Перспективы технологий и ядерно-медицинских применений эндометаллофуллереннов в России

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕХНОЛОГИЙ И ЯДЕРНО-МЕДИЦИНСКИХ ПРИМЕНЕНИЙ ЭНДОМЕТАЛЛОФУЛЛЕРЕННОВ В РОССИИ

В.Т. ЛЕБЕДЕВ,

Ю.С. ГРУШКО,

В.А. ШИЛИН,

В.П. СЕДОВ,

В.С. КОЗЛОВ,

С.Г. КОЛЕСНИК,

В.В. КУКОРЕНКО

Среди многочисленных применений фуллеренов особое место занимает современная ядерная медицина, обладающая уникальными диагностическими возможностями и последующей локальной лучевой терапии.

В ряде научных центров России (РНЦ «Курчатовский институт», ИПХФ РАН, ИФ СО РАН, ПИЯФ РАН) успешно ведутся фундаментальные и прикладные исследования фуллеренов и эндометаллофуллеренов. В ПИЯФ РАН накоплен значительный опыт в области синтеза и разделения высших фуллеренов, исследовании структурных, физико-химических и функциональных свойств фуллеренов, металлофуллеренов и водорастворимых биосовместимых производных для медицинских целей. Наличие реактора, радиохимической лаборатории по 2-му классу, современного аналитического оборудования (хроматографы, спектрофотометры, многоканальные анализаторы с использованием германиевых детекторов для регистрации излучений и др.) является хорошей основой для успешного продвижения наноматериалов в ядерную медицину.

Важнейшими материалами, улучшающими разрешение ЯМР изображения тканей, являются контрастирующие агенты. В настоящее время для этих целей в медицине используются различные органические соединения на основе комплекса гадолиния с диэтилентриаминпентауксусной кислотой (DTPA). В России эти препараты не производятся, а закупаются в Германии и Норвегии. Однако недостатком DTPA является токсичность, связанная с возможным появлением в организме свободного иона гадолиния. Это ограничивает допустимые дозы введения препарата.

Преимуществом эндометаллофуллеренов по сравнению с такими комплексами является то, что инкапсулированный в углеродную оболочку фуллерена ион металла защищен от химической атаки и потому не проявляет токсичности характерной для тяжелых металлов. Другим важным в перспективе свойством эндометаллофуллернов является возможность присоединения к фуллереновой оболочке определенных функциональных групп, определяющих маршрут молекулы в организме и доставку ее в определенный орган/ткань при определенных методах администрирования.

Из всего многочисленного класса парамагнитных эндометаллофуллернов наиболее изученным к настоящему времени является Gd@C₈₂. Однако сложности синтеза и выделения этого соединения в чистом виде определяют его чрезвычайно высокую стоимость, фактически исключающую возможность его практического использования в настоящее время. Решением этой проблемы может быть поиск систем, комбинаций на основе Gd@C₈₂, имеющих себестоимость в десятки раз ниже чистого Gd@C₈₂, но сохраняющих основные полезные характеристики соединения.

Экспериментальная часть

фуллерен наноматериал ядерный медицина

В ПИЯФ РАН разрабатываются препараты на основе смесей пустых фуллеренов и металлофуллеренов гадолиния, которые намного дешевле чистого Gd@C₈₂ и обладают магнитнорелаксационной способностью в несколько раз лучшей, чем применяемые в настоящее время препараты DTPA. Разрабатываемые препараты должны заместить импорт и значительно улучшить качество ЯМР томографической диагностики. Первые образцы уже исследованы в институте онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий и показали хорошие характеристики. Исследуемый препарат в 20-30 раз эффективнее коммерческих препаратов «Гадовист» и «Магневист». В ПИЯФ планируется дальнейшее исследование контрастных соединений из класса Ln₃N@C₈₀. Известно, что некоторые молекулы из этого класса (Ho₃N@С₈₀ и Tb₃N@C₈₀) обладают уникальными по величине магнитными моментами (м > 20мB) и должны быть в десятки раз эффективнее в качестве контрастирующих агентов, чем все известные к настоящему времени контрастирующие агенты. В России только исследовательская группа ПИЯФ РАН имеет опыт синтеза, обогащения и нейтронной активации соединений из этого класса.

В настоящее время для получения фуллеренов и эндометаллофуллеренов обычно используется электродуговые генераторы в силу их сравнительной простоты. Для оптимизации параметров электродугового генератора нами была исследована [1] зависимость выхода фуллеренов от давления рабочего газа, величины тока электрической дуги, от межэлектродного зазора, размера катода и др.

Для получения полых фуллеренов используются спектрально чистые графитовые электроды. Для получения эндометаллофуллеренов - металлокомпозитные электроды, для этого спектрально чистые пористые электроды с наружным диаметром 10 мм и с внутренним - 6 мм пропитывались раствором нитрата металла в изопропиловом спирте или набивались смесью оксида металла с графитом и добавлением Апьезона в качестве связующего (Apiezon K). Затем электроды отжигались при температуре 1000⁰С для удаления остатков связующего и разложения нитрата в оксид металла.

Радиоактивные металлофуллерены были получены при облучении нейтронами в реакторе заранее приготовленных металлофуллеренов с нерадиоактивными изотопами.

Однако облучение металлофуллеренов нейтронами и гамма-излучением в реакторе может повредить углеродный кэйдж. Поэтому для оценки стабильности фуллеренов в условиях облучения в реакторе ПИЯФ в потоке 10¹⁴ нейтронов см^-2. сек^-1 при кадмиевом отношении Ф тепловые/ Ф эпитепловые ~10 было проведено облучение чистого фуллерена С₆₀ и определена доля фуллеренов, не разрушенных быстрыми нейтронами при облучении. Доля С₆₀, не разрушенного при облучении, определялась как часть облученной пробы, растворимая в о-ксилоле и показывающая при хроматографическом анализе время удерживания, характерное для С₆₀.

Полученные результаты показали, что при облучении в течении 6 часов в интегральном потоке нейтронов 7Ч10¹⁷ нейтронов/см^-2, выживает ~90 % фуллеренов. При облучениях металлофуллеренов для учета доли металлофуллеренов, разрушенной быстрыми нейтронами, в качестве «свидетеля» использовался фуллерен С₆₀. И в дальнейшем при вычислении удерживания в реакции Сциларда-Чалмерса вводилась соответствующая поправка на разрушение быстрыми нейтронами.

Опубликовано сравнительно небольшое число работ по изучению процесса удерживания при (n, г)-реакции [2, 3]. Типичные величины удерживания («выживания») для эндометаллофуллеренов лантаноидов составляют 15-20%. Однако ранее нами обнаружено аномально высокое удерживание в реакции ¹⁵²Sm@C_2n (n, г)¹⁵³Sm@C_2n (порядка 80%) [4]. Такое высокое удерживание в реакции ранее не наблюдалось для эндоэдрических металлофуллеренов редкоземельных металлов. Это важный результат, поскольку изотоп ¹⁵³Sm (период полураспада 47 часов) часто используется в ядерной медицине. В 2007 г. были опубликованы результаты [5], подтверждающие высокий выход в этой реакции (78%) в случаях, когда облучаемый металлофуллерен разбавлен пустыми фуллеренами.

Нами было высказано предположение [6], что основными процессами распада молекулы металлофуллерена после активации, влияющие на величину удерживания, являются быстрые нерадиационные процессы типа встряски электронов.

Чтобы разделить эффекты ядерных и электронных параметров в распаде молекулы металлофуллерена, нами были синтезированы редкоземельные эндоэдрические металлофуллерены европия и тулия, изучены их изотопические и изомерные эффекты при активации.

Показано, что различие в схемах распада захватных состояний и, соответственно, в спектрах мгновенных г-квантов изотопов ¹⁵²Еu и ¹⁵⁴Еu не оказывает заметного влияния на величину удерживания в реакциях активации природных изотопов европия. Таким образом, изотопический эффект в этих реакциях не наблюдается. Естественный Тm является моноизотопом и, следовательно, исключается изотопическое влияние на выживаемость. На рис.1а и б представлен результат препаративного разделения изомеров тулия на колонке Backy Prep 10Ч250 (Nacalai Tesque Inc.). Были выделены 3 фракции. Результаты анализов этих фракций на колонке Backy Prep 4, 5Ч250 представлены на рис.1б (для удобства наблюдения три рисунка совмещены в одном). Видно, что на этой фазе невозможно полное разделение изомеров Tm@C₈₂, тем не менее, удалось получить достаточно чистые изомеры I и III для определения величин удерживания. Масс-спектр изомеров тулия, обогащенных селективной кристаллизацией, представлен на рис. 2. Из результатов следует, что при нейтронной активации изомеров I и III Tm@C₈₂ наблюдается значительное влияние различий в структуре и электронном строении углеродного кэйджа на величину удерживания. Величина удерживания для изомера I почти в 6 раз больше, чем для изомера III.

а)

б)

Рис. 1 а и б. Препаративное выделение изомеров тулия.

Рис.2. Масс-спектр изомеров тулия, обогащенных селективной низкотемпературной кристаллизацией.

Полученные результаты подтверждают высказанное нами ранее предположение о важности быстрых электронных процессов в распадах возбужденных молекул металлофуллеренов. В опубликованной недавно работе [7] утверждается, что в случаях, когда первичное возбуждение молекулы металлофуллерена локализовано на эндоэдрическом атоме, преобладающими модами распада молекулы являются фемтосекундные нерадиационные межатомные процессы.

В ПИЯФ планируется дальнейшее исследование контрастных соединений из класса Ln₃N@C₈₀. Синтезирован представитель этого класса Sc₃N@C₈₀. Предложенный авторами [8] метод синтеза сложен. Нам удалось значительно упростить этот метод, отказавшись от протока гелия и увеличив содержание азота с 1 до 6% без снижения выхода эндометаллофуллеренов, и впервые изучить его радиационную стабильность и удерживание (выживание) в реакции Сциларда-Чалмерса. На рис.3 приведена схема облучения и анализа Sc₃N@C₈₀, Sc@C_2n и C_2n.

Как видно из рис.4, удерживание с поправкой на прямое разложение быстрыми нейтронами составляет 19, 3% и имеет величину типичную для металлофуллеренов трехвалентных лантаноидов.

На рис.4 представлен масс-спектр обогащенного селективной низкотемпературной кристаллизацией триметаллонитрида скандия Sc₃N@C₈₀: верхний рисунок - результат анализа о-ксилольного раствора, нижний - анализ выпавших в осадок кристаллов.

В противоположность двухвалентному самарию величина удерживания для тербия с поправкой на аморфизацию 21, 9% в процессе ¹⁵⁹Tb@C₈₂(n, г)¹⁶⁰Tb@C₈₂ является типичной для трехвалентных лантаноидов.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.3. Результаты исследования активации Sc₃N@C₈₀ в реакторе.

Рис. 4. Масс-спектр триметаллонитрида скандия, полученный обогащением селективной низкотемпературной кристаллизацией

Рис. 5. Хроматограмма ДМФ-экстракта металлофуллерена Tb@C₈₂.

Таблица 1. Результат обработки спектров изотопов редкоземельного ряда, облученных на реакторе в потоке тепловых нейтронов 8Ч10¹³ см^-2 сек^-1 с кадмиевым отношением ~9 в течение 2х часов

*) Значения удерживания, полученные для изотопов при испарении композитного стержня в электрической дуге. Не помеченные значения удерживания получены при испарении стержней, содержащих отдельные изотопы.

Выводы

1. Синтезированы, обогащены и подвергнуты глубокой очистке металлофуллерены лантаноидного ряда, радиоизотопы которых пригодны по своим ядерным характеристикам для использования в ядерной медицине, некоторые из них впервые.

2. Изучены условия удерживания при облучении на реакторе для ряда редкоземельных элементов в составе эндометаллофуллеренов, пригодных для использования в ядерной медицине и медикобиологических исследованиях.

3. Различие в схемах распада захватных состояний и, соответственно, в спектрах мгновенных г-квантов изотопов ¹⁵²Еu и ¹⁵⁴Еu не оказывает заметного влияния на величину удерживания и изотопический эффект в этих реакциях не наблюдается.

4. При нейтронной активации изомеров I и III Tm@C₈₂ наблюдается значительное влияние различий в структуре и электронном строении углеродного кэйджа на величину удерживания.

5 Впервые высказано предположение об определяющей роли быстрых электронных механизмов возбуждения молекул металлофуллеренов при захвате нейтрона и важности этих процессов для удерживания (выживания) металлофуллеренов внутри углеродного кейджа.

7. Получены и испытаны на животных водорастворимые образцы магнитоконтрастных веществ на основе эндометаллофуллеренов Gd@C_2n. Полученные положительные результаты могут стать основой для разработки промышленных препаратов с использованием данных наноматериалов

8. Учитывая накопленный опыт в развитии фундаментальных и прикладных знаний о радиометаллофуллеренах, следующим шагом представляется необходимой организация Государственной Программы с целью разработки и внедрения в область медицины и фармацевтики

наноразмерных радиофармпрепаратов.

Литература

[1] Ю.С. Грушко, В.П. Седов, В.А. Шилин «Технология производства чистых фуллеренов С60, С70 и концентрата высших фуллеренов», Журнал прикладной химии, 2007, т. 80, вып.3, 450-457.

[2] T. Braun, H. Rausch, Chem. Phys. Lett. 288 (1998) 179.

[3] K. Sueki, K. Kikuchi, K. Tomura, H. Nakahara, Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 234, N 1-2 (1998) 95-100.

[4] Grushko Yu., Alekseev E.G., Voronin V.V., Kolesnik S.G., Kolesnik S.N., Pershikova T.M. (1996), Molecular Materials 7: 115-118.

[5] K. Sueki, Y. Iwai, Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol. 272, N 3 (2007) 505-509

[6] Yu.S. Grushko, M.A. Khodorkovski, V.S. Kozlov, S.G. Kolesnik, V.A. Shilin, S.A. Grachev, T.O.

Artamonova, Fullerenes, Nanotubes and Carbon Nanostructures, 14: 249-259, 2006

[7] V. Averbukh and L.S. Cederbaum, Phys. Rev. Lett. 96, 053401 (2006)

[8] Stevenson S., Rice G., Glass T. et. al. (1999) Nature, 401: 55-57. 12/01/2007

[9] И.В. Меднис «Справочные таблицы для нейтроноактивационного анализа», Изд-во «Зинатне», Рига, 1969.

Размещено на Allbest.ru