Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4 – триазол-3-тионов и ряда других n, s-содержащих гетероциклических соединений

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Синтез, строение и химические превращения производных 1,2,4 - триазол-3-тионов и ряда других n, s-содержащих гетероциклических соединений

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений - одно из ведущих направлений органической химии. Гетероциклические соединения различной природы служат основой многих природных и синтетических биологически активных веществ, а также обладают целым рядом других полезных свойств; многие из них применяются, например, как органические полупроводники, фотоактивные материалы, антиоксиданты, присадки к топливам и маслам, материалы для активных сред жидкостных лазеров, технические и пищевые красители, консерванты и т.д. Наряду с большой практической значимостью гетероциклические соединения представляют теоретический интерес как модели для изучения взаимосвязи химических свойств соединения с их строением, а также для разработки методов органического синтеза, что напрямую связано со строением соединения, причем важнейшее значение имеют размер цикла, степень насыщенности, природа и число гетероатомов.

Особый интерес представляют пятичленные гетероциклы с тремя атомами азота - 1,2,4 - триазолы, а также их серосодержащие производные - 1,2,4 - триазол-3-тионы. Эти соединения обладают широким спектром физиологической активности: анальгетической, сосудорасширяющей, противоопухолевой, бактерицидной, оказывают успокаивающее действие и т.д. Они используются как высокоэффективные добавки к фотоматериалам, проявляют фунгицидные, инсектицидные и гербицидные свойства. Наличие в структуре триазолтионов двух нуклеофильных центров - экзоциклического атома серы и эндоциклического атома азота - открывает широкие возможности использования этих соединений в синтезах новых производных, в которых в зависимости от природы атакующего реагента и условий реакции в роли нуклеофильного центра выступает или атом серы, или атом азота гетероцикла, а также оба реакционных центра.

Все это указывает на то, что исследования в области синтеза производных 1,2,4 - триазол-3-тионов и других N, S-содержащих гетероциклических соединений являются актуальными, перспективными и представляют несомненный теоретический и практический интерес.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом НИР Ярославского государственного технического университета, проводимых по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов синтеза сложных органических соединений многоцелевого назначения» на 2008-2011 гг. (№0120.0 852838) и «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов получения сложных органических соединений многоцелевого назначения и компонентов биотоплив» на 2012-2014 гг. (№0120.127 5356).

Цель работы. Синтез новых N, S-содержащих гетероциклических соединений с комплексом потенциальных практически полезных свойств на основе доступного сырья.

Для достижения этой цели в работе решались следующие задачи: исследовать реакции 5-замещенных 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными моно- и биэлектрофильными реагентами, а также дальнейшие химические превращения полученных продуктов; синтезировать новые производные пятичленных гетероциклических соединений ряда тиазола, тиадиазолина и тиазолидона на основе доступных арилсульфонилпропанонов; изучить строение и возможности практического использования синтезированных соединений.

Научная новизна и практическая ценность. Впервые методом рентгеноструктурного анализа доказано, что реакция 5-замещенных 1,2,4 - триазол-3-тионов с галогенуксусными кислотами протекает региоспецифич-но с участием атомов S и N(2) гетероцикла.

Усовершенствованы методы синтеза ряда производных 1,2,4 - триазол-3-тионов при их взаимодействии с различными моно- и биэлектрофильными реагентами, что позволило получать целевые продукты с высокими выходами.

Впервые детально исследовано строение продуктов взаимодействия [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов и 5-бензилиден [1,3] тиазоло [3,2 - b] - [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов с широким кругом нуклеофильных реагентов.

Синтезировано и идентифицировано несколько десятков гетероциклических соединений, ранее не описанных в литературе. По данным компьютерного скрининга среди вновь синтезированных соединений выявлены вещества, которые с высокой вероятностью могут проявлять широкий спектр биологической активности.

Установлена ростостимулирующая активность {[5 - (4-метилфенил)-1H - 1,2,4 - триазол-3-ил] сульфанил} уксусной кислоты при предпосевной обработке семян яровой пшеницы.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на следующих конференциях и съезде: Международная конференция по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», КОСТ - 2010 (Москва, 2010); ХIХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии» (Омск, 2012); Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012); 6^th International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH - 2012» (Kharkiv, 2012); 64, 65 Региональные научно-технические конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль, 2011, 2012).

Публикации. По теме работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах из перечня ВАК РФ, и 8 тезисов докладов на международных, всероссийских, региональных конференциях и съезде.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы (179 источников). Работа изложена на 131 странице, включает 3 таблицы, 9 рисунков, 2 приложения.

Основное содержание работы

триазол гетероциклический биэлектрофильный реагент

1 Реакции 5-замещенных 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными моно- и бифункциональными электрофилами

С целью получения новых соединений с потенциальными практически полезными свойствами нами исследованы реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными моно- и биэлектрофилами. В качестве модельного соединения для наиболее детальных исследований был использован 5 - (4-метилфенил) - 2,4 - дигидро-3Н - 1,2,4 - триазол-3-тион 1 (схема 1), который мы синтезировали путем ацилирования тиосемикарбазида п-толуилхлоридом с последующей циклизацией полученного продукта 10%-ным водным раствором NaOH. Выбранные нами условия химических превращений модельного соединения были в дальнейшем использованы для получения новых производных триазолтионов, содержащих при С(5) атоме гетероцикла фрагменты арилсульфонил(сульфанил) уксус-ных(пропионовых) кислот. Ранее в нашей лаборатории синтезирован ряд этих кислот, проявляющих противоопухолевую, нейротропную, антиагрегационную, анальгетическую и радиозащитную активность, а также являющихся регуляторами роста растений. Сочетание этих фрагментов в одной молекуле позволяет ожидать у образующихся продуктов широкого спектра биологической активности и других ценных свойств.

1.1 Синтез новых S- и N-производных 1,2,4 - триазол-3-тионов

На примере модельного соединения 1 мы исследовали реакции триазолтионов с электрофильными реагентами типа Hal-CH₂-R₁: аллилбромидом, бензилхлоридом, метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты, фенацилбромидами - и спектральными методами показали, что при этом образуются только продукты S-алкилирования (схема 1).

Первоначально мы проводили эти реакции в среде кипящего этанола при эквимолярном соотношении реагентов в течение 1-1,5 ч. В качестве оснований использовали едкий натр, триэтиламин, пиридин. Ряд опытов был проведен в отсутствии оснований. На примере аллилбромида было показано, что в присутствии едкого натра и триэтиламина S-алкилирование протекает с выходами 91-93% и образующийся продукт не требует дополнительной очистки. При использовании пиридина выход составил 78%, а в отсутствии основания - 66%, причем в этих случаях была необходима очистка продукта перекристаллизацией.

R = 4-CH₃С₆H₄: 2 (a-e):R₁ =-CH=CH₂ (a); C₆H₅ (b); C₆H₅C(O) (c); 4-ClC₆H₄C(O) (d); C(O) OCH₃ (e);

3: R₂ = I, C₆H₅SO₂O;

4: R₃ = NO₂, R₄ = H (a); R₃ = H, R₄ = NO₂ (b);

Схема 1

В дальнейших опытах мы впервые использовали воду как растворитель. Триазолтион 1 растворяли в 5-10%-ном водном растворе едкого натра, затем добавляли эквимолярное количество алкилирующего агента и нагревали реакционную массу до кипения. Было установлено, что для завершения реакции алкилирования достаточно 45-60 мин. Таким образом, реакцию S-алкилирования триазолтионов можно проводить в воде без ущерба для выхода и качества продуктов, сократив время ее проведения.

Для метилирования экзоциклического атома серы в различных азолтионах используют, как правило, метилиодид. Реакцию проводят в среде метанола, этанола или диоксана при температуре кипения. Алкилирование триазолтиона 1 метилиодидом мы осуществляли в кипящем метаноле при эквимолярном соотношении реагентов в присутствии едкого натра в течение 1 ч. Выход продукта S-метилирования 3 составил 92%. В этой реакции вместо метилиодида было решено использовать более дешевый и удобный реагент - метиловый эфир бензолсульфокислоты, а вместо органических растворителей - воду (аналогично синтезу соединений 2 (a-e)). При этом целевой продукт 3 был получен с выходом 90%.

Взаимодействие триазолтиона 1 с п- и о-нитрохлорбензолом также происходит по атому серы. В литературе имеется сообщение о синтезе S-производных 5-замещенных 1,2,4 - триазол-3-тионов при взаимодействии последних с о-нитрохлорбензолом. Реакцию проводили в среде ДМАА в присутствии К₂СО₃ при 80-90°С в течение 26 ч. Целевые продукты получены с выходами 36-94%. Нами было показано, что время реакции можно существенно сократить, если увеличить температуру реакции. Мы проводили реакцию взаимодействия соединения 1 с п- и о-нитрохлорбензолом в ДМФА в присутствии К₂СО₃ при 120-130°С в течение 7 ч. При этом выходы 4a составили 86%, а 4b - 77%.

В отличие от рассмотренных выше реакций триазолтиона 1, которые протекают с образованием С-S-производных, ацилирование соединения 1 уксусным ангидридом и его аминометилирование (реакция Манниха) приводят к С-N-продуктам. Так, при кипячении триазолтиона 1 в уксусном ангидриде в течение 30 мин образуется его N-ацетильное производное 7. Соединение 1 при комнатной температуре в среде спирта легко вступает в реакцию Манниха (формалин; пиперидин, диэтиламин, морфолин), давая с хорошим выходом аминометильные производные по атому азота 5 (a-c). Последние были также получены из вторичных аминов и гидроксиметильного производного 6, которое образуется при нагревании триазолтиона 1 с формальдегидом. Эти реакции, по-видимому, являются обратимыми. Так, при гидролизе 5a в среде 10%-ной уксусной кислоты в течение 15 мин образовался продукт, который по данным ЯМР ¹Н, состоит из гидроксиметильного производного 6 и исходного триазолтиона 1 в соотноше-нии ~ 3: 2.

Условия S-алкилирования модельного соединения 1, выбранные для синтеза соединений 2 (a-e), были применены для получения производных триазолтионов, содержащих в положении С(5) гетероцикла фрагменты арилсульфонилуксусных(пропионовых) кислот (R = 4-CH₃С₆H₄SO₂CH₂CH₂; 4-ClС₆H₄SO₂CH₂CH₂; 4-CH₃С₆H₄SO₂CH₂; 4-ClС₆H₄SO₂CH₂; 4-BrС₆H₄SO₂CH₂) (схема 1). В качестве электрофилов использовали: аллилбромид, бромацетон, фенацилбромиды, этилбромид, метиловый эфир монохлоруксусной кислоты. Выходы целевых продуктов составили 76-93%.

1.2 Циклоконденсация 1,2,4 - триазол-3-тионов с бифункциональными электрофильными реагентами

1.2.1 Реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с галогенуксусными кислотами

Как известно, взаимодействие 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными биэлектрофильными реагентами, такими как галогенуксусные кислоты, б-галогенкетоны, эпихлоргидрин и др., происходит сначала по атому серы, как наиболее нуклеофильному и стерически доступному реакционному центру. Далее образование бициклического продукта может происходить с участием атома азота, находящегося в положении 2 или 4. Первый вариант представляется более вероятным благодаря большей нуклеофильности N(2) по сравнению с N(4). В литературе имеются сведения о получении бициклических систем на основе триазолтионов как по первому, так и по второму пути, а также о получении смеси обоих изомеров бицикла в соизмеримых количествах. Следует отметить, что когда для доказательства структуры изомеров использовались только спектральные методы и метод встречного синтеза, это порой приводило к появлению в литературе противоречивых данных.

Нами были исследованы реакции триазолтионов с галогенуксусными кислотами (схема 2). На примере соединения 1 мы впервые доказали методом рентгеноструктурного анализа, что циклоконденсация этих соединений протекает региоспецифично с образованием 2 - (4-метилфенил) [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] - триазол-6 (5H) - она 10, а не изомерного 3 - (4-метилфенил) [1,3] тиазоло [2,3 - c] [1,2,4] - триазол-5 (6H) - она 9.

R = 4-CH₃С₆H₄

Схема 2

Взаимодействие триазолтиона 1 с ClCH₂COOH и BrCH₂COOH с образованием бицикла 10 осуществляли как одностадийным методом, так и в две стадии через промежуточный продукт - кислоту 8 (схема 2). Лучшие выходы 8 получены при кипячении соединения 1 с ClCH₂COOH (в течение 50 мин) и BrCH₂COOH (в течение 40 мин) в ледяной уксусной кислоте. Они составили 74% и 81% соответственно.

Циклодегидратацию триазолилтиоуксусной кислоты 8 осуществляли как в среде Ac₂O, так и в POCl₃ при кипячении в течение 30 мин. Одностадийный синтез бицикла 10 из триазолтиона 1 и галогенуксусных кислот проводили в смеси AcOH и Ac₂O при кипячении в течение 2,5 ч при использовании ClCH₂COOH и в течение 2 ч при использовании BrCH₂COOH.

В результате как одностадийного, так и двухстадийного синтеза был получен тиазолотриазолон 10, а не его изомер 9, что подтверждено данными РСА (рисунок 1). Выход соединения 10 в одностадийном синтезе составил 63-67%, а в двухстадийном при использовании Ac₂O - 81%, POCl₃ - 61%.

Рисунок 1. Общий вид молекулы соединения 10 в представлении атомов эллипсоидами

Молекула имеет плоское строение, а связь C(1) - C(8) (1.464 (2) Е) оказывается даже несколько короче ее среднего значения для сопряженных систем (1.476 Е), что указывает на -сопряжение между циклическими фрагментами молекулы. По-видимому, плоское строение молекулы определяется также влиянием кристаллической упаковки: молекулы в направлении кристаллографической оси a связаны стэкинг-взаимодействием, которому благоприятствует плоское строение молекулы. Стэкинг-взаимодействие характеризуется значительной областью перекрывания -систем (рисунок 2), и кратчайшие расстояния составляют 3.389 (2) Е и 3.313 (2) Е для контактов C(6)… C(11) А и C(4)… N(1) А, соответственно. Кристаллическая упаковка дополнительно стабилизирована слабыми C-H…O и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями.

Рисунок 2. Фрагмент стэкинг-взаимодействия в кристаллической упаковке соединения 10

Противоречивые литературные данные о структуре касаются не только бициклических продуктов взаимодействия триазолтионов с галогенуксусными кис-лотами, но и продуктов их конденсации с альдегидами с участием метиленовой группы бицикла. Поэтому мы сочли необходимым провести указанную выше реакцию с альдегидами, причем осуществить ее двумя путями (схема 3): как трехкомпонентную конденсацию в смеси AcOH и Ac₂O и как двухкомпонентную на основе тиазолотриазолона 10, структура которого была доказана методом РСА.

Схема 3

Так, при взаимодействии бицикла 10 с бензальдегидом в присутствии эквимолярных количеств AcONa в смеси AcOH и Ac₂O был получен продукт 11, строение которого доказано спектральными методами. Это же соединение мы получили и в одну стадию путем трехкомпонентной конденсации из триазолтиона 1, галогенуксусной кислоты и бензальдегида в присутствии эквимолярных количеств AcONa в смеси AcOH и Ac₂O. Выходы соединения 11 составили 67% и 76% при использовании ClCH₂COOH и BrCH₂COOH соответственно. Тот факт, что в обоих случаях было получено одно и то же соединение, служит дополнительным подтверждением строения соединения 11 как 5-бензилиден-2 - (4-метилфенил) [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - она, а не изомерного 6-бензилиден-3 - (4-метилфенил) [1,3] тиазоло [2,3 - c] [1,2,4] триазол-5 (6H) - она.

Синтезированная нами кислота 8 была исследована в качестве потенциального регулятора роста растений при предпосевной обработке семян. Испытания ростостимулирующей активности проводили на семенах яровой пшеницы (сорт «Лада»). Предпосевную обработку семян проводили водным раствором кислоты 8 с концентрацией 0,01% мас., опыты проводили в четырехкратной повторности. Семена, обработанные этим раствором, отличались повышенной энергией прорастания по сравнению с контролем (вода). Всхожесть возрастала на 16%, увеличивалась длина корня и площадь листьев.

Наряду с модельным соединением 1 в реакциях с галогенуксусными кислотами мы использовали 1,2,4 - триазол-3-тионы, содержащие при С(5) атоме гетероцикла фрагменты арилсульфонил(сульфанил) уксусных кислот (R = 4-ClС₆H₄SO₂CH₂; 4-BrС₆H₄SO₂CH₂; 4-CH₃С₆H₄SCH₂; 4-BrС₆H₄SCH₂) (схема 2). Синтезы проводились в условиях, ранее выбранных для модельного соединения. В результате с выходами 79-86% был получен ряд новых триазолилтиоуксусных кислот 8, а также бициклических соединений 10. Выход последних при одно-стадийном синтезе составлял 60-63%, а при циклодегидратации кислот 76-78%.

1.2.2 Химические превращения [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов и 5-бензилиден [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов

Химические свойства [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов, получа-емых при циклоконденсации 1,2,4 - триазол-3-тионов с галогенуксусными кислотами, а также продуктов взаимодействия последних с ароматическими альдегидами - 5-бензилиден [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов, пред-ставляют особый интерес. В литературе имеются неоднозначные данные о взаимодействии этих гетероциклических систем с различными нуклеофильными реагентами. В данном разделе представлены результаты исследований строения продуктов реакций [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов и 5-бензили-ден [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов с различными нуклеофильными реагентами с использованием в качестве модельных соединений 10 и 11. Исследования впервые проведены нами на примере широкого круга первичных и вторичных аминов (алифатических, циклоалифатических, гетероциклических и ароматических), гидразинов и тиосемикарбазида. Изучены также продукты реакций этих гетероциклических систем с водой.

Мы обнаружили, что при кипячении бицикла 10 с разбавленными водными растворами щелочей в течение 5-10 мин образуется с практически количест-венным выходом тиоуксусная кислота 8 (схема 4). При комнатной температуре такое превращение протекает за 12 ч. Разрыв связи (C=O) - N в бицикле 10 проис-ходит не только при гидролизе, но и при его взаимодействии с аминами. Реакция 10 в среде диоксана с пиперидином, триэтиламином, морфолином, цикло-гексиламином, 3 - (аминометил) пиридином, 3 - (диметиламино) - 1-пропиламином и гидразингидратом протекает при комнатной температуре, а с 3 - (трифтор-метил) анилином и тиосемикарбазидом - при кипячении в течение 1 ч. При этом образуются соответствующие амиды тиоуксусной кислоты 12-14.

Схема 4

Что касается соединения 11, то мы обнаружили, что при его взаимодействии с гидразинами, первичными и вторичными аминами при комнатной температуре в среде диоксана образуются три типа продуктов 15-17 (схема 5), строение которых определяли на основании совокупности данных ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. При использовании в качестве реагентов 3 - (трифторметил) - анилина и тиосемикарбазида образования продуктов реакции не наблюдалось даже при длительном кипячении.

В ЯМР ¹Н-спектре соединений 15 (a, b) и 17a наблюдается ожидаемый сигнал амидного протона. В ИК-спектрах 15 (a, b) и 17 (a, b) присутствует полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям С=О группы в области 1668-1625 см^-1. В спектрах соединений 16 (a-c) полосы поглощения в этой области отсутствуют.

Схема 5

С целью уточнения структуры продуктов присоединения аминов и гидразинов к соединению 11, был проведен щелочной гидролиз последнего и получена кислота 18 (схема 5). Сигнал протона =CH - группы в ЯМР ¹Н-спектре соединения 18 расположен при 8.09 м.д., сигналы СООН- и NH-протонов находятся в слабом поле при 12.8 м.д. и 14.39 м.д. соответственно. ИК-спектр содержит полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям NH- и С=О групп при 3262 см^-1 и 1681 см^-1 соответственно.

Строение полученных продуктов достаточно сложно однозначно определить спектральными методами, поскольку в ИК-спектрах полосы NH-групп триазольного цикла и OH-енольной формы могут находиться в одной и той же области (3200-3100 см^-1), а в ЯМР ¹Н-спектрах сигналы протонов рассматри-ваемых групп наблюдаются в слабом поле (13.5-14.5 м.д.) и легко обмениваются с водой в дейтерированном растворителе. С целью однозначного доказательства строения соединения 16a были записаны двумерные ROESY- и HMBC-спектры, однако в результате образования сильной внутримолекулярной водородной связи между атомом азота пиперидинового фрагмента и енольного протона ОН-группы (сигналы СН₂-протонов наблюдаются в виде пяти уширенных синглетов) не удалось зафиксировать ожидаемых кросс-пиков для алифатических протонов. Соединения 16 (a-c), по-видимому, можно рассматривать как внутримолекулярные цвиттер-ионы. Следует отметить, что в случае продукта 15a подобная водородная связь для СН₂-протонов циклогексанового фрагмента отсутствовала, что свидетельствует об образовании соответствующего амидного производного и подтверждается наличием в ЯМР ¹Н-спектре сигнала амидного водорода при 7,88 м.д. в виде уширенного дублета (КССВ 3.3 Гц). Строение соединения 15a было однозначно доказано методом РСА (рисунок 3).

В ЯМР ¹Н-спектре продукта 15a, полученного взаимодействием соединения 11 с гидразингидратом, наблюдаются четыре протона в большом диапазоне химических сдвигов (4.3-9.7 м.д.), три из которых попарно связаны общими вицинальными константами, что указывает на образование пиразолидонового цикла с преобладанием кето-формы. В случае продукта 17b наблюдаются сигналы только двух протонов в виде дублета и триплета, причем слабопольный синглет отсутствует. Это свидетельствует о том, что в образовавшемся пиразолидоновом цикле п-метоксифенильный заместитель находится при амидном азоте.

Рисунок 3. Общий вид молекулы соединения 15a в представлении атомов эллипсоидами

На основании полученных спектральных данных можно предположить, что образование продуктов 17 (a, b) происходит первоначально как 1,4 - присоединение гидразинов по Михаэлю с последующим раскрытием тиазолонового цикла и одновременной циклизацией в пиразолидон. Первая стадия реакции, по-видимому, протекает аналогично превращению соединения 11 в 16.

Таким образом, мы показали, что при взаимодействии [1,3] тиазоло [3,2 - b] - [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов с водой, различными по строению аминами, гидразингидратом и тиосемикарбазидом происходит разрыв связи (C=O) - N тиазолонового цикла с образованием триазолилтиоуксусных кислот и соответствующих их производных. Аналогичное раскрытие тиазолонового цикла происходит и в 5-бензилиден [1,3] тиазоло [3,2 - b] - [1,2,4] триазол-6 (5H) - онах при их взаимодействии с первичными аминами, гидразинами и водой. В реакциях с вторичными аминами осуществляется их 1,4 - присоединение к еноновому фрагменту субстрата, при этом тиазолоновый цикл превращается в тиазолольный.

1.2.3 Взаимодействие 1,2,4 - триазол-3-тионов с галогеналканами, эпи-хлоргидрином, димедоном и фенацилбромидами

Наряду с галогенуксусными кислотами в реакциях с 1,2,4 - триазол-3-тионами мы использовали и различные другие бифункциональные электрофильные реагенты: 1,2 - дибромэтан, 1,3 - дибромпропан, эпихлоргидрин, димедон, незамещенный и 4-хлорзамещенный фенацилбромиды. Это позволило получить новые гетероциклические системы, в которых триазольный цикл аннелирован с другими пяти- и шестичленными гетероциклами (схема 6). Образование этих конденсированных систем, по-видимому, происходит аналогично ранее рассмотренной реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с галогенуксусными кислотами: с первоначальной атакой биэлектрофилом наиболее нуклеофильного и стерически доступного атома серы и последующим замыканием цикла с участием атома N(2) триазольного кольца.

При проведении исследований нами варьировались растворители, время реакций и температурный режим их проведения. Лучшие выходы бициклических соединений 19-21 были получены при проведении реакций в среде кипящего спирта в течение 6-7 ч при эквимолярном соотношении реагентов. В этих условиях для получения трициклического соединения 22 потребовалось 15 ч. Существенное увеличение времени реакций при получении этих гетероциклов связано с необходимостью наиболее полного превращения промежуточных S-производных триазолтионов в целевые продукты.

Синтез ароматических бициклических соединений 23 (a-d) был впервые осуществлен нами из триазолтионов и фенацилбромидов в одну стадию. Циклизацию проводили в среде полифосфорной кислоты (ПФК). При температуре реакции 150°С и времени 4 ч выходы целевых продуктов составляли 63-68%. Эти же продукты были синтезированы и двухстадийным методом через промежуточные S-производные 2, получение которых описано в разделе 1.1. Выходы соединений 22 (a-d) в расчете на исходные триазолтионы составили 59-70%.

23 (a-d): R = 4-CH₃С₆H₄, Х = Н (a); R = 4-CH₃С₆H₄, Х = Cl (b);

R = 4-ClС₆H₄SO₂CH₂CH₂, Х = Н (c); R = 4-ClС₆H₄SO₂CH₂CH₂, Х = Cl (d)

Схема 6

Вновь синтезированные соединения представляют несомненный интерес как синтоны для дальнейших химических превращений ввиду наличия в их молекулах разнообразных реакционных центров: гидроксигруппы, енонового фрагмента и др.

2 Синтез производных тиазола, тиадиазолина и тиазолидона на основе арилсульфонилпропанонов

В данном разделе представлены результаты исследований по синтезу новых пятичленных N, S-содержащих ароматических и неароматических гетеро-циклических соединений на основе арилсульфонилпропанонов 24 (a-c) (схема 7). Последние легко получаются по реакции нуклеофильного замещения атома брома в бромацетоне арилсульфинатами натрия.

Ar = 4-CH₃C₆H₄ (a); 4-ClC₆H₄ (b); 4-BrC₆H₄ (c)

Схема 7

Бромирование арилсульфонилпропанонов 24 (a-c) проводили при температуре 20-30°С и эквимолярном соотношении реагентов в растворе уксусной кислоты с образованием 25 (a-c). Далее осуществили взаимодействие последних с тиомочевиной по методу Ганча и получили новые 2-амино - 1,3 - тиазолы 26 (a-c). Синтез осуществляли при эквимолярном соотношении реагентов в среде кипящего этанола в течение 2 ч.

Синтез тиосемикарбазонов 27 (a-c) осуществляли реакцией тиосемикарбази-да с арилсульфонилпропанонами 24 (a-c) при кипячении в спиртовой среде в течение 3 ч. Взаимодействие тиосемикарбазонов 27 (a-c) с уксусным ангидридом при 100°С или с хлористым ацетилом в присутствии пиридина при 0°С в течение 2-3 ч приводило к 2-ацетамидо - 1,3,4 - тиадиазолинам 28 (a-c). При деацети-лировании последних 85%-ным гидразингидратом при комнатной температуре в течение 3 ч были получены 2-амино - 1,3,4 - тиадиазолины 29 (a-c).

При взаимодействии тиосемикарбазонов 27 (a-c) с монохлоруксусной кислотой были синтезированы 1,3 - тиазолидоны 30 (a-c). Реакцию осуществляли при эквимолярном соотношении реагентов в растворе уксусной кислоты при 100°С в присутствии эквимолярных количеств ацетата натрия в течение 3-4 ч. При конденсации 30 (a-c) с м-нитробензальдегидом при 100°С были получены соответствующие производные 31 (a-c).

Синтез тиадиазолина 35 (схема 8), аналогичный превращению арилсуль-фонилпропанонов 24 (a-c) в соединения 28 (a-c) через промежуточные тиосеми-карбазоны 27 (a-c), был осуществлен также на основе 2,3 - дигидро-1H-бенз[f] тиохроман-1-она 33, полученного путем внутримолекулярной электрофильной циклизации 2-нафтилсульфанилпропионитрила 32. Последний легко образуется при цианэтилировании 2-тионафтола.

Схема 8

Циклизацию соединения 32 проводили в среде ПФК при 100°С и молярном соотношении ПФК: 32 = 5: 1 в течение 3 ч. При конденсации продукта 33 с тиосемикарбазидом был получен тиосемикарбазон 34, а при его циклизации в уксусном ангидриде - тиадиазолин 35.

В результате проведенных исследований с выходами 65-85% синтези-рованы новые N, S-содержащие гетероциклические соединения, в структуре которых содержатся фрагменты известных лекарственных средств: витамина В₁, блеомициновых антибиотиков, противоопухолевых, антимикробных и других препаратов.

Выводы

1 Исследованы реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными электрофильными реагентами, что позволило осуществить синтез разнообразных производных этих гетероциклов с участием как экзоциклического атома серы, так и атома азота кольца. Разработан удобный метод S-алкилирования 1,2,4 - триазол-3-тионов без использования органических оснований и растворителей - под действием водного раствора едкого натра. Усовершенствованы методы синтеза ряда производных, что позволило получить целевые продукты с выходами 72-97%.

2 На примере 5 - (4-метилфенил) - 2,4 - дигидро-3Н - 1,2,4 - триазол-3-тиона исследована реакция триазолтионов с галогенуксусными кислотами и впервые методом рентгеноструктурного анализа доказано, что циклоконденсация протекает региоспецифично с участием атомов S и N(2) гетероцикла.

3 Впервые детально исследовано строение продуктов взаимодействия [1,3] тиазоло [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов и 5-бензилиден [1,3] тиазоло [3,2 - b] - [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов с широким кругом нуклеофильных реагентов и показано, что структура образующихся соединений определяется природой используемого реагента. Установлено, что реакции с различными аминами, гидразинами, тиосемикарбазидом и водой протекают с разрывом связи (C=O) - N тиазолонового цикла, за исключением взаимодействия 5-бензилиден [1,3] тиа-золо [3,2 - b] [1,2,4] триазол-6 (5H) - онов с вторичными аминами.

4 Исследованы реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными бифунк-циональными электрофильными реагентами. Это дало возможность получить новые аннелированные гетероциклические системы, в которых наряду с триазольным циклом содержатся другие пяти- и шестичленные гетероциклы. На основе арилсульфонилпропанонов, легко получаемых из арилсульфинатов натрия и бромацетона, получен ряд новых производных пятичленных N, S-содержащих гетероциклических соединений, как ароматических, так и неароматических. Выбраны условия проведения синтезов с высокими выходами.

5 Проведены испытания {[5 - (4-метилфенил)-1H - 1,2,4 - триазол-3-ил] суль-фанил} уксусной кислоты в качестве регулятора роста растений. При предпосевной обработке семян яровой пшеницы раствором этого соединения (концентрация 0,01% мас.) их всхожесть возрастала на 16%, увеличивалась длина корня и площадь листьев.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1 Синтез 5,6 - бензтиохроманона-4 и некоторых его производных / А.А. Ржевский, Н.П. Герасимова, Ю.А. Москвичев [и др.] // Баш. хим. ж. - 2008. - Т.15, №3. - С. 155.

2 Синтез новых 2-амино-4 - (арилсульфонилметилено) - тиазолов на основе арилсульфонилпропанонов / А.А. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2010. - Т. 53, №5. - С. 26-27.

3 Синтез новых производных 1,2,4 - триазолинтионов-3 / А.А. Ржевский, А.С. Власов, Е.М. Алов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2011. - Т. 54, №9. - С. 107-108.

4 Синтез новых S- и N-производных 5 - (4-метилфенил) - 2,4 - дигидро-3Н - 1,2,4 - триазол-3-тиона / А.А. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2012. - Т. 55, №7. - С. 76-80.

5 Конденсация 5 - (4-метилфенил) - 2,4 - дигидро-3Н - 1,2,4 - триазол-3-тиона с галогенуксусными кислотами / А.А. Ржевский, Н.П. Герасимова, Е.М. Алов [и др.] // Изв. акад. наук. Сер. хим. - 2012. - №11. - С. 2116-2119.

6 Синтез производных тиазола, тиадиазолина и тиадиазолидона на основе арилсульфонилпропанонов / А.А. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Основные тенденции развития химии в начале XXI века: Тез. докл. междунар. конф. по химии. - Санкт-Петербург, 2009. - С. 428.

7 S, N-Алкилирование 5-замещенных - 1,2,4 - триазолин-3-тионов бифункци-ональными электрофилами / А.А. Ржевский, А.С. Власов, Е.М. Алов [и др.] // Химия гетероциклических соединений, КОСТ-2010: Тез. докл. III междунар. конф. - Москва, 2010. - С 57.

8 Петухова, С.А. Направленный синтез новых регуляторов роста и развития сельскохозяйственных растений / С.А. Петухова, А.А. Ржевский, А.Ю. Митяева // Тез. докл. 64 регионал. научн.-техн. конф. студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с междунар. участ. - Ярославль, 2011. - С. 71.

9 Синтезы на основе 1,2,4 - триазолин-3-тионов / Н.П. Герасимова, Е.М. Алов, А.А. Ржевский [и др.] // Тез. докл. ХIХ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. В 4 т. Т. 1. - Волгоград, 2011. - С. 160.

10 Взаимодействие 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными моно-электрофилами / А.А. Ржевский, Е.М. Алов, Н.П. Герасимова [и др.] // Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии: Тез. докл. Всерос. научн. молодежной школы-конф. - Омск, 2012. - С. 407-408.

11 Ржевский, А.А. Реакции 1,2,4 - триазол-3-тионов с различными моно- и бифункциональными электрофилами / А.А. Ржевский, Е.А. Зайчикова, Г.А. Плотников // Тез. докл. 65 регионал. научн.-техн. конф. студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с междунар. участ. - Ярославль, 2012. - С. 76.

12 Ржевский, А.А. Циклоконденсация 1,2,4 - триазол-3-тионов с бифункциональными электрофильными реагентами / А.А. Ржевский, Н.П. Герасимова, Е.М. Алов // Химия биологически активных веществ: межвуз. сб. научн. тр. Всерос. школы-конф. молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участ. - Саратов, 2012. - С. 119-120.

13 Gerasimova, N.P. Regiospecific cyclocondensation of 1,2,4 - triazole-3-thiones with halogenacetic acids / N.P. Gerasimova, A.A. Rzhevskiy, E.M. Alov // Book of abstracts. 6^th International conference сhemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH - 2012. - Kharkiv, 2012. - P. 16.

Размещено на Allbest.ru