміщеними альдегідами [31]. Антимікробну активність синтезованих гібридів оцінювали за допомогою методу дифузійних лунок на агарі. Отримані результати показали, що багато похідних мають більш ефективне інгібування, ніж амфотерицин В, ампіцилін і гентаміцин. Науковцями отримано новий клас метилтіозв'язаних піримідиніл 1,3,4-оксадіазолів, 1,3,4-тіадіазолів і 1,2,4-триазолів традиційним методами [32]. Всі сполуки були отримані з високими виходами. Речовини показали багатообіцяючу антибактеріальну активність проти P. aeruginosa, тоді як лише деякі з них виявились активними по відношенню до A. niger. Як стверджують автори роботи [33], їм вдалось синтезувати чотири серії похідних триазолілнафтиридинону як структурних аналогів налідиксової кислоти. 3-(5- Ациламіно-2Н-1,2,4-триазол-3-іл)- нафтиридин-4-они, 3-(5-бензилідинаміно-2Н-триазол-3-іл)-нафтиридин-4-они та їх аналоги 6-бромонафтиридин-4-ону.

Результати свідчать про чудову селективність досліджуваних сполук проти Bacillus subtilis і Aggregatibacter actinomycetemcomitans, які є стійкими до налідиксової кислоти. Зони інгібування росту були в діапазоні від 20 до 40 мм при 10 мг/мл і відповідних значеннях МІК ~3,68-6,3 мкМ. Оцінка характеристик лікарської подібності показує, що синтезовані сполуки відповідали параметрам Ліпінського та Вепера. Запропонований напрям досліджень, на думку авторів, може призвести до відкриття нових потужних антимікробних агентів. Серед структурних гібридів нікотинової кислоти і 1,2,4-триазолу знайдено серію потужних антибактеріальних та протигрибкових аналогів [34]. Дослідження цих сполук довело значні антимікробні властивості в порівнянні зі стандартним ципрофлоксацином і флуконазолом відповідно. У пошуках потужних і безпечних протигрибкових агентів авторами повідомлено про синтез, характеристику та біологічну активність триазолоксадіазолових сполук [35]. Протигрибкову активність in vitro досліджували проти C. albicans, C. parapsilosis, C. krusei та C. glabrata. М-(4-Нітрофеніл)-2-[(5-(2- ((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етил)- 1,2,4-оксадіазол-2-іл)тіо]ацетамід та N-(6- фторбензотіазол-2-іл)-2-[(5-(2-((4-метил-4Н-триазол)-3-іл)тіо)етил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тіо]ацетамід виявились найпотужнішими сполуками проти C. albicans і C. glabrata (MIC90 = 62,5 мкг/мл). Як стверджують науковці, їм вдалось отримати 4-(1-(2-(2,4-динітрофеніл)гідразиніліден)етил)-5-метил- 1-арил-1Н-1,2,3-триазоли реакцією 1-(5-метил-1-(4-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)етан- 1-ону з (2,4-динітрофеніл)гідразином в абсолютному етанолі [36].

Висновки

Зазначений літературний огляд доводить, що похідні 1,2,4-триазолу виявляють широкий спектр протигрибкової активності, він допоможе дослідникам у розробці нових потенційних протигрибкових «препаратів-кандидатів» з високою ефективністю та вибірковістю.

Зазначені сполуки можна використовувати при фарбуванні тканини, крім того вони обумовлюють появу антибактеріальних властивостей у пофарбованих зразків. Також високі показники протимікробної та протигрибкової активності проявляють 3,4,5-тризаміщені похідні 1,2,4-триазолу [37]. органічний хімія протимікробний фармакологічний

Похідні 1,2,4-триазолу володіють широким спектром фармакологічноїактивності, тому їх використовують для розробки ліків і активних фармацевтичних інгредієнтів. Завдяки реакційній здатності триазолів, існує багато варіантів їх подальшого структурного модифікування за різними реакційними центрами.

На думку авторів [38], перспективними антимікробними агентами можуть бути S- похідні 4-К1-5-((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3- тіолу. Важливою задачею є розробка інноваційних протигрибкових засобів.

Деякі фунгіцидні препарати вже неефективні через розвиток резистентності, різні побічні дії та високу токсичність. Тому, на думку авторів роботи, необхідним є синтез і розробка нових протигрибкових засобів [39]. 1,2,4-Триазол є однією з найважливіших фармакофорних систем між п'ятичленними гетероциклами. Співвідношення структура-активність (SAR) цієї азотовмісної гетероциклічної сполуки показало потенційну протигрибкову активність. Ядро 1,2,4-триазолу присутнє у різноманітних категоріях протигрибкових препаратів.

Перспективи подальших досліджень. Планується продовжити дослідження похідних 1,2,4-триазолу з метою створення ефективних, безпечних, нешкідливих лікарських засобів для потреб медицини, ветеринарії та інших сфер господарства.

References

1. Brahmachari, G. (2024). Green Chemistry- Inspired Synthetic Methodologies for Organic Molecules of Biological Relevance. Current Green Chemistry. 11 (2), 85-86. DOI:10.2174/221334611102240116093922

2. Jangid, K. D. (2020). DABCO as a Base and an Organocatalyst in Organic Synthesis: A Review. Current Green Chemistry. 7 (2), 146-162. DOI:10.2174/2213346107666191227101538

3. Yunkun, D., Fanrong, K., Xuehan, T., Yunlong, Zh., Bing, L. et al. (2022) Advances in Graphene-Supported Sing e-Atom Catalysts for Clean Energy Conversion[J]. Electrochemical Energy Reviews. 5(2), 22.

4. Maskill, H. (2023). Structure and Reactivity in Organic Chemistry. New York, NY: Oxford University Press, 1999. Science Trove. DOI:10.1093/hesc/9780198558200.001.0001.

5. Gourav, K., Vijesh, T., Parveen, K., Meena, N. (2023) Zinc Oxide Nanoparticles as Efficient Heterogeneous Catalyst for Synthesis of Bio-active Heterocyclic Compounds. Chemistry Select. 8, 41.

6. Slivka, M. V., Korol N. I., Fizer, M.M. (2020). Fused bicyclic 1,2,4-triazoles with one. 3236-3254. https://doi.org/10.1002/jhet.4044

7. Farag, P.S., Hemdan, M.M., El-Sayed, A.A. (2021). Nano nickel [1,2,4]-triazole-3-thiones complex: Design, sonochemical synthesis, and antimicrobial evaluation. J Heterocyclic Chem. 57, 3428-3441. https://doi.org/10.1002/jhet.4063

8. Asawari, M. (2020) «Synthesis and Evaluation of Antimicrobial Activities of New 1,2,4-Triazole Derivatives». SSRG International Journal of Applied Chemistry, 7(2), 1-5. https://doi.org/10.14445/23939133/IJAC-V7I2P101

9. Cebeci, U., Yildiz, C. (2021). Demirbas Neslihan and Karaoglu Alpay ^engul , Conventional and Microwave-Assisted Synthesis of Novel 1,2,4-Triazole Derivatives Containing Tryptamine Skeleton and Evaluation of Antimicrobial Activity. Letters in Organic Chemistry. 18(2), 143-155. https://dx.doi.org/10.2174/157017861799920072101 0921

10. Beyzaei, H., Malekraisi, F., Aryan, R. et al. (2020). Green aqueous synthesis and antimicrobial evaluation of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles. Chem Heterocycl. 56, 482-487. https://doi.org/10.1007/s10593-020-02684-7

11. Reddy, S. G., Rao, V. A., Prasad, N. A., Mukkanti, S., Viswanath, V. K., Ivaturi, L. E. (2023). Some New 1,2,4- triazole Derivatives Bearing the Pyrimidine Moiety as Potential Antimycobacterial Agents. Synthesis and Docking Analysis, Letters in Drug Design & Discovery. 20(10). https://dx.doi.org/10.2174/157018081966622082914 3739

12. Kapri, K., Shakya, B. (2018). Synthesis, Characterization and Antimicrobial Evaluation of Schiff Bases of 4-Amino-5-(4-Tert-butylphenyl)-4H-1,2,4- Triazole-3-Thiol. Journal of Nepal Chemical Society. 39, 19. https://doi.org/10.3126/jncs.v39i0.27007

13. Yiping, H., Shulin, J., Yanyan, W., Ruicheng, Ch., Gen, L., Dr. Zhihong, Z. (2020). Design, Synthesis, Molecular Docking Studies of Deferasirox Derivatives of 1,2,4-Triazole as Potential Antimicrobial Agents. ChemistrySelect. 6, 12914. https://doi.org/10.1002/slct.202103955

14. Uygun Cebeci, Y. (2023). Synthesis and antimicrobial activity evaluation of indole-azole- fluoroquinolone hybrids with highly functionalized functional groups. J Iran chem soc. 20, 1085-1094. https://doi.org/10.1007/s13738-022-02734-1

15. Deo, P. S., Rawat, R., Shakya, B. (2021). Synthesis, Characterization and Antimicrobial Evaluation of Mannich Bases of 4-(Furan-2-yl-methyleneamino)-3- (2-hydroxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole-5-thione. Journal of Nepal Chemical Society. 42(1), 6-15. https://doi.org/10.3126/jncs.v42i1.35322

16. Sirakanyan, N. S., Spinelli, D., Geronikaki, A., Kartsev, A. V., Hakobyan, K. E., et al. (2017). New Cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[2,3- e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidines and Cyclopenta[4',5']pyrido[3',2':4,5]thieno[2,3- e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines: Synthesis and Antimicrobial Activities. Current Organic Chemistry. 21(13), 1227-1241. https://dx.doi.org/10.2174/138527282166617022210 2400

17. Kumari, V. A., Begum, S., Bharathi, K. (2019). In silico Evaluation of 4-Amino-5-substituted-4H-1,2,4- triazole-3-thiol Derivatives against DNA Gyrase, COX-2 and Cathepsin B. Asian Journal of Chemistry, 31(8), 17481754. https://doi.org/10.14233/ajchem.2019.21956

18. Patel, B. N., Soni, I. H., Parmar, B. R., Chan- Bacab, J. M., Rivera, G. (2021).1,2,4-triazoles Clubbed Pyrimidine Compounds with Synthesis, Antimicrobial, Antituberculosis, Antimalarial, and Anti-protozoal Studies. Letters in Organic Chemistry. 18(8), 617-624. https://dx.doi.org/10.2174/157017861799920100115 3113

19. Arif, N. M., Nadeem, H., Paracha, Z. R., Khan, Arif-ullah, Imran, M., Fawad, А. (2019). Synthesis, Antiinflammatory, Antimicrobial Potential and Molecular Docking Studies of 4,5-Disubstituted-1,2,4-Triazole Thioacetate Derivatives. Letters in Drug Design & Discovery. 16(7), 734 - 745. https://dx.doi.org/10.2174/157018081566618081012 2226

20. Gupta, J. K., Mishra, Р. (2017). Antimicrobial and anthelmintic activities of some newly synthesized triazoles. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 10(6), 139-145. doi:10.22159/ajpcr.2017.v10i6.17800

21. Odyntsova, V. M., Kamyshny, A. M., Polischuk, N. N. (2017). Synthesis, physical-chemical properties, antimicrobial and antifungal activity of some 2-(2-((5- (adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetyl)- N-R1-hydrazine-carbothioamides. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice. 3(25), 264271. DOI: 10.14739/2409-2932.2017.3.112756. [in Ukrainian].

22. Nazarov, V., Miroshnichenko, D., Ivakh, O., Pyshyev, S., Korchak, B. (2023). State of the Art in Industrial Application of Amino-1,2,4-Triazoles. MiniReviews in Organic Chemistry. 20(4), 394 - 402. DOI:10.2174/1570193X19666220331155015

23. Franco, P. D., Caruso, L., Nadur, F. N., Pereira, M. Th., Lacerda, B. R. et al. (2021). Recent Advances in Microwave-Assisted Synthesis and Functionalization of and 1,2,4-triazoles. Current Organic Chemistry. 25(23), 2815 - 2839. DOI: 10.2174/1385272825666211011111408

24. Jyoti, M. M., Lokesh, A. Sh., Samundeeswari, L. Sh., Ramu, G., Megharaja, H. et al. (2018). Design and synthesis of structurally identical coumarinotriazoles as cytotoxic and antimicrobial agents. Chemical Data Collections. 17(18), 219 DOI: 10.1016/j.cdc.2018.09.005

25. Desabattina, V.N., Aluru, R.G., Narasimha, S.Y., Dharmapuri, R.R., Rao, R.L. et al. (2014). Synthesis, characterization and antimicrobial studies of certain 1,2,4 triazole derivatives. Journal of Applied Pharmacy. 6(1), 109-111. DOI:10.21065/19204159.6.1

26. Gumrukcuoglu, N., Imran, M., Iqbal, I. (2023). Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some novel 4-amino-5-phenyl-4H-1,2,4-triazole- 3-thiol derivatives. Istanbul Journal of Pharmacy. 53(3), 294-301. DOI:10.26650/IstanbulJPharm.2023.1301086

27. Xie, F., Ni, T., Zhao, J., Pang, L., Li, R. Jiang, Y. (2017). Design, synthesis, and in vitro evaluation of novel antifungal triazoles. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 27, 2171-2173. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2017.03.062

28. Wu, J., Ni, T., Chai, X., Wang, T., Wang, H., Jiang, Y. (2018). Molecular docking, design, synthesis and antifungal activity study of novel triazole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry. 143, 1840-1846. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.10.081

29. Wang, Y., He, M., Chen, B., Hu, B. (2020). Hydroxyl-containing porous organic framework coated stir arsorption extraction combined with high performance liquid chromatography-diode array detector for analysis of triazole fungicides in grape and cabbage samples. Journal of Chromatography. 461628. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2020.461628

30. Valicsek, V. S., Badea, V. (2021). (R,S)-2-[4-(4-Methylphenyl)-5- phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio-1-phenyl-1-ethanol. Molbank. M1241. https://doi.org/10.3390/M1241

31. Sobhi, M. G., Mastoura, M. E., Zeinab, A. M., Nabila, A. K., Sraa, A. M., Amirah, M. S. (2022) Synthesis, Characterization, and Antimicrobial Evaluation of Some New 1,4-Dihydropyridines-1,2,4- Triazole Hybrid Compounds. Polycyclic Aromatic Compounds, 42(1), 173185. https://doi.org/10.1080/10406638.2020.1720751

32. Sekhar, M., Nagarjuna, U., Padmavathi, V., Padmaja, A., Vasudeva, N., Vijaya, T. (2018). Synthesis and antimicrobial activity of pyrimidinyl 1,3,4-oxadiazoles, thiadiazoles and 1,2,4- triazoles. European Journal of Medicinal Chemistry. 145, 1-10. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.12.067

33. Mohamed, N.G., Sheha, M.M., Hassan, H.Y., Abdel-Hafez, L.J., Omar, F.A. (2018). Synthesis, antimicrobial activity and molecular modeling study of 3- (5-amino- (2H)-1, 2, 4-triazol-3-yl]-naphthyridinones as potential DNA-gyrase inhibitors. Bioorganic Chemistry. 81, 599-611. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2018.08.031

34. Desai, S.P., Momin, Y.H., Taralekar, S.T., Dange, Y.D., Jagtap, S.R., Khade, H.P. (2021). Evaluation of potential in vitro anticancer and antimicrobial activities of synthesized 5-mercapto-4-substituted 1,2,4 triazole derivatives. Annals of Phytomedicine. 10(2), 273- 279. http://dx.doi.org/10.21276/ap.2021.10.2.36

35. Cavusoglu, B., Yurttas, L., Canturk, Z. (2018).

The synthesis, antifungal and apoptotic effects of triazoleoxadiazoles against Candida species. European Journal of Medicinal Chemistry. 144, 255-261. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.12.020

36. Bakr, F., Abdel-Wahab, M., Bekheit, H., Mashaly, A., Fahmy, H. (2023). Novel Dinitrophenylhydrazones Containing 1,2,3-Triazole Nucleus as Disperse Dyes for Polyester Fabric Dyeing and Functional Finishing and Antibacterial Activities. Polycyclic Aromatic Compounds. 43(4), 3342-3352. https://doi.org/10.1080/10406638.2022.2068623

37. Ahmed, A., Majeed, I.Y., Asaad, N., Ahmed, R.M., Kamil, G.M., Rahman, S.S. (2022). Some 3,4,5- Trisubstituted-1,2,4-triazole Synthesis, Antimicrobial Activity, and Molecular Docking Studies. Egyption Journal of Chemistry. 65(3), 395-401. https://dx.doi.org/10.21608/ejchem.2021.93025.4397.

38. Karpun, Ye., Polishchuk, N. (2021). Synthesis and antimicrobial activity of s-substituted derivatives of triazol-3- thiol. ScienceRise: Pharmaceutical Science. 3(31), 64-69. doi: http://doi.org/10.15587/2519- 4852.2021.235976. [in Ukrainian].

39. Kazeminejad, Z., Marzi, M., Shiroudi, A.,Kouhpayeh, S.A., Farjam, M., Zarenezhad, E. (2022). Novel 1, 2, 4-Triazoles as Antifungal Agents. BioMed Research International.4584846, 1-39.

Abstract

Some issues of antimicrobial and antifungal activity of 1,2,4-triazole derivatives (literature review)

K.V. Khomenko

O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine

Background. It is well known that 1,2,4-triazole derivatives are used as biologically active compounds, exhibiting various types of activity. To date, enough information has been accumulated about the chemical, biological, and pharmacological features of 1,2,4-triazole derivatives. Separately, the antimicrobial and antifungal properties of 1,2,4-triazole should be noted due to the fact that this problem, despite a sufficient number of drugs, remains relevant. Among various azaheterocyclic systems, azoles in general, and 1,2,4-triazoles in particular, are in the center of deep interest of bioorganic chemists, synthetic chemists, pharmaceutical technologists, as several new hybrids with a wider spectrum have been synthesized based on the molecular hybridization approach activity 1,2,4-triazoles act as important pharmacophores, interacting with biological receptors with high affinity due to their dipole character, hydrogen bonding capacity, rigidity, and solubility.

This motif is an integral part of various drugs available in clinical therapy, including antifungal drugs (fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ravuconazole).

Purpose: comprehensive analysis, systematization and structuring of updated data from literary sources of information on antifungal and antimicrobial activity among 1,2,4-triazole derivatives and directing the obtained results into the format of promising scientific research.

Materials and methods. The work used methods: information search, analysis, bibliosemantic, descriptive, generalization. The research materials were literary sources that contain updated information on antimicrobial and antifungal activity among 1,2,4-triazole derivatives.

Results. Information on the industrial use of 3- and 4-amino-1,2,4-triazoles - the main raw material for the fine organic synthesis industry - is summarized. A description of existing methods of synthesis of 3- and 4-amino-1,2,4- triazoles in laboratory conditions is given. Three main areas of use of these amines and their derivatives have been identified: agriculture, medicine, pharmacy, high-energy substances and gas-forming compositions. It has been proven that one of the most common areas of use of 3- and 4-amino-1,2,4-triazoles is the production of plant protection products. The purpose of this review is to present the main examples of the application of microwave organic synthesis for the synthesis and final functionalization of 1,4-and 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles as promising antifungal and antimicrobial agents. Studies of these compounds have shown significant above-mentioned properties compared to standard ciprofloxacin and fluconazole, respectively. In search of powerful and safe antifungal agents, the authors reported the synthesis, characterization and biological activity of triazoloxadiazole compounds.

Conclusions. Therefore, paying attention to the growing importance of 1,2,4-triazoles in various areas of human life, a comprehensive review of scientific literature was conducted, which highlights the problem of finding and creating new antimicrobial and antifungal molecules based on 1,2,4-triazole.

Key words: 1,2,4-triazole derivatives, antifungal activity, antifungal activity, synthesis methods, structureactivity relationship, bacterial strains, fungal strains.

Размещено на Allbest.ru