Взаимодействие а-бромкетонов адамантанового ряда с углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами

Размещено на http://allbest.ru

10

Самарский государственный университет

Кафедра органической, биоорганической и медицинской химии

Взаимодействие б-бромкетонов адамантанового ряда с углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами

Степанов Евгений Александрович,

Пурыгин Петр Петрович

Чунаев Александр Олегович

г. Самара, Самарская область. Россия.

Введение

Химия органических каркасных соединений за последнее время достигла значительных успехов в теоретической и практической областях. В связи с этим актуальной задачей является поиск новых функциональных производных каркасных соединений. Постоянный интерес химиков-синтетиков к различным производным адамантана обусловлен наличием у большинства таких соединений выраженной физиологической активности и широкими возможностями получения новых фармацевтических препаратов [1]. Кроме того, присутствие адамантанового каркаса в составе б-галогенкетонов может существенным образом влиять на их свойства, которые могут отличаться от свойств галогенкетонов алифатического и ароматического рядов.

Объектами нашего исследования были следующие б-бромкетоны адамантанового ряда:

бромметил(адамантил-1)кетон

щ,щ'-бром(адамантил-1)ацетон

б-Бромкетоны адамантанового ряда имеют несколько разноплановых реакционных центров. Взаимодействие их с нуклеофильными агентами может протекать по нескольким направлениям - бимолекулярное нуклеофильное замещение по связи С-Hal, нуклеофильное присоединение, либо присоединение-отщепление по карбонильной группе, а также отщепление кислого протона метиленовой группы в в-положении по отношению к карбонилу.

В литературе описано большое количество реакций б-галогенкетонов адамантанового ряда с О- и N-нуклеофилами. Взаимодействие же б-галогенкетонов с С-нуклеофилами изучено недостаточно.

В ходе нашей работы при помощи реакции с С-нуклеофилами были синтезированы производные циануксусного эфира, также были синтезированы адамантан-содержащие замещенные фураны.

Результаты и их обсуждение

Исходными веществами для выполнения настоящей работы служили адамантан-содержащие б-бромкетоны: бромметил(адамантил-1)кетон и щ,щЧ-бром(адамантил-1)ацетон. Синтез данных соединений осуществлялся путем функционализации адамантана.

Логично предположить, что взаимодействие реактивов Гриньяра с б-галогенкарбонильными соединениями может протекать как по карбонильному атому углерода, так и по атому галогена. Соотношение скоростей этих реакций, а, следовательно, и выход продукта, будут, очевидно, определяться соотношением активностей данных функциональных групп. циануксусный эфир нуклеофил бром

В данной работе показано, что при стандартных условиях в присутствии катализатора (иодид меди, CuI) б-бромкетоны адамантанового ряда: бромметил(адамантил-1)кетон и щ,щЧ-бром(адамантил-1)ацетон реагируют с реактивами Гриньяра по схеме бимолекулярного нуклеофильного замещения по связи С-Наl, с образованием кетонов адамантанового ряда:

В качестве реактивов Гриньяра были использованы следующие соединения: этилмагний-бромид C₂H₅MgBr и бензилмагнийхлорид C₆H₅CH₂MgCl, в двукратном мольном избытке по сравнению с количеством б-бромкетона, количество иодида меди составляло 10% от количества б-бромкетона. В отсутствии CuI и кислот Льюиса б-бромкетоны адамантанового ряда взаимодействуют с реактивами Гриньяра по карбонильной группе, образуя с выходами 70-90% адамантан-содержащие б-бромзамещенные третичные спирты:

В литературе описаны взаимодействия различных б-галогенкетонов с натриевыми производными малононитрила и циануксусного эфира. Установлено, что в зависимости от структуры б-галогенкетонов и растворимости промежуточных продуктов реакции, в случае использования натриймалононитрила могут образовываться г-кетонитрилы, либо замещённые б-аминофураны, а в случае натрийциануксусного эфира - г-кетонитрилы или диалкилированные ациклические продукты.

Нами было осуществлено взаимодействие бромметил(адамантил-1)кетона и щ,щЧ-бром (адамантил-1)ацетона с натриймалононитрилом в среде абсолютного этанола:

где n = 0.1

Анализ продуктов реакции показал, что в нашем случае образуются только адаманта-нсодержащие г-кетонитрилы. Невозможность образования фуранового цикла связана, по-видимому, с тем, что образующиеся г-кетонитрилы малорастворимы в реакционной среде и выпадают в осадок во время реакции. Очевидно, также сказываются электронодонорные свойства адамантанового фрагмента, которые, как было установлено, затрудняют процесс циклизации [2, 3].

При взаимодействии б-бромкетонов адамантанового ряда с натрийциануксусным эфиром продукты диалкилирования обнаружены не были. По-видимому, это связано с тем, что объёмистые адамантильные радикалы в образовавшемся г-кетонитриле и исходном б-бромкетоне не позволяют молекулам сблизиться, что затрудняет процесс диалкилирования.

где n = 0.1

В рамках данной работы были осуществлены синтезы адамантансодержащих 1,3-оксазо-лов, на основе бромметил(адамантил-1)кетона и щ,щЧ-бром(адамантил-1)ацетона.

На первой стадии синтеза проведены реакции О-алкилирования бензойной и о-бромбензойной кислот по следующей схеме:

R = H (XIII), Br (XIV)

Далее, используя в качестве катализатора BF₃, была осуществлена циклизация полученных сложных эфиров:

R = Ph (XI), o-BrC₆H₄ (XII)

Было показано, что атом брома расположенный в о-положении фенильного кольца, не препятствует процессу циклизации. Данное предположение подтверждается данными ЯМР ¹Н спектров синтезированных 1,3-оксазолов.

Экспериментальная часть

В работе использовались растворители и реактивы отечественного производства фирмы РЕАХИМ квалификации х.ч. или о.с.ч., которые в случае необходимости очищались и абсолютиро-вались в соответствии с описанными методиками [4].

Контроль за ходом реакций и оценку индивидуальности веществ проводили с помощью ТСХ на пластинах Silufol UV-254 (ЧССР), проявление в парах иода и УФ. ИК спектры регистрировали на приборе ИКС-29 в таблетках KBr (для кристаллических веществ), в виде тонкой плёнки (для маслоподобных). ЯМР ¹Н спектры регистрировали на приборе Bruker AC-200, с рабочей частотой 200 МГц, растворитель DMSO-d₆, внутренний стандарт ГМДС. С детальным описанием методик синтеза можно ознакомиться в работе [5]. Индивидуальность полученных соединений подтверждена данными ТСХ, структура - методами ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии.

Синтезы (адамантил-1)-(н-пропил)кетона, (адамантил-1)-(2-фенилэтил)кетона, щ,щ'-(ада-мантил-1)-этилацетона, щ,щ'-(адамантил-1)-бензилацетона. В свежеприготовленный раствор реак-тива Гриньяра 6.9 ммоль в абс. диэтиловом эфире добавляют суспензию 0.5 ммоль CuI в 10 мл абс. эфира.

После растворения CuI реакционную смесь охлаждают до -15 єС и прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 3.9 ммоль бромкетона в 10 мл абсолютного диэтилового эфира. По окончании добавления раствора бромкетона реакционную смесь перемешивании в течение 1 часа при -15 єС и оставляют на 12 часов при комнатной температуре.

Продукт реакции разлагают, добавляя 50 мл охлажденного насыщенного раствора NH₄Cl. Водно-эфирную фазу отфильтровывают от выпавшего осадка черного цвета и трижды экстрагируют эфиром (по 30 мл). Эфирные слои объединяют, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над прокаленным Na₂SO₄, эфир отгоняют на роторном испарителе. Характеристики и количества продуктов реакции сведены в таблицу.

Таблица. Физико-химические характеристики продуктов реакции

Синтезы (адамантил-1)-(2,2-дицианэтил)кетона и щ,щ'-(адамантил-1)дицианметилацетона. В абсолютном этиловом спирте растворяют 3.9 ммоль металлического натрия и при перемешивании по каплям прибавляют раствор 3.9 ммоль цианмалоннитрила в безводном этаноле, поддерживая температуру 30-40 ^оС. После охлаждения реакционной массы до 5-10 ^оС прибавляют в течение 5-15 мин раствор 3.9 ммоль б-бромкетона в абсолютном этаноле, так чтобы температура не поднималась выше 15-20 ^оС. Массу перемешивают при комнатной температуре в течение 30-40 минут. Продукт реакции выделяют после разбавления реакционной смеси пятикратным объёмом воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизовывают из гексана. Характеристики и количества продуктов реакции сведены в таблицу.

Синтезы этилового эфира 2-циан-4-оксо-4-(адамантил-1)бутановой кислоты и этилового эфира 2-циан-4-оксо-5-(адамантил-1)пентановой кислоты. В абсолютном этиловом спирте растворяют 1.9 ммоль металлического натрия и при перемешивании по каплям прибавляют раствор 1.9 ммоль циануксусного эфира в безводном этаноле. После охлаждения реакционной массы до 5-10 ^оС прибавляют в течение 5-15 мин раствор 1.9 ммоль б-бром-кетона в абсолютном этаноле, так чтобы температура не поднималась выше 15-20 ^оС. Массу перемешивают при комнатной температуре в течение 30-40 минут. Продукт реакции выделяют после разбавления реакционной смеси пятикратным объёмом воды.

Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизовывают из гексана. Характеристики и количества продуктов реакции сведены в таблицу.

Синтезы 2-(2'-бромфенил)-4-(адамантил-1)оксазола-1,3 и 2-фенил-4-(адамантил-1)оксазола-1,3. К раствору 2 ммоль бензойной кислоты, о-бромбензойной кислоты в 10 мл 70% растворе этанола добавляют 1.8 ммоль Na₂CO₃.

Перемешивают до полного растворения осадка, затем добавляют раствор 1.8 ммоль (адамантил-1)бромметилкетона в 96% этаноле и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 90 мин.

После охлаждают колбу в проточной воде. Выпавшие кристаллы промежуточного соединения I отфильтровывают, промывают 70% раствором этанола и дист. водой. Далее к раствору соединения I в абс. ксилоле добавляют эквимольное количество ацетамида. После добавляют одну каплю 48% раствора BF₃·Et₂O. Кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 20 часов.

Разбавляют смесь 30 мл холодной воды и дважды экстрагируют водный слой диэтиловым эфиром. Органический слой сушат безводным MgSO₄. Через 24 часа отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Получился белый кристаллический порошок. Характеристики и количества продуктов реакции сведены в таблицу.

Выводы

1. Проведен многостадийный синтез бромметил(адамантил-1)кетона и щ,щ'-бром(адаман-тил-1)ацетона, основанный на последовательной функционализации адамантана.

2. Проведены синтезы различных кетонов адамантанового ряда путём селективного взаимодействия реактивов Гриньяра с б-бромкетонами. Показано, что в присутствии катализатора - иодида меди (CuI) б-бромкетоны селективно реагируют с реактивами Гриньяра по схеме бимолекулярного нуклеофильного замещения по связи C-Hal.

3. Синтезированы адамантансодержащие г-кетонитрилы. Показано, что при взаимодействии бромметил(адамантил-1)кетона и щ,щ'-бром(адамантил-1)ацетона с натриймалоно-нитрилом и натрийциануксусным эфиром не образуются замещённые б-аминофураны и продукты диалкилирования.

4. Проведены синтезы 4-(адамантил-1)-2-(2-бромфенил)оксазола-1,3 и 4-(адамантил-1)-2-фенилоксазола-1,3. Показано, что атом брома, расположенный в о-положении фенильного кольца, не препятствует процессу циклизации.

Литература

1. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. Волгоград: Волгоградская медицинская академия. 2001. 320с.

2. Темникова Т.И., Шаранин Ю.А. Журн. орг. химии. 1965. Т.2. В.11. С.2018-2020.

3. Тёмникова Т.И., Семёнова С.Н., Бондарь Н.Ф. Журн. орг. химии. 1973. Т.9. №9. С.1809-1814.

4. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О. Ф. Гинзбурга. М.: Высшая школа. 1974. С.51-55.

5. Степанов Е.А. Взаимодействие б-бромкетонов адамантанового ряда с углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами. Дипломная работа. Самара. 2007. 59с.

Аннотация

Взаимодействие б-бромкетонов адамантанового ряда с углерод- и кислородсодержащими нуклеофилами. Степанов Евгений Александрович, Пурыгин Петр Петрович, Чунаев Александр Олегович. Кафедра органической, биоорганической и медицинской химии. Самарский государственный университет. Ул. Ак. Павлова, 1. г. Самара, 443011. Самарская область. Россия. Тел.: (846) 334-54-9. Факс: (846) 334-54-17. E-mail: samarec@list.ru

Нами было проведено взаимодействие б-бромкетонов адамантанового ряда с некоторыми С-нуклеофилами. Показано влияние иодида меди на взаимодействие б-бромкетонов с реактивами Гриньяра, влияние адамантильного остатка на свойства б-бромкетонов в реакциях с натрий-малононитрилом и натрийциануксусным эфиром. Осуществлен синтез адамантансодержащих 1,3-оксазолов.

Ключевые слова: адамантан, б-бромкетоны, реактивы Гриньяра, С-нуклеофилы.

Размещено на Allbest.ru