Разработка методов получения силил- и борозамещенных гем фторгалогенциклопропанов и исследование их превращений с раскрытием цикла

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ЛГК на Юго-Востоке ("Московский Химический Лицей 1303")

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Исследовательская работа

Разработка методов получения силил- и борозамещенных гем_фторгалогенциклопропанов и исследование их превращений с раскрытием цикла

Выполнили:

Андрианова А.,

Маслова Ю.

Научный руководитель:

М. А. Новиков

Москва - 2017



Введение

Фторорганические соединения широко используются в современной медицинской химии для разработки новых лекарственных препаратов, благодаря возможности фтора оказывать уникальное влияние на физические, химические и биологические свойства органических структур: увеличивать проницаемость через мембраны клеток, метаболическую стабильность, биологическую активность и липофильность в биологических системах при введении атома фтора в структуру молекул[1-5].

Фтор участвует во многих биохимических реакциях, регулирует активность ряда ферментов, таких как аденилатциклаза, липазы, эстеразы, лактатдегидроденазы и т.п. Как следствие, в последние годы стремительно растет процент лекарственных препаратов (в настоящее время их количество достигает 40%), содержащих в своей структуре один или несколько атомов фтора. Для получения подобных структур перспективными синтонами являются фтораллилбораны и фтораллилсиланы из-за своей способности вступать в разнообразные реакции аллилирования с высокой диастерео- и энантиоселективностью[6-8].

В то же время, фтораллилбораны и фтораллилсиланы являются малоизученными классами соединений.Связь С-B, как и связь С-Si поляризованы в направлении углерода за счет его большей электроотрицательности, что с одной стороны делает эти соединения хорошими C-нуклеофилами, а с другой -- приводит трудностям при получении таких структур из-за близости атомов фтора к нуклеофильному центру, а также к их высокой неустойчивости и склонности к побочным процессам дефторирования.

Целью данной работы является разработка метода получения фтораллилсиланов и фтораллилборанов, основанного на процессах раскрытия цикла по типу циклопропил-аллильной трансформации силил- и борозамещенных циклопропанов, получаемых карбенным циклопропанированием соответствующих олефинов.

фтораллилсилан фтораллилборан силилирование нуклеофил

1. Получение фтораллилсиланов и фтораллилборанов (обзор литературы)

Целью настоящего обзора является анализ различных методов синтеза фтораллилсиланов и фтораллилборанов.

1.1 Силилирование аллильных нуклеофилов

Был разработан метод получения 1,1-дифтораллилсиланов в тетрагидрофуране, пентане и диэтиловом эфире (THF/пентан/Et2O=5:1:1) под действием n-BuLi при температуре -95оС. Реакция протекает через образование Li[CH2CH=CF2]. В данных условиях были получены различные (1,1-дифтораллил)триалкилсиланы с довольно хорошими выходами (51-74%).

Ранее было рассмотрено получение различных 1,1-дифтораллилсиланов с генерированием Li[CH2CHCF2] из Me3SnCH2CH=CF2 в аналогичных условиях. Однако же отмечалось медленное прохождение реакций и образование отличающихся продуктов.[9-10]



Силилирование (Z)-2-фтор-3-фенилаллилхлорида под действием TMSCl в присутствие Mg дает смесь фтораллилсиланов и фенилаллена при комнатной температуре. Были получены Z-изомер с выходом 45%. При силилировании смеси аллилхлоридов была получена смесь изомеров с выходом 50%.[11]

2.2 Реакции нуклеофильного замещения аллильного галогена

Под действием Me3SiLi в HMPA и Et2O в присутствии цианида одновалентной меди при -20оС из 1-бром-1-фторнонена были получены 1,1-дифтор-3-триметилсилил-l-нонен и 1,1-дифтор-3-(диметилфенилсилил)-1-нонен с выходами 78% и 75%, соответственно.[12]

При использовании системы дисилан/TBAF(0.1 экв) в качестве источника силильного аниона были получены различные гем-дифтораллилсиланы аллильным замещением атома фтора в 3,3,3-трифторпропенах с выходами от 56% до 85% (таблица 1). Реакция протекает как в полярных апротонных растворителях (DMPU или HMPA), так и в менее полярном THF.[13]

Таблица 1. Получение дифтортриалкилсиланов в TBAF
Исходный олефин	Условия	Продукт	Выход, (%)
1	CF3-CH=CH2	PhMe2SiSiMe2Ph/TBAF/DMPU	CF2=CHCH2SiMe2Ph	84
2	CF3-CH=CH2	PhMe2SiSiMe2Ph/TBAF/HMPA	CF2=CHCH2SiMe2Ph	85
3	CF3-CH=CH2	Me3SiSiMe2Ph/TBAF/THF	CF2=CHCH2SiMe2Ph	85
4	CF3-CH=CH2	Me3SiSiMe2Ph/TBAF/DMPU	CF2=CHCH2SiMe2Ph	66
5	CF3-CH=CH2	Me3SiSiMe2Ph/TBAF/HMPA	CF2=CHCH2SiMe2Ph	64
6	CF3-CH=CH2	PhMe2SiLi/THF	CF2=CHCH2SiMe2Ph	62
7	CF3-CH=CH2	Me3SiSiPh3/TBAF/HMPA	CF2=CHCH2SiPh3	56
8	CF3-C(Me)=CH2	PhMe2SiSiMe2Ph/TBAF/THF	CF2=C(Me)CH2SiMe2Ph	68
9	CF3-C(Me)=CH2	Me3SiSiMe2Ph/TBAF/HMPA	CF2=C(Me)CH2SiMe2Ph	74
10	CF3-C(Me)=CH2	PhMe2SiLi/THF	CF2=C(Me)CH2SiMe2Ph	71

Не было получено хороших результатов в условиях 5 и 10 для THF, поэтому был использован образованный под действием n-BuLi PhMe2SiLi. Начиная с 3, всегда получались диметилфенилсилильные производные, как продукты, вследствие селективного атаки фторида на менее затрудненный атома кремния дисилана для получения диметилфенилсилил аниона.

Предложен метод получения 1-дифтор-2,3-ди(трифенилсилил)пропена с 2-бром-3,3,3-трифторпропеном (2-BrTFP) в THF при -78оС под действием ди(трифенилсилил)купрата лития. [14]

Предложены условия для синтеза 1-фтор-2-фенил-1-триметилсилана из 2-фтор-3-фенилпроп-2-енилацетата (E / Z = 45 / 1) с избытком гексаметилдисилана в присутствии 1 мол.% Pd(PPh3)4 при 160оC в запаянной ампуле. Продукт был получен (Е / Z = 1 / 10) с выходом 75%.[15]

Одним из методов получения фтораллилборанов является их синтез из аллилтрифторидов и бис(пинаколато)диборана, катализируемый хиральной солью имидазолиния по методу, описанному в статье с хлоридом меди(I), трет-бутилатом натрия, метанолом в тетрагидрофуране в течение 48 часов при температуре 40С с выходом 54%.[16]

2.3 Реакции алкенилирования б-галогенсиланов и боранов

Был рассмотрен метод получения дифтораллилсилана из эфиров 2,2,2-трифторэтанола через образование дифторвиниллития и последующее замещение лития на (триметилсилил)алкильную группу с помощью Me3SiCH2OTfс выходами 91-99%.[17]



Другим возможным методом получения фтораллилборанов является их синтез с помощью дифторвиниллития из иодометилборонатов в условиях, описанных в статье[18]. Выход дифтораллилбороната в данной реакции меньше 20%.

2.4 Реакции алкенилирования ?-силилзамещенных металлорганических реагентов

Одним из возможных способов получения фтораллилсиланов является метод алкенилирования б-силилзамещенных металлорганических реагентов.

Был предложен метод получения дифтораллилсиланов из 1,2-дифтортри(этил)силилэтилена под действием BuLi и I2 и последующим замещением иода на (триметилсилил)алкильную группу с использованием Me3SiCH2ZnBr, катализируемым 3 мол.% Pd(PPh3)4 .[19]



Другим возможным способом является метод замещения атома фтора в тетрафторэтилене на (триметилсилил)алкильную группу с помощью (триметилсилил)метиллития.[20]

2.5 Прочие методы

Был рассмотрен метод хлорирования дифтор(триметилсилил)этилена с получением разнообразных продуктов, в том числе 1-хлор-1,2-дифтораллилсилан с выходом 55%.[21]

Были описаны случаи получения силилзамещенного фтордиена через образование бромфторциклопропана и последующее раскрытие цикла, но атом галогена в конечной структуре также не сохранялся.[22]



2. Результаты и обсуждение

Среди широкого многообразия методов получения фторорганических соединений важное место занимают методы, основанные на превращениях фторированных циклопропанов с раскрытием цикла, из-за широкой доступности фторциклопропанов и их способности вступать в разнообразные превращения с раскрытием цикла и сохранения атомов фтора в конечных структурах. Подход к получению фтораллилсиланов и фтораллилборанов на основе превращений фторированных циклопропанов с раскрытием цикла по типу циклопропил-аллильной трансформации представляет собой перспективную альтернативу подходам, включающим в себя различные методы прямого введения фтора в молекулу или использование других фторсодержащих синтонов[9-22]. Такие превращения протекают в условиях термолиза[23], в присутствии солейсеребра (I)[24-26] или при катализесоединениями меди (I)[27-30] и приводят к получению разнообразных фтораренов, фторалкенов и фторалкадиенов.

Нами были проведены исследования, направленные на поиск новых реакционных условий и каталитических активаторов циклопропил-аллильной трансформации ранее не изученных силил- и борозамещенных гем-фторгалогенциклопропанов, изучение этих превращений в зависимости от структуры циклопропанов с целью разработки новых методов синтеза 2-фтораллилсиланов и 2-фтораллилборанов.

2.1 Получение гем-фторбромциклопропанов

Карбенным циклопропанированиемлегко получаемых силильных олефинов (- и -(триметилсилил)стиролов, 1_(триметилсилил)циклогексена) в условияхщелочного дегидрогалогенирования дибромфторметана[30] были получены циклопропановые структуры 1a-c (схема 1).

Фторгалогенциклопропанирование протекало с образованием смесей диастереомерных син- и анти-фторгалогенциклопропанов. Соотношение син/анти определяли методами ГХ и 19F ЯМР. Соотнесение было проведено на основании двумерных корреляционных спектров 1H-1H-NOESY и 1H-19F-HOESY и винициальных KCCB1H-19F.

№	Исходный олефин	Продукт	Выход	син-/анти-
1			52%	30/70
2			73%	27/73
3			21%	77/23
Схема 1

В ходе выполнения проекта было выяснено, что в условиях генерирования фторбромкарбена щелочным дегидрогалогенированием дибромфторметана алкенилборонаты неустойчивы вследствие легкого протекания гидролиза под действием щелочи (схема 2).

Схема 2



Были найдены условия для циклопропанирования модельного соединения (1,1- дифенилэтилена) дибромфторацетатом натрия (таблица 2), синтезированным из широкодоступной малоновой кислоты (схема 3).

Схема 3

Для данного циклопропанирования необходимо медленное генерирование карбена для протекания реакции с исходным алкеном и избежания его димеризации или гидролиза.Вследствие этого реакцию проводили путём медленного добавления дибромфторацетата натрия к нагретому до температуры 80-120°С раствору алкена в диглиме. (схема 3.1, таблица 2)

схема 3.1

Таблица 2. Отношение продукта циклопропанирования (1, 1- дифенил-2-фтор-2-бромциклопропана - 1d) к исходному 1,1-дифенилэтилену

Температура нагрева	CBr2FCO2Na (экв.)	Отношение
80o	2	76:24
100o	2	76:24
120o	2	85:15
100o	8	51:49



При использовании в качестве растворителя диоксана, никаких превращений не наблюдалось, вероятно, из-за низкой растворимости дибромфторацетата натрия.

В диглиме, относительно хорошо растворяющем CBr2FCO2Na, при 80-120°C наблюдается образование циклопропана 1d. При более высоких температурах получаемый циклопропан 1d неустойчив. В таблице 2 приведена зависимость конверсии образующегося циклопропана 1d от температуры реакции и количества используемого дибромфторацетата натрия. Так, при увеличении температуры с 80°C до 100°C заметного изменения конверсии не наблюдается. Дальнейшее увеличение температуры до 120°C приводит к снижению конверсии, вероятно, из-за слишком быстрого разложения CBr2FCO2Na до фторбромкарбена. Увеличение количества используемой соли с 2 экв. до 8 позволяет значительно повысить количество образующегося 1d.

При увеличении времени нагревания реакционной смеси после добавления всего CBr2FCO2Na отношение 1d к исходному 1,1-дифенилэтилену не менялось из-за быстрого разложения CBr2FCO2Na до фторбромкарбена в условиях процесса.

Таким образом, разработанный метод был использован для получения б-фторбром(пинаколборонил)фенил циклопропана1e (схема 3.2).

Схема 3.2



2.2 Изомеризация силилзамещенныхгем-фторгалогенциклопропанов, катализируемая соединениями меди

В ходе выполнения работы были изучены различные реакционные условия для изомеризации циклопропанов 1aи 1b под действием бромида меди (I). Были использованы различные растворители и различные лиганды. (таблица 3). Обнаружено, что конверсия1a,b более 75% наблюдалась лишь в ацетонитриле при 100°C в присутствии CuBr. В остальных случаях под действием различных лигандов раскрытия циклопропана не наблюдалось. В случаях 6-11 наблюдалось образование TMSF, процентный выход которого по данным19F ЯМРспектроскопии относительно внутреннего стандарта отображен в таблице 3. Но следует заметить, что из-за высокой летучестиTМSF (т.кип. 16°C) процентный выход нельзя считать соответствующим действительности, реальный выход TMSF, вероятно, гораздо больше.

Таблица 3. Зависимость выхода реакции изомеризации под действием бромида меди от растворителя, времени и нуклеофилов в реакции с 1a и 1b

№		катализатор	Р-ль	Доп. лиганды	T,°C	t (ч)	TMSF	1	продукт
1	1a	CuBr 0.2 экв	MeCN	-	100	5	-	13%	2a 87%
2	1b	CuBr 0.2 экв	MeCN	-	100	5	-	98%	2b 2%
3	1b	CuBr 0.2 экв	MeCN	-	100	8	-	84%	2b 15%
4	1b	CuBr 0.2 экв	MeCN	-	100	24	-	34%	2b 64%
5	1b	CuBr 1 экв	MeCN	-	100	48	-	23%	2b 75%
6	1b	CuBr 0.2 экв	диоксан	Морфолин 3 экв	100	5	1%	99%	-
7	1b	CuBr 0.2 экв	диоксан	Морфолин 3 экв	100	8	1%	95.8%	-
8	1b	CuBr 0.2 экв	DMSO	Морфолин 3 экв	100	5	28%	-	-
9	1b	CuBr 0.2 экв	DMSO	CH3COONa 2 экв	100	5	26%	4%	-
10	1b	CuBr 0.2 экв	DMF	p-TolSO2Na 1 экв	100	5	3%	-	-
11	1b	CuBr 0.2 экв	DMSO	p-TolSO2Na натрия 1 экв	100	5	5%	-	-
12	1b	CuBr 0.2экв	диоксан	p-TolSO2Na 1 экв	100	5	-	-	-

При изомеризации циклопропана 1b в ацетонитриле под действием бромида меди был получен 2-фтор-3-бром-1-триметилсилил-1-фенилпропен (2b). Втаблице 3 в случаях 2-5 представлена зависимость конверсии2b от времени реакции. При изомеризации 1а в тех же реакционных условиях (случай 1) был получен 2-фтор-3-триметилсилил-3-бром-1-фенилпропен (2а). Но при увеличении времени протекания реакции для 1a конверсия не менялась, как и отношение изомерных продуктов друг к другу. Различие во времени протекания реакции изомеризации циклопропанов 1а и 1b, вероятно, обусловлено стерическими факторами в переходном состоянии[29,30].

Схема 4

Полученные фтораллилсилан 2а и алкенилсилан2b могут быть использованы для синтеза различных биологически активных структур. Введение фтораллильного фрагмента в биологически активные структуры, уже применяемые лекарственные препараты (ингибиторы матричной металлопротеиназы, иммуносупрессоры, ингибиторы гистондеацетилазы и другие) значительно изменяет электронные свойства и повышает биологическую активность этих структур.[31-37]



3. Экспериментальная часть

Все использованные в работе растворители и реагенты являются коммерчески доступными. Используемые растворители очищали по стандартным методикам: MeCN перегоняли над P2O5, диоксан над Na. Абсолютный DMSO (хранящийся над молекулярными ситами 4А, Acros) использовали без дополнительной очистки. ГХ анализ проводили на хроматографе Хроматэк Кристалл-2000М на капиллярной колонке Macherey-NagelOPTIMA-1 (30 м х 0.25 мм, поли(диметилсилоксан), 0.25 мкм), используя газ-носитель гелий и детектор ПИД. 1H и 13C ЯМР спектры регистрировались на приборах Bruker AC-200 (200.1 и 50.3 МГц, соответственно), Bruker AVANCE II 300 (300.1 и 75.4 МГц, соответственно) или Bruker AMX-400 (400.1 и 100.6 МГц, соответственно) в растворах в CDCl3, содержащих ТМС в качестве внутреннего стандарта, или в DMSO-d6. Химические сдвиги приведены в шкале м.д. в 1H спектрах относительно сигнала ТМС ( = 0.00 м.д.) или остаточного сигнала DMSO-d5 ( = 2.50 м.д.), а в 13C спектрах относительно сигнала CDCl3 ( = 77.1 м.д.) или DMSO-d6 ( =39.5 м.д.). 19F ЯМР спектры регистрировались на приборах Bruker AC-200 (188.3МГц) и Bruker AVANCE II 300 (282.4 МГц), химические сдвиги приведены относительноCFCl3 ( = 0.0 м.д.),используемого в качестве внешнего стандарта, или относительно 4-фторанизола ( = -125.0 м.д.), используемого в качестве внутреннего стандарта.1H, 13C и 19F гомо- и гетероядерные корреляционные спектры регистрировались на приборе Bruker AVANCE II 300. Масс-спектры регистрировали на приборе Finnigan MAT INCOS-50 (ЭУ, 70 эВ). ГХ/МС анализ проводили на хроматографе Trace GC Ultra с FinniganMAT DSQ II масс-детектором (ЭУ, 70 эВ, 200°C).



3.1 Синтез силилзамещенных гем-фторбромциклопропанов

К смеси олефина, CHBr2F (2 экв.), ТЭБАХ (0.02 экв) и CH2Cl2 (0.50 мл на ммоль олефина) при перемешивании добавили 50% раствор NaOH (8.7 экв.). Реакционную смесь активно перемешивали на шейкере в течение 5-10 часов, контролируя конверсию методом ГХ. Реакционную смесь разбавили водой и CH2Cl2. Органический слой отделили, высушили над MgSO4. Растворитель отогнали на роторном испарителе, остаток перегнали в вакууме.

3-Фтор-3-бром-транс-1-фенил-2-(триметилсилил)циклопропан 1a

Из 0.8340 г (4.74 ммоль) -(триметилсилил)-стирола, 1.8202 г (9.48 ммоль) CHBr2F, 0.0210 г (0.0925 ммоль) TЭБАХ, 2.36 мл CH2Cl2 и 1 мл (82.5 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили после перегонки 0.710 г 1a в виде желтого масла (син-1а/анти-1а =70/30, выход 52%, т.кип. 57-62°C/0,1 мм рт.ст., чистота по ЯМР и ГХ > 99%).

1H ЯМР (300.1 МГц, DMSO-d6) : (смесь син- и анти- изомеров) 0.16-0.21 (м. 9Н, Si(CH3)3), 1.42-1.64 (м., 1H, СHSiMe3-циклопроп.), 2.75-2.89 (м. 1Н, CH-циклопроп.), 7.22-7.40 (м., 5Н, аром.). 19F ЯМР (282.4 МГц, DMSO-d6): : -126.6 (д., 1F, син-1а, 3JHF(цис)=25.6 Гц), -119.0 (д.д., 1F, анти-1а, 3JHF(цис)=14.3 Гц, 3JHF(транс)=14.3 Гц).



2-Фтор-2-бром-1-фенил-1-(триметилсилил)циклопропан (1b)

Из 6.832 г (38.8 ммоль) -(триметилсилил)стирола, 12.50 г. (65.1 ммоль) CHBr2F, 0.1482 г (0.65 ммоль), 16.3 мл CH2Cl2 и 8.2 мл (338 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили 8.390 г 1b в виде желтого масла. (син-1b/анти-1b = 27/73, выход 75%, т.кип. 53-61°C/0,05 мм рт.ст., чистота по ЯМР и ГХ > 99%).

1Н ЯМР (300.1 МГц, DMSO-d6) : (смесь син- и анти- изомеров) 0.00 (д. 9Н, Si(CH3)3, анти-1b, 4JHF=1.0 Гц), 0.04 (с., 9Н, Si(CH3)3, син-1b), 1.68 (д.д., 1H, CH2-циклопроп.- анти-1b, 2JHH=7.1 Гц, 3JHF(транс) =4.4 Гц), 1.84 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., син-1b, 3JHF(транс)=8.3 Гц, 2JHH= 7.3 Гц), 1.92 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., син-1b, 3JHF(цис) = 16.8 Гц, 2JHH= 7.3 Гц), 2.13 (д.д., 1Н, CH2-циклопроп., анти-1b, 3JHF(цис) = 13.3 Гц, 2JHH=7.1 Гц), 7.14-7.38 (м. 5Н, оба изомера, аром.). 19F ЯМР (282.4 МГц, DMSO-d6): : -120.9 (уш. д.д. 1F, анти-1b, 3JHF(цис)=13.3 Гц, 3JHF(транс)=4.4 Гц), -119.5 (д.д., 1F, син-1b, 3JHF(цис)=16.8 Гц, 3JHF(транс)=8.4 Гц).

7-Фтор-7-бром-1-(триметилсилил)бицикло[4.1.0]гептан (1c)

Из 0.415 г (2.69 ммоль) 1-(триметилсилил)-циклогексена, 1.143 г (5.95 ммоль) CHBr2F, 4 мл CH2Cl2, 0.0129 г (0.057 ммоль) ТЭБАХ и 2 мл (52 ммоль) 50% раствора NaOH в воде получили 0.150 г (0.59 ммоль) вещества в виде желтого масла (син-1с/анти-1с = 23/77, выход 21%, чистота по ЯМР и ГХ>99%).

1Н ЯМР (200.1 МГц, CDCl3) : (смесь син- и анти-изомеров) 0.0-0.15 (м. 9Н, Si(CH3)3), 0.80-2.16 (м., 9H, CH-циклопроп., 4CH2), 19F ЯМР (188.3 МГц, CDCl3): : -132.7 (уш. с., 1F, син-1с), -112.5 (д., 1F, анти-1с, 3JHF(цис)= 16.2 Гц).

3.2 Циклопропанирование под действием CBr2FCO2Na

Синтез дибромфторацетата натрия

К раствору 20.6 г (198 ммоль) малоновой кислоты в 80 мл воды при перемешивании при комнатной температуре в течение 25 минут прикапывали 109.5 г (690 ммоль) Br2. Перемешивали при температуре 45-47°С с обратным холодильником в течение 44 часов. Упарили на роторном испарителе при 5-10 мм рт.ст. и т.бани 40-45°C, остаток воды отогнали с бензолом с насадкой Дина-Старка при т.бани 90-94°С. Полученное после упаривания растворителя желтое кристаллическое вещество растворили в 185 мл MeOH, при охлаждении на бане с холодной водой прикапали 14 мл (190 ммоль) SOCl2 за 75 минут. Реакционную смесь упарили на ротоном испарителе и перегнали при пониженном давлении, собирая фракцию с т.кип. 86-87°С/1 мм рт.ст. Получили 44.8 г CBr3CO2Me в виде бесцветной жидкости (выход 48%). К полученному эфиру добавили 8.8 г (49 ммоль) SbF3 и 5.7 г (35.6 ммоль) Br2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 120°С с обратным холодильником и CaCl2-трубкой в течение 4 часов. Охладили до комнатной температуры, при перемешивании добавили петролейный эфир, H2O и Na2SO3 до обесцвечивания, органический слой экстрагировали и высушили над MgSO4. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток перегнали, собирая фракцию с т.кип. 75-77°С / 45 мм рт.ст. Получили 14.3 г CBr2FCO2Me в виде бесцветной жидкости (выход 40%). К раствору 2.25 г (57 ммоль) NaOH в 61.5 мл EtOH при охлаждении на бане с холодной водой добавили полученный эфир. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток высушили в высоком вакууме (0.05 мм рт.ст., 20°С). Получили 11.21 г CBr2FCO2Na в виде белого кристаллического вещества (43.8 ммоль, выход 77%, общий выход на 4 стадии 22%). Содержание основного вещества по19FЯМР с внутренним стандартом (CF3CO2Na)>87%.

9F ЯМР (188.3 МГц, H2O) ?: -55.9(с., 1F)

Оптимизация условий циклопропанирования

К раствору 0.0447 г (0.248 ммоль) 1,1-дифениэтилена в 1.0 мл диглима в атмосфере аргона при 100°C прикапывали раствор дибромфторацетата натрия 0.2616 г (1.01 ммоль) в 3.0 мл диглима в течение 10 минут. Перемешивали в течение 25 минут при 100°С. Реакционную смесь разбавили гексаном, промыли водой, высушили над MgSO4, упарили на роторном испарителе.

Определили конверсию по 1H ЯМР по отношению сигналов 1d (2.05-2.18 м.д., м. 2Н, CH2-циклопроп.) и 1,1-дифенилэтилена (5.21 м.д., с., 2Н, =CH2). Соотношение 1,1_дифенилэтилен/1d = 51/49.

Аналогично проводили реакции при разных температурах и соотношениях 1,1_дифенилэтилена и CBr2FCO2Na. Результаты приведены в таблице 2

Циклопропанирование (1-фенилэтенил)пинаколбороната

К раствору 23.2 мг (0.1 ммоль) (1-фенилэтенил)пинаколбороната в 0.5 мл диглима при перемешивании при температуре бани 100оС в течение 10 минут добавляли 102.8 г (0.4 ммоль, 4 экв.) твердого дибромфторацетата натрия. Перемешивали 5 минут, охладили до комнатной температуры.



2-Фтор-2-бром-1-фенил-1-[(пинакол)боронил]циклопропан (1e)

Выход1eпо ЯМР 29%

19F ЯМР (188.3 МГц, диглим) ?:-123.6(д.д.,1F, один изомер,3JHF(цис)=10.0 Гц, 3JHF(транс)=5.3Гц), -129.7(м., 1F, другой изомер).

3.3 Изомеризация силилзамещенных гем-фторбромциклопропанов

2-фтор-3-бром-3-триметилсилил-1-фенилпропен (2a)

В ЯМР-ную ампулу поместили 0.0177 г (0.12 ммоль) бромида меди и 0.1441 г (0.502 ммоль) гем-фторбромциклопропана. В качестве внутреннего стандарта был добавлен 4-фторанизол. В атмосфере аргона прилили 0.50 мл MeCN, грели в течение 5 часов при 100°С. Выход по 19F ЯМР 87% (Z-2а/E-2a = 97/3).

19F ЯМР (282.4 МГц, CH3CN): : -104.3(д.д., Z-2а, 3JHF(транс)= 38.1 Гц, 3JHF= 38.1 Гц), -101.2 (д.д. 1F, E-2а, JHF= 44.3 Гц, JHF= 19.4 Гц).29Si ЯМР (59.6 МГц, CH3CN) : -7.25 (с., Z-2a), 7.48 (с., E-2a, из {1H,29Si}-HMBC)



2-фтор-3-бром-1-триметилсилил-1-фенилпропен (2b)

В ЯМР-ную ампулу поместили 0.0145 г (0.1 ммоль) бромида меди и 0.1394 г (0.49 ммоль) гем-фторбромциклопропана. В качестве внутреннего стандарта был добавлен 4-фторанизол. В атмосфере аргона прилили 0.5 мл MeCN, перемешивали в течение 48 часов при 100°С. Разбавили CH2Cl2, промывали водой, органический слой просушили над MgSO4, упарили на роторном испарителе при 5-10 мм рт. ст. (Выход по ЯМР 64%. Z/E=10/1).

19F ЯМР (282.4 МГц, CD3CN): : -92.9 (т., Z-3а, 3JHF= 21.3 Гц), -81.6 (т., E-3a, 3JHF= 22.5 Гц). 29Si ЯМР (59.6 МГц, CH3CN) : от -3.8 до -3.1 (м., оба изомера).

Для выделения 3a провели синтез в аналогичных условиях в отсутствии 4-фторанизола. Отделяли от примесей методом колоночной хроматографии (элюент н_гексан/бензол от 25/1 до 5/1).После КХ выделили всего 15 мг вещества, потому что большая часть разложилась на силикагеле.



Выводы

1. Осуществлен синтез неописанных ранее триметилсилилзамещенных гем-фторбромциклопропанов карбенным циклопропанированием - и -(триметилсилил)-стиролов и 1_(триметилсилил)циклогексена в условияхщелочного дегидрогалогенирования дибромфторметана

2. Предложен новый реагент для фторбромциклопропанирования в нейтральных условиях -- CBr2FCO2Na. С использованием 1,1-дифенилэтилена в качестве модельного субстрата проведена оптимизация условий проведения процесса. Показана возможность использования этого метода для циклопропанирования алкенил(пинакол)боронатов.

3. Изучены превращения 1-фенил-1-триметилсилил- (1a) и 1-фенил-2-триметилсилил-гем-фторбромциклопропанов (1b) с раскрытием цикла катализируемые CuBr в различных растворителях.



Литература

[1] W.K. Hagmann, J. Med. Chem. 51 (2008) 4359-4369.

[2] I. Ojima,Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology,Chichester, UK, 2009, 640 p.

[3] E.P. Gillis, K.J. Eastman, M.D. Hill, D.J. Donnelly, N.A. Meanwell, J. Med. Chem. 58 (2015) 8315-8359.

[4] C. Isanbor, D. O'Hagan ,Journal of Fluorine Chemistry127 (2006) 303-319

[5] P. Shah, A.D.Westwell, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 22(2007) 527-540

[6] S.E. Thomas, Organic synthesis. The role of boron and silicon, Oxford University Press, New York, 1991, 97 p.

[7] T.K. Sarkar, Product subclass 40: Allylsilanes, Sci. Synth. 4 (2002) 837-925.

[8] A. Hosomi, K. Miura, Allylsilanes and related compounds, in: Compr. Organomet. Chem., Elsevier Ltd., 2008

[9] D.Seyferth, R.M.Simon, D.J.Sepelak, H.A.Klein, J. Org. Chem. 45 (1980) 2273-2274.

[10] D.Seyferth;K.RWursthorn.; J. Organomet. Chem.,182 (1979) 455 - 464

[11] М.А. Новиков, Катализируемые соединениями меди превращения гем-фторхлор- и гем-фторбромциклопропанов с раскрытием цикла, диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук, Москва, 2016, 215 с.

[12] F.Tellier; J.-M.Duffault, M. Baudry, R. Sauvetre, J. Fluorine Chem.; 91 (1998) 133 - 139

[13] T.Hiyama, M.Obayashi,M.Sawahata, Tetrahedron Lett.24 (1983) 4113-4116.

[14] Y.Xu, F.Jin, W. Huang, J. Org. Chem.,59 (1994) 2638 - 2641

[15] T.Hayashi, Y.Usuki, H.Iio, J. Fluorine Chem.131 (2010) 709-713.

[16] R. Corbern, N. W. Mszar, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. 123 (2011) 7217 -7220

[17] J.Lee, M.Tsukazaki, V.Snieckus, Tetrahedron Lett., 34(1993)415-418

[18] P. V. Ramachandran, A. Tafelska-Kaczmarek, A. Chatterjee, J. Org. Chem. 77(2012)9329?9333

[19] P.Martinet, R.Sauvetre, J.-F.Normant, J. Organomet. Chem., 367(1989) 1-10

[20] P.Tarrant, W.H.Oliver, J. Org. Chem., 31(1966)1143-1146

[21] F.Tellier, R.Sauvetre, J.-F.Normant, J. Organomet. Chem., 362(1989)23-29

[22] C.Aouf,M.Santelli, Tetrahedron Lett.,52 (2011) 688 - 691

[23] O.M. Nefedov, N.V. Volchkov, Mendeleev Commun.,16 (2006) 121-128.

[24] M. Schlosser, Tetrahedron,34 (1978) 3-17.

[25] В.С. Аксенов, Г.А. Терентьева, Изв. АН СССР, Сер. хим.27 (1978) 1168-1174.

[26] А.П. Молчанов, Р.Р. Костиков, Ж. Орг. Хим.,29 (1993) 510-517

[27] N.V. Volchkov, M.A. Novikov, M.B. Lipkind, O.M. Nefedov, Mendeleev Commun.23 (2013) 19-21.

[28] М.А. Новиков, Н.В. Волчков, М.Б. Липкинд, О.М. Нефедов, Изв. ак. наук, Сер. хим.62 (2013) 71-82.

[29] M.A. Novikov, N.V. Volchkov, M.B. Lipkind, O.M. Nefedov, J. Fluorine Chem.180 (2015) 131-143.

[30] Novikov M.A., Ibatov Y.A., Volchkov N.V., Lipkind M.B., Semenov S.E., Nefedov O.M., J. Fluor. Chem., 194(2017)58-72.

[31] S. L. Grage, X. Xu, M. Schmitt, P. Wadhwani, A. S. Ulrich J. Phys. Chem. Lett. 5(2014)4256?4259

[32] K. W. Laue, S. Krцger, E. Wegelius, G. Haufe Eur. J. Org. Chem. 2000, 3737-3743

[33] M. Lubke , M. Jung, G. HaufeJ. Fluorine Chem.152 (2013) 144-156

[34] M. Marhold ,A.S. Ulrich, Wittmann, S. Grimme, T. Takahashi, G. Haufe,J. Fluorine Chem.,128 (2007) 1306-1317

[35] S. S. Schilson, P. Keul, R. S. Shaikh, M. Schдfers, B. Levkau G. Haufe Bioorg. Med. Chem.23 (2015) 1011-1026

[36] D. M. Shendage, R. Frцhlich, K. Bergander, and G. Haufe Eur. J. Org. Chem. 2005, 719-727

[37] Y. Usuki, Y. Wakamatsu, M. Yabu, and H. IioAsian J. Org. Chem. 2014, 270 - 1272

Размещено на Allbest.ru