Методы получения производных ацетил и пропионилуксусных кислот

Важнейшим защитным феноменом, мобилизующим функциональные системы организма, является боль. Она сопровождает около 90% заболеваний, от 7 до 64% населения периодически испытывают чувство боли, от 7, 6 до 45% страдают рецидивирующей или хронической болью, поэтому врачи часто используют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) для симптоматической и патогенетической терапии [ 3].

Из представленных на фармацевтическом рынке производных фенилуксусной, фенилпропионовой и индолилуксусной кислот наиболее часто используют диклофенак и его натриевую соль, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен [1], схемы синтеза которых приводятся ниже.

Механизм действия этих препаратов связан с их способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания, а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в частности, брадикинина.

Ибупрофен (нурофен) - (RS) -2- (4-изобутилфенил) -пропионовая кислота (синонимы: нурофен, бруфен, бурана и др.) может быть получен двумя способами. Первый способ, представленный на схеме 1, заключается в ацилировании изобутилбензола хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии хлорида аммония в качестве катализатора с последующим цианированием полученного продукта и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 1

Схема получения ибупрофена

Второй способ синтеза ибупрофена (по схеме 2) заключается в хлорметилировании изобутилбензола формальдегидом и хлористым водородом в присутствии цинка хлорида с получением

4-изобутилбензилхлорида, его цианировании, и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 2

Схема получения ибупрофена

Кетопрофен - 2- (3?-бензоилфенил) пропионовая кислота (синонимами являются артрозилен, кетонал, быструмгель) синтезируют по схеме 3, из 3 - метилбензофенона, который подвергают бромированию с получением 3 - бром-метилбензофенона. Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-цианометилбензофенон, вступающий в реакцию с диэтиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Полученное производное алкилируют йодистым метилом, а затем полученный продукт подвергают кислотному гидролизу с получением кетопрофена [2].

Схема 3

Схема получения кетопрофена

Фенопрофен - 2- (3?-феноксифенил) - пропионовая кислота (наиболее часто употребляемые синонимы: налфон, диста) синтезируют по схеме 4 из 3- гидроксиацетофенона, который этерифицируют бромбензолом с получением 3-феноксиацетофенона в присутствии калия карбоната и медных опилок [2].

Схема 4

Схема синтеза фенопрофена

Исходными продуктами для синтеза диклофенака - 2-[ (2?, 6?дихлорфенил) -амино]- фенилуксусной кислоты (вольтарена), получаемого по схеме 5, являются 2-хлорбензойная кислота и 2, 6-дихлоранилин [2].

Схема 5

Синтез ацетил- и пропионилкарбоновых кислот Широкий спектр биологической активности производных ацетил- и пропионилкарбоновых кислот определяет перспективность исследования этих веществ с целью создания новых лекарственных средств, обладающих антивирусной, противораковой, антибактериальной, антиоксидантной и другими видами активности [3, 4].

В последнее время большое количество работ, посвященных данному вопросу, было проведено сотрудниками научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА и институтом тонкой органической химии им. А. Л. Мнджояна, а также Новосибирским институтом органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН [5, 6, 7].

В литературе синтез (2-диметиламино-1-метил- и 2-азепан-1-ил) этан-1оловых эфиров и 4-азепан-1-илбутан-1 -оловых эфиров некоторых замещенных уксусных и пропионовых кислот осуществлен взаимодействием соответствующих аминоспиртов с хлорангидридами замещенных уксусных и пропионовых кислот в среде абсолютного бензола по схеме 6 [7].

Получение йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот

Данные соединения, согласно литературным данным, синтезированы восстановлением соответствующих N-[b- (4-замещенных бензоил) этил] аминокислот боргидридом натрия при комнатной температуре в воде или смеси этанол-вода (1: 1) [6]. Синтез представлен на схеме 7.

Согласно литературным данным, синтез предусматривает взаимодействие хлорангидрида бетулоновой кислоты (IV) с гидрохлоридом метилового эфир К- (9-аминононанолл) -3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (V) в раствор дихлорметана в присутствии триэтиламина и последующий гидролиз сложноэфирной связи эфира VI гидроксидом натрия в среде тетрагидрофуран и метанола [5]. Синтез представлен на схеме 8.

Получение бетулина. N'- (N-[3-оксо-20 (29) -лупен-28-оил]-9аминононаноил) -3-амино-3-фенилпропионовая кислота

Таким образом, поиск новых лекарственных средств, оказывающих противовосталительное и болеутоляющее действие остается актуальным.

Список литературы

ибупрофен кетопрофен диклофенак

Богданова Н. Б. Об искусстве продаж в аптеках / Н. Б. Богданова // Экономический вестник, фармации. - 2002. - №4. - С. 53-55.

Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств / Р. С. Вартанян. - М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 845с.

Макарова В. Г. Борьба с болью: все ли средства хороши? / В. Г. Макарова, Е. Н. Якушева // Российские аптеки. -2004. -№11. -С. 14-17.

Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препарать (Перспективы применения в медицине) / Е. Л. Насонов. - М. : Анко, 2000. - 142 с.

Получение производных бетулина. N'- (N-[3-оксо-20 (29) лупен-28-оил]-9-аминононаноил) -3-амино-3-фенилпропионовая кислота /СВ. Сысолятин [и др. ] //Хим. -фармац. журн. -2012. -№8. - С. 15-18.

Синтез и биологическая активность N-[3- (4- замещенных фенил) -3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3- ([3гидрокси-3- (4-замещенных фенил) пропил]амино) -3-фенилпропановых кислот / А. Г. Агабабян [и др. ] // Хим. -фармац. журн. -2013. -№7. -С. 22-25.

Синтез и некоторые биологические свойства Йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот / А. У. Исаханян [и др. ] // Хим. -фармац. журн. -2013. -№9. -С. 29-32.

Размещено на Allbest.ru