Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

синтез, свойства и биологическая активность 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогесанонов

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Прусакова Анна Сергеевна

Пермь 2011

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Гейн Владимир Леонидович

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Коркодинова Любовь Михайловна,

ГОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия Росздрава»

доктор химических наук,

профессор Шкляев Юрий Владимирович,

Пермский институт технической химии

УрО РАН РФ

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертационной работы состоится 17 мая 2011 г в 13.00 ч на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА http: // www.pfa.ru «14» апреля 2011 г.

Автореферат разослан « » апреля 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01,

кандидат фармацевтических наук, доцент И.А. Липатникова

Актуальность темы

Химия в-циклокетолов привлекает внимание исследователей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексанолоны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открывают перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.

В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных в-циклокетолов в области стереохимии, таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидантная, антифаговая активности, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действия, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако неизученными оставались реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов с участием таких биогенных алифатических аминов, как фенилэтиламин, гомовератриламин, триптамин. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию замещенных циклокетолов с бинуклеофильными реагентами (гидразингидратом, тозилгидразидом, фенилгидразидом, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти новые соединения, обладающие высокой биологической активностью.

Цель работы

Синтез нового класса соединений ряда в-циклокетолов, установление их строения, изучение взаимодействия с азотсодержащими нуклеофильными реагентами и исследование биологической активности.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами.

2. Осуществить синтез 2,4-диацил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов реакцией ацетилацетона и эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами.

3. Изучить взаимодействие полученных соединений с моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими и алифатическими аминами).

4. Провести анализ результатов биологической активности синтезированных соединений, дать рекомендации по углубленному исследованию активных соединений. Научная новизна работы. Осуществлен синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, определены оптимальные условия их получения.

Установлено, что при взаимодействии диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-трет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином, гомовератриламином и N,N-диалкил-1,3-пропандиамином образуются соответствующие диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты.

Показано, что диэтоксикарбонилзамещенные циклогексаноны реагируют с гидразингидратом с образованием тетрагидроиндазолов - этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксилатов.

При взаимодействии циклокетолов с фенилгидразином образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоцикло-гексан-1,3-дикарбоксилаты и фенилгидразоны 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

Впервые получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфонил-аминоимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты взаимодействием в-циклокетолов с тозилгидразидом.

Установлено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом салициловой кислоты протекает с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(2/-гидроксибензоиламиноимино)-циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Обнаружено, что взаимодействие диметил (ди-трет-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразидом изоникотиновой кислоты протекает с образованием диметил (ди-трет-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Установлено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом образуется спиросистема диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспи-ро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты.

Осуществлен синтез 105 соединений. На основании ИК, ЯМР1H и масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, в которых освещены положения диссертационной работы, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Апробация

Результаты работы доложены на Всероссийской конференции (Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008), на Региональной научной конференции «35 лет синтеза фурандионов: материалы региональной научной конференции» (Пермь, 2008).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа общим числом 150 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, содержит 33 таблицы. Список литературы включает 96 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Синтез 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.

2. Изучение химических свойств 2,4-диацилциклогексанонов по отношению к моно- и бинуклеофильным реагентам.

3. Установление структуры полученных соединений на основании данных ИК,

ЯМР 1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии.

4. Биологическая активность полученных соединений.

Основное содержание диссертации

Глава 1. Методы синтеза, строение, реакционная способность и биологическая активность 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогесанонов

В главе приводятся обобщенные литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям 2,4-дизамещенных 3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (в-циклокетолов).

Глава 2. Синтез, строение и свойства 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцикло-гексан-1,3-дикарбоксилатов.

В главе представлены результаты собственных исследований по методам синтеза, строению и взаимодействию с нуклеофильными реагентами 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов и диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов

2.1.1 Синтез и строение 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Синтез 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (I а-д) проводился реакцией бензоилацетона с ароматическими альдегидами в мольном соотношении 2:1 в условиях основного катализа (пиперидин) в спирте при нагревании. Реакция, по-видимому, протекает по следующей схеме:



I (а-д)

R1 = H (I а), 4-Cl (I в), 4-CH3 (I б), 4-OC2H5 (I г), 3-NO2 (I д)

В ИК спектрах кристаллов циклокетолов (I а-д) присутствуют полосы валентных колебаний в области 1650-1715(CO), 1688-1731 и 1720-1738 (COO), 3390-3565 (OH) см-1.

В спектрах ЯМР1H соединений (I а-д) присутствуют синглет группы CH3 в положении 5 алицикла в области 1.31-1.42 м.д., синглет протона гидроксильной группы в области 5.81-5.96 м.д., дублеты двух протонов групп CH в положениях 2 и 4 цикла в областях 4.10-4.20 и 5.59-5.74 м.д. с J 12 Гц, триплет протона группы CH в положении 3 цикла в области 4.36-4.52 м.д., два дублета двух протонов группы CH2 в виде АВ системы в областях 2.42-2.48 и 3.61-3.71 м.д. с J 14 Гц.

химический циклокетол азотсодержащий бинуклеофильный

2.1.2 Синтез и строение 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

Реакцией ацетилацетона и эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа нами были получены 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны (IIа-д, IIIа-ж, IVа-в, Vа-е, VIа-в, VIIа-д, VIIIа-в).



(IIа-д, IIIа-ж, IVа-в, Vа-е, VIа-в, VIIа-д, VIIIа-в)

R = OCH3 (II а-д), OC(CH3)3 (III а-ж), OCH2CH=CH2 (IV а-в), OC2H5 (V а-е), CH3 (VI а-в), OCH(CH3)2 (VII а-д), OCH2CH(CH3)2 (VIII а-в); R1 = H (II а, III а, IV а, V г, VI а, VII а), 4- OCH3 (II б, III в, VI б), 3-NO2 (II в, III г, IV в), 4-NO2 (II г, III д, VII б), 3,4-(CH3O)2 (II д), 4-Cl (III б, IV б, V в), 4- C2H5 (III е, VII г, VIII в), 4-OH,3-EtO (III ж, VII д, VIII а), 4-CH3 (V а), 4-N(CH3)2 (V б), 4-F (V д), 4-OH,3-OCH3 (V е), 4-CH(CH3)2 (VI в), 4-C(CH3)3 (VII в, VIII б).

В ИК спектрах кристаллов циклокетолов (IIа-д, IIIа-ж, IVа-в, Vа-е, VIIа-д, VIIIа-в и VIа-в) присутствуют полосы валентных колебаний в области 1690-1715 (CO), 1710-1737 и 1725-1745 (COO), 3430-3532 (OH), см-1.

В спектрах ЯМР1H соединений (IIа-д, IIIа-ж, IVа-в, Vа-е, VIIа-д, VIIIа-в) присутствуют сигналы протонов аналогичные таковым для известных соединений.

С целью введения в положение 2 и 4 метоксалильного остатка нами была изучена реакция метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты с бензальдегидом в условиях основного катализа. Как показали проведенные исследования, эта реакция не приводит к образованию циклокетола, а протекает с образованием соли 4-ацетил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-она с пиперидином (VIIIг).



VIIIг

Такое протекание реакции объясняется, по-видимому, тем, что на 1 стадии образу-ется промежуточное соединение (А), которое претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием соли 4-ацетил-3-гидрокси-5-фенил-2,5-дигидрофуран-2-она с пиперидином (VIIIг).

2.2 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с мононуклеофильными реагентами

Реакция диметокси- (IIа,б,г), диизопропокси- (VIIб), диаллилокси- (IVa-в), ди-трет-бутокси- (IIIа,б,д) и диэтоксикарбонилзамещенных (V а,б) циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином и гомовератриламином успешно протекает при кратковременном кипячении в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и приводит к соответствующим диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатам (IXа-е, Xа, XIа-ж, XIIa-г, XIIIa,б)

В случае диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов реакция успешно протекает и в отсутствие катализатора. Однако в обоих случаях, независимо от присутствия уксусной кислоты в реакционной среде, гидроксильная функция в положении 6 цикла сохраняется.

II а,б,г III а-д, IVа-в, Vа,б, VII б IXа-е, Xа, XIа-ж, XIIa-г, XIIIa,б

X = Ph (IXа-в, Xа, XIа,б), PhCH2 (IXд,е, XIв,е,ж, XIIв,г), 3,4-(CH3O)2C6H3CH2 (IXг, XIг,д, XIIa,б, XIIIа,б); R = CH3 (IIа,б,г, IXа-е), (CH3)2CH (VIIб, Xа), (CH3)3C (IIIа-д, XIа-ж), CH2=CHCH2 (IVа-в, XIIа-г), C2H5 (Vа,б, XIIIа,б); R1 = H (IIа, IIIа, IVа, IXa,г,д, XIа,г, XIIа), 4-CH3O (IIб, IIIв, IXб,е, XIж), 4-NO2 (IIг, IIIд, VIIб, IXв, Xа, XIб), 3-NO2 (IIIг, IVв, XIе, XIIг), 4-Cl (IIIб, IVб, XIв,д, XIIб,в), 4-N(CH3)2 (Vб, XIIIа), 4-CH3 (Vа, XIIIб).

В ИК спектрах кристаллов циклогексенов (IXа-е, Xа, XIа-ж, XIIa-г, XIIIa,б) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3490-3565 (ОH), 3240-3285 (NН), 1644-1660 (С=С) см-1.

В спектрах ЯМР 1Н соединений (IXа-е, Xа, XIа-ж, XIIa-г, XIIIa,б) присутствуют синглет протона гидроксильной группы в области 4.12-4.65 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 и 2 цикла в областях 3.85-4.25 и 2.09-2.58 м.д. с J 10Гц, два дублета группы СН2 с J 17Гц при 2.40-2.59 и 2.44-2.70 м.д., триплет протона группы NH в области 8.80-9.30 м.д.

Данные спектров свидетельствуют о существовании соединений (IXа-е, Xа, XIа-ж, XIIa-г, XIIIa,б) в енаминной форме, по-видимому, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью типа N-H … O=C.

2.2.1 Взаимодействие ди-трет-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с N,N-диалкил-1,3-пропандиамином

Взаимодействием ди-трет-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IIIб,в) с N,N-диметил (диэтил)-1,3-пропандиамином при нагревании в этаноле получены ди-трет-бутиловые эфиры 2-(4-хлор(метоксифенил)-4-(3/-диалкиламинопропиламино)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоновых кислот (XIVа,б)

IIIб,в XIVа,б

R1 = 4-Cl (IIIб, XIVа), 4-OCH3 (IIIв, XIVб), R2 = CH3 (IIIб, XIVа), C2H5 (IIIв, XIVб).

Данные ЯМР1H спектров свидетельствуют о существовании соединений (XIVа,б) преимущественно в енаминной форме.

2.3 Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцикло-гексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-алкил-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами

в-Циклокетолы содержат 1,3-дикарбонильную систему, что благоприятствует гетероциклизации в реакциях с бинуклеофильными реагентами. Нами было изучено взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбок-силатов и 3-аликл-2,4-диацетил (дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом, фенилгидразином, тозилгидразидом, гидразидом салициловой кислоты, гидразидом изоникотиновой кислоты, тиосемикарбазидом.

2.3.1 Взаимодействие с гидразином

Взаимодействие соединений (Vа,б,г,д,е) и гидразингидрата, взятых в соотношении 1:1, при кипячении в этаноле в течение 3 часов протекает с образованием тетрагидроиндазолов - этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксилатов (XVа-д). Образование индазолов, по-видимому, идет через промежуточно образующиеся гидразоны.

Vа,б,г,д,е XV а - д

R1 = H (Vг, XVа), 4-CH3 (Vа, XVв), 4-Me2N (Vб, XVг), 4-OH-3-CH3O (Vе, XVд), 4-F (Vд, XVб)

В ЯМР1H спектрах соединений (XV а-д) присутствуют уширенные сигналы NH и OH протонов в области 9,5-10,5 м.д., сигнал протона третичной OH группы при 4.30-4.37 м.д., дублеты двух протонов CH групп в положении 4 и 5 цикла при 2.54-2.56 и 3.95-3.98 м.д. соответственно J10Гц, два дублета протонов в положении 7 цикла при 2.65-2.75 м.д. и J 16 Гц.

В ИК спектрах соединений наблюдается полоса поглощения сложноэфирной группы в области 1708 - 1744 см-1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области 3328-3648 см-1, а также полоса поглощения группы NH и OH групп в области 3206-3488 см-1.

На основании данных спектроскопии ЯМР 1H, ИК и качественной реакции можно предположить, что полученные соединения (XV а-д) в кристаллическом состоянии и в растворе существуют в енольной форме (А), что соответствует данным для близких по структуре индазолов, строение которых подтверждено PCA.

2.3.2 Взаимодействие с фенилгидразином

При взаимодействии циклокетолов (Iа,IIа,в,IIIа,б,в,Vа,б,VIа) с фенилгидразином при кипячении в этаноле в течение 3 часов в отсутствие катализатора независимо от времени нагревания образуются соответствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XVI а-г) и фенилгидразоны 2,4-диацетил (дибензоил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (XVI д,е).

Возможная гетероциклизация при этом не происходит, что, вероятно, связано с более низкой нуклеофильностью атома азота в остатке фенилгидразина по сравнению с атомом азота в гидразингидрате.



Iа, IIв, IIIб,Vа,б, VIа XVI а-е

R = OCH3 (IIв XVIа), OC(CH3)3 (IIIб, XVIб), OC2H5 (Vа,б, XVIв,г), CH3 (VIа, XVIе), Ph (Iа, XVIд), R1 = H (Iа, VIа, XVIд,е), 3-NO2 (IIв, XVIа), 4-Cl (IIIб, XVIб), 4-CH3 (Vа, XVIв), 4-N(CH3)2 (Vб, XVIг).

Данные спектров свидетельствуют о существовании полученных соединений (XVI а-е) преимущественно в гидразонной форме.

В случае реакции 2,4-диацетил-5-гидрокси-3-(4/-изопропилфенил)-5-метил- цикло-гексанона (VIв) с фенилгидразином, нуклеофильной атаке, по-видимому, подвергается более реакционноспособная карбонильная группа ацетильного заместителя в положении 2 с последующей циклизацией в 5-ацетил-6-гидрокси-6-метил-4-(4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидроиндазол (XVIж).

VIв XVIж

При проведении реакции 2,4-дибензоил-5-гидрокси-3-(4/-этоксифенил)-5-метил-циклогексанона (Iг) с фенилгидразином при кипячении в этаноле в течение трех часов нами был выделен 5-бензоил-6-гидрокси-6-метил-2,3-дифенил-4-(4/-этоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол (XVIз).

Iг XVIз

В спектрах ЯМР1H данных соединений отсутствует сигнал NH протона, что подтверждает циклическую структуру соединений XVIж и XVIз.

2.3.3 Взаимодействие с тозилгидразидом

Взаимодействием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IIa,б,в,IIIа-г,IVа,б,Vо-у,VIIа) и 2,4-диацетил-3-(п-изопропилфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона (VIв) с тозилгидразидом при нагревании в этаноле получены диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)-циклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XVII а-о, р-с) и 2,4-диацетил-3-(п-изопропилфенил) тозилгидразон 5-гидрокси-5-метилциклогексанона (XVIIп).



IIa,б,в,IIIа-г,IVа,б,Vа-е,VIв,VIIа XVII а-с

R = OCH3 (IIa,б,в, XVIIa-в); OCH(CH3)2 (VIIа, XVIIг); OC2H5 (Vа-е, XVIIд-к); OC(CH3)3 (IIIа-г, XVIIл-о); CH3 (VIв, XVIIп), OCH2CH=CH2 (IVа,б, XVIIр,с).

R1 = H (IIа,IIIа,IVа,Vг,VIIа, XVIIб,г,ж,л,с); 4-OCH3 (IIб,IIIв, XVIIа,о); 4-Cl (IIIб,IVб,Vв, XVIIк,м,р); 4-CH3 (Vа, XVIIи); 3-NO2 (IIв,IIIг, XVIIв,н); 4-CH(CH3)2 (VIв, XVIIп); 4-OH,3-OCH3 (Vе, XVIIд); 4-F (Vд, XVIIе); 4-N(CH3)2 (Vб, XVIIз).

В ИК-спекрах соединений (XVII а-с) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3416 - 3552 (OH), 3202 - 3312 (NH), 1720 - 1744 (COO) см-1 (табл. 12).

В спектрах ЯМР1H соединений (XVII а-с) присутствуют дублеты двух протонов групп CH в положениях 1 и 3 цикла в областях 2.92-3.08 и 3.45-3.73 м.д. соответственно с J 12 Гц, триплет CH протона в положении 2 цикла в области 3.51-3.84 м.д., синглет протона группы OH в области 4.30-4.53 м.д. и синглет протона группы NH в области 10.2 -10.3 м.д.

2.3.4 Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты

Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IIа,б,в,IIIа,б,Vа,г) с гидразидом салициловой кислоты протекает по карбонильной группе в положении 4 алицикла при кипячении в этаноле с образованием диалкил 2-арил-6-гидрокси-4-(2/-гидроксибензоиламиноимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (XVIII а-ж).

II а,б,в, IIIа,б, Vа,г XVIII а-ж

R = OCH3 (II а,б,в, XVIIIа-в); OC(CH3)3 (IIIа, IIIб, XVII г, XVIIIд); OC2H5 (Vа, Vг, XVIIIе, XVIIIж) ; R1 = 4-OCH3 (II б, XVIIIa); H (IIIа, IIa, Vг, XVIII б, XVIIIд, XVIIIж); 3-NO2 (II в, XVIII в); 4-Cl (IIIб, XVIII г), 4-CH3 (Vа, XVIIIе)

В ИК спектрах соединений (XVIIIа-ж) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями группы гидразидного остатка в области 1715-1725 см-1, двух сложноэфирных групп в области 1735-1740 и 1740-1750 см-1, NH группы в области 3300-3310 см-1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области 3425-3505

см-1 и фенольного гидроксила в области 3590-3650 см-1.

Данные ЯМР1H спектров свидетельствуют о существовании соединений (XVIIIа-ж) преимущественно в гидразонной форме.

2.3.5 Взаимодействие с гидразидом изоникотиновой кислоты

При кипячении в этаноле соединений IIа, IIIб с гидразидом изоникотиновой кислоты, в соотношении 1:1, в течение трех часов в отсутствие кислотного катализатора образуются диметил (ди-трет-бутил)-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(4'-пиридилкарбониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XIXа,б).

IIа, IIIб XIXа,б

R = OС(CH3)3 (IIIб, XIXа), OCH3 (IIа, XIXб); R1 = 4-Cl (IIIб, XIXа), H (IIа, XIXб).

В ИК спектрах соединений (XIXа,б) присутствуют полосы, обусловленные валентными колебаниями двух сложноэфирных групп в области 1724-1792 см-1, NH группы в области при 3256-3336 см-1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области при 3512-3536 см-1.

Данные ЯМР1H спектров свидетельствуют о существовании соединений (XIXа,б) преимущественно в гидразонной форме.

2.3.6 Взаимодействие с тиосемикарбазидом

Взаимодействием диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IIа,в,IIIа,IVб,Vб,VIIа) при нагревании в этаноле с тиосемикарбазидом нами были получены диалкиловые эфиры 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновой кислоты (XX а-е).



IIа,в, IIIа, IVб, Vб, VIIа XX а-е

R = OCH3 (IIа,в, XX а,б), OC(CH3)3 (IIIа, XX в), OC2H5 (Vб, XX г), OCH(CH3)2 (VIIа, XX д), CH2=CHCH2 (IVб, XXе) R1 = H (IIа, IIIа, VIIа, XX а,в,д); 3-NO2 (IIв, XX б); 4-N(CH3)2 (Vб, XX г); 4-Cl (IVб, XXе).

В ИК спектрах соединений (XX а-е) наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями сложноэфирных групп в области 1730 - 1748 см-1, полосы валентных колебаний NH группы в области 3320 - 3325 и 3330 - 3340 и 3190 - 3280

см-1, гидроксильной группы в положении 6 алицикла в области 3400 - 3520см-1.

В спектрах ЯМР1H соединений (XX а-е) присутствуют дублеты двух протонов групп CH в положениях 1 и 3 цикла в областях 2.2--3.12 и 3.77-4.25 м.д. соответственно, триплет протона CH группы в положении 2 цикла в области 3.56-3.71 м.д., сигналы двух NH групп в положениях 1 и 2 триазольного цикла в области 6.70 и 8.22-8.30 м.д. соответственно, а также синглет протона группы NH в положении 4 в области 10.35-10.45 м.д.

Глава 3. Экспериментальная часть

В третьей главе приведены методики всех полученных соединений.

Глава 4. Биологическая активность полученных соединений

Известно, что на сегодняшний день внимание исследователей все чаще привлекают производные в-циклокетолов, благодаря тому, что они обладают различными видами биологической активности. Нами была поставлена задача, продолжить поиск биологически активных веществ в данном ряду соединений. Синтезированные вещества исследовались на противовоспалительную, противомикробную, анальгетическую и жаропонижающую виды активности.

Исследования проводились на кафедре физиологии и патологии под руководством зав. кафедрой, д.м.н., профессора Сыропятова Б.Я. и на кафедре микробиологии под руководством зав. кафедрой, д.ф.н., профессора Одеговой Т.Ф., всего фармакологическому скринингу было подвергнуто 68 соединений.

4.1 Противомикробная активность

Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: грамотрицательных бактерий - кишечной палочке (E. coli) и грамположительных бактерий - золотистому стафилококку (St. аureus).

Противомикробная активность была исследована у 58 соединений.

Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидином (МПК составляет 62,5 - 1000 мкг/мл в отношении St. aureus и 3,9 - 62,5 мкг/мл - в отношении E. coli.).

Данные результатов исследований показали, что соединения ряда производных в-циклокетолов (XXб,в,г, XIVа), их МПК составляет 250 мкг/мл в отношении St. aureus и E. coli равноценны по силе противомикробного действия диоксидину в отношении золотистого стафилококка и уступают в отношении кишечной палочки.

Также выявлены вещества XIд, XIIIа,б, XIVб, XVа,б,в,г, XVIд, XVIIб,г,л,н,п, XVIIIб,г,е, XXа,е, минимальная ингибирующая концентрация которых составила 500 мкг/мл в отношении St. aureus.

4.2 Анальгетическая активность

На анальгетическую активность по методике «уксусные корчи» было проверено 19 соединений. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю.

В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на десяти животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, эффект считали достоверным при Р<0,05.

В результате проведенного исследования выявлено 3 активных соединения. А именно, соединение XVIIг превосходит по своему действию метамизол натрия и, соответственно, требует более углубленного исследования. Вещества XVIIп и XVIIIа показали активность, близкую к активности метамизола натрия (табл.1).

Таблица 1.

Исследование соединений на анальгетическую активность по методу «уксусные корчи»

Соединение	Количество корчей	% уменьшения корчей к контролю
IX б	20,0 ± 1,92 Р > 0,05	16,0
XV а	19,3 ± 1,05 Р < 0,05	22,8
XV б	20,8 ± 1,96 Р > 0,05	16,8
XV в	16,8 ± 2,21 Р < 0,01	32,8
XVI д	12,8 ± 2,69 Р < 0,01	48,8
XVI ж	15,5 ± 3,30 Р < 0,05	38,0
XVII в	14,8 ± 1,95 Р < 0,01	40,8
XVII г	6,2 ± 2,71 Р < 0,001	75,2
XVII д	17,8 ± 1,99 Р < 0,05	28,8
XVII ж	16,0 ± 6,69 Р > 0,05	36,0
XVII з	14,8 ± 1,74 Р < 0,01	40,8
XVII и	16,8 ± 1,49 Р < 0,02	32,8
XVII м	17,8 ± 1,56 Р < 0,05	28,8
XVII п	11,3 ± 1,02 Р < 0,001	54,8
XVIII а	10,7 ± 5,16 Р < 0,05	57,2
XVIII б	15,7 ± 4,16 Р > 0,05	37,2
XX а	23,3 ± 2,23 Р > 0,05	6,8
XX в	23,0 ± 1,86 Р > 0,05	8,0
XXд	15,5 ± 2,31 Р < 0,02	38,0
Метамизол натрия	10,5 ± 1,41 Р < 0,001	58,0
контроль	25,0 ± 2,29

Р - в сравнении с контролем

4.3 Жаропонижающая активность

На жаропонижающее действие было проверено 19 соединений. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин, 1, 2 и 3 часа после введения исследуемого вещества. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении.

Выявлено 4 соединения (XVIIг, XVIIIб, XXд, XXе), превышающих по активности эталон сравнения ацетилсалициловую кислоту, причем соединение XVIIIб является наиболее активным.

На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что поиск соединений с жаропонижающим действием в ряду 2-гидроксобензоилгидразонов является перспективным. (табл.2).

Таблица 2.

Жаропонижающая активность синтезированных соединений

Соеди -нение	Доза, мг/кг	Исходная темпера- тура (0С)	Температура при лихорадочной реакции (0С)	Изменение температуры (0С) под влиянием изучаемых веществ
				0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч
IXб	50	37,2±0,44	37,8±0,41	37,3±0,71 (-0,5) Р >0,05	37,5±0,77 (+0,2) Р >0,05	38,5±0,52 (+1,2) Р >0,05	39,0±0,26 (+1,7) Р <0,05
XVа	50	36,6±0,60	37,4±0,15	37,2±0,56 (-0,2) Р >0,05	37,6±0,26 (+0,2) Р>0,05	38,1±0,60 (+0,7) Р >0,05	38,6±0,47 (+1,2) Р <0,05
XVб	50	37,3±0,15	38,0±0,35	37,5±0,06 (-0,5) Р >0,05	37,6±0,1 (-0,4) Р >0,05	37,7±0,10 (-0,3) Р >0,05	38,0±0,05 (0) Р >0,05
XVв	50	36,6±0,25	37,4±0,60	37,1±0,35 (-0,3) Р >0,05	37,2±0,35 (-0,2) Р >0,05	38,2±0,32 (+0,8) Р >0,05	38,4±0,15 (+1,0) Р >0,05
XVIд	50	36,9±0,70	37,5±0,60	37,0±0,10 (-0,5) Р >0,05	37,2±0,21 (-0,3) Р <0,05	37,7±0,05 (+0,2) Р >0,05	38,3±0,50 (+0,8) Р >0,05
XVIIб	50	37,1±0,06	37,6±0,19	37,2±0,20 (-0,4) Р <0,05	37,6±0,38 (0) Р <0,05	38,1±0,38 (+0,5) Р <0,05	38,6±0,38 (+1,0) Р >0,05
XVIIв	50	36,7±0,18	37,4±0,17	37,1±0,33 (-0,3) Р >0,05	37,9±0,33 (+0,5) Р >0,05	38,8±0,35 (+1,4) Р <0,05	38,7±0,20 (+1,3) Р <0,001
XVIIг	50	36,9±0,11	37,7±0,29	37,0±0,22 (-0,7) Р <0,05	37,4±0,16 (-0,3) Р <0,05	38,0±0,10 (+0,3) Р >0,05	38,4±0,22 (+0,7) Р <0,05
XVIIе	50	37,7±0,3	38,1±0,56	37,9±0,25 (-0,2) Р <0,01	37,9±0,18 (-0,2) Р >0,05	37,7±0,26 (-0,4) Р >0,05	38,1±0,30 (0) Р >0,05
XVIIз	50	36,5±0,38	37,5±0,40	37,9±0,15 (+0,4) Р >0,05	38,0±0,43 (+0,5) Р >0,05	38,4±0,38 (+0,9) Р >0,05	38,8±0,06 (+1,3) Р <0,05
XVIIи	50	36,8±0,21	37,2±0,32	36,6±0,58 (-0,6) Р >0,05	36,7±0,70 (-0,5) Р >0,05	37,9±0,38 (+0,7) Р <0,01	38,2±0,46 (+1,0) Р <0,05
XVIIк	50	37,6±0,35	38,1±0,17	37,8±0,21 (-0,3) Р >0,05	38,3±0,10 (+0,2) Р >0,05	38,2±0,21 (+0,1) Р >0,05	38,4±0,00 (+0,3) Р>0,05
XVIIм	50	36,9±0,15	37,7±0,38	37,5±0,26 (-0,2) Р <0,05	38,2±0,35 (+0,5) Р >0,05	38,8±0,12 (+1,1) Р >0,05	38,9±0,17 (+1,2) Р >0,05
XVIIIб	50	37,9±0,06	38,2±0,1	37,0±0,20 (-1,2) Р <0,01	36,7±0,15 (-1,5) Р <0,01	36,9±0,10 (-1,3) Р <0,001	37,2±0,12 (-1,0) Р <0,05
XVIIIв	50	37,4±0	38,4±0,8	37,7±0,30 (-0,7) Р >0,05	37,9±0,32 (-0,5) Р >0,05	38,2±0,21 (-0,2) Р >0,05	38,5±0,21 (+0,1) Р <0,01
XXб	50	36,6±0,12	37,7±0,07	37,2±0,23 (-0,5) Р >0,05	37,6±0,00 (-0,1) Р >0,05	39,4±0,54 (+1,7) Р >0,05	38,3±0,12 (+0,6) Р >0,05
XXг	50	36,7±0,29	37,4±0,09	36,8±0,06 (-0,6) Р <0,05	37,7±0,19 (+0,3) Р >0,05	37,9±0,26 (+0,5) Р >0,05	38,0±0,15 (+0,6) Р >0,05
XXд	50	36,7±0,51	37,7±0,21	36,9±0,66 (-0,8) Р <0,01	37,1±0,49 (-0,6) Р <0,01	37,8±0,35 (+0,1) Р <0,05	38,2±0,10 (+1,3) Р<0,05
XXе	50	37,1±0,50	37,8±0,40	36,7±0,30 (-0,2) Р <0,01	37,0±0,10 (-0,8) Р <0,05	37,7±0,10 (-0,1) Р <0,05	38,0±0,15 (+0,2) Р <0,05
Контроль	37,8±0,29	38,7±0,14	39,3±0,21 (+0,6)	39,4±0,19 (+0,7)	39,5±0,39 (+0,8)	39,4±0,32 (+0,7)
Ацетилсали-циловая кислота	50	37,1±0,26	37,8±0,40	37,6±0,32 (-0,2) Р < 0,01	37,7±0,57 (-0,1) Р >0,05	38,3±0,80 (+0,5) Р >0,05	38,6±0,15 (+0,8) Р >0,05

Противовоспалительная активность

На противовоспалительную активность было проверено 22 соединения. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.

В качестве эталонов сравнения использовали натриевую соль мефенамовой кислоты в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно.

Активных соединений обнаружено 7. Наиболее активным является вещество IXб, которое по активности превосходит эталоны сравнения - мефенамовую кислоту и диклофенак. Рекомендуем данное соединение для углубленного исследования (табл.3).

Таблица 3

Противовоспалительная активность синтезированных соединений

Соеди-нения	Доза, мг/кг	прирост стопы, %	тороможение каррагенинового отека, %
		1 час	3 часа	5 часов	1 час	3 часа	5 часов
1	2	3	4	5	6	7	8
IX а	50	34,1±4,18	74,0±17,61	97,0±12,2	0±2,45 Р > 0,05	9,6±0,42 Р > 0,05	0±0,22 Р > 0,05
IX б	50	10,8±2,43	30,1±3,85	46,4±4,62	67,2 ± 4,73 Р < 0,01	58,9 ± 8,98 Р< 0,01	48,3 ± 6,13 Р> 0,05
IX д	50	19,0±2,37	40,4±2,37	45,2±2,40	36,7±2,65 Р > 0,05	6,9±0,72 Р > 0,05	22,5±1,61 Р > 0,05
IX е	50	27,3±3,9	48,6±7,8	53,7±5,4	0±2,60 Р > 0,05	40,5±3,12 Р > 0,05	43,0±2,65 Р > 0,05
XI а	50	34,5±4,54	64,1±18,52	68,2±20,54	0±2,40 Р > 0,05	21,7±0,92 Р > 0,05	27,6±1,25 Р > 0,05
XI б	50	42,5±4,15	58,3±4,80	63,1±2,50	0±4,08 Р > 0,05	28,7±9,25 Р > 0,05	33,0±8,12 Р > 0,05
XI в	50	42,9±4,9	64,2±7,16	91,1±4,85	0±1,93 Р > 0,05	21,5±1,61 Р > 0,05	3,3±0,11 Р > 0,05
XI г	50	9,6±2,38	23,9±2,48	40,4±1,26	68,0±4,92 Р< 0,01	44,9±4,61 Р < 0,001	30,7±2,27 Р< 0,05
XI д	50	28,5±2,47	40,1±3,60	60,1±5,13	5,0±0,36 Р > 0,05	7,6±0,66 Р> 0,05	0±0,20 Р> 0,05
XII а	50	23,8±2,37	26,1±2,37	40,4±2,37	20,7±1,50 Р > 0,05	39,8±4,15 Р< 0,01	30,7±2,20 Р> 0,05
XII б	50	13,5±2,61	16,3±0,43	32,3±2,93	55,0±3,85 Р < 0,02	62,4±7,84 Р< 0,01	44,6±3,12 Р< 0,05
XIII а	50	17,7±0,5	32,3±2,67	38,4±3,63	41,0±3,58 Р< 0,05	25,6±2,55 Р< 0,05	34,1±2,31 Р< 0,05
XVII а	50	16,7±5,00	46,3±2,08	57,0±1,79	65,6±6,09 Р < 0,01	47,0±6,10 Р < 0,001	43,0±24,02 Р < 0,001
XVII б	50	19,6±8,65	27,4±9,18	59,3±1,30	0±2,45 Р > 0,05	32,8±2,65 Р > 0,05	14,2±0,42 Р > 0,05
XVII в	50	22,9±3,21	34,3±1,02	48,7±3,77	0±2,38 Р > 0,05	15,9±1,50 Р > 0,05	29,5±9,25 Р > 0,05
XVII г	50	19,5±2,86	42,5±9,82	33,7±6,09	8,9±0,72 Р > 0,05	0±2,34 Р > 0,05	0±2,26 Р > 0,05
XVII л	50	24,2±4,48	47,7±4,76	59,9±7,14	50,1±5,13 Р < 0,01	45,3±4,97 Р < 0,001	40,1±5,62 Р < 0,001
XVII м	50	10,5±2,47	23,5±4,07	55,3±1,49	0±2,61 Р > 0,05	43,6±8,12 Р > 0,05	19,9±2,50 Р > 0,05
XVII н	50	32,4±3,86	73,3±4,07	89,8±4,31	1,8±0,11 Р > 0,05	42,6±6,26 Р < 0,001	42,3±5,52 Р < 0,001
XVIII б	50	13,5±7,28	15,0±3,79	25,7±2,72	0±2,45 Р > 0,05	0±2,05 Р > 0,05	0±2,55 Р > 0,05
XVIII в	50	27,3±9,09	39,4±6,06	24,2±3,03	0±1,85 Р > 0,05	0±2,64 Р > 0,05	18,5±1,25 Р > 0,05
XX д	50	20,3±4,87	28,7±7,18	8,5±4,51	5,1±0,36 Р > 0,05	18±1,61 Р > 0,05	71,4±6,09 Р > 0,05
Натриевая соль мефена-мовой кисло-ты	50	14,7±2,64	23,6±2,93	31,6±4,77	42,8 ± 2,60 Р < 0,01	54,4 ± 2,0 Р < 0,01	59,1 ± 2,60 Р < 0,001
Дикло-ф-нак	10	15,4±2,80	17,8±4,30	31,9±4,70	40,1 ± 7,40 Р < 0,05	65,6 ± 7,30 Р < 0,001	58,7 ± 5,00 Р < 0,001
Конт-роль	50	21,4±6,73	35,0±9,77	29,7±2,46

4.5 Острая токсичность

Острую токсичность изучали по методике Прозоровского на белых беспородных мышах. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах и затем регистрировали клиническую картину и время гибели.

ЛД50 соединения IXб составляет более 10000 мг/кг, соединения XVIIг - более 5000 мг/кг, XVIIIб - 4470мг/кг и соединения XXд - 7080мг/кг. Все изученные соединения по классификации Сидорова К.К. относятся к 6 классу токсичности, то есть относительно безвредные вещества (табл.4).

Таблица 4.

Острая токсичность активных соединений и эталонов сравнения

Соединение	DL50 внутрибрюшинно, мг/кг	Класс токсичности по К.К. Сидорову	Термин
IX б	> 10000	6	Относительно безвредно
XVIIг	> 5000	6	Относительно безвредно
XVIIIб	4470 (3700-5300)	6	Относительно безвредно
XXд	7080 (5003-9251)	6	Относительно безвредно
диклофенак	74 (48,8-124,8)	3	Умеренно токсично
натриевая соль мефенамовой кислоты	258,0 (168,4-357,1)	4	Малотоксично
метамизол натрия	2900 (2160,0-3340,0)	5	Практически нетоксично
Ацетилсалициловая кислота	179,6 (109,1-295,5)	4	Малотоксично

На основании проведенных исследований по изучению биологической активности можно предположить, что анальгетическая активность в большей степени присуща веществам, содержащим в своем составе тозилгидразонный заместитель. Жаропонижающее действие, по-видимому, обусловлено наличием в молекуле остатка салициловой кислоты. Противовоспалительная активность наиболее выражена у соединений, имеющих в положении 2 арилэтиламинный заместитель.

Выводы

1. Установлено, что взаимодействие бензоилацетона с ароматическими альдегидами в соотношении 2:1 в присутствии основного катализатора приводит к 3-арил-2,4-дибензоил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонам.

2. При использовании в трехкомпонентной реакции ароматических альдегидов и эфи-ров ацетилуксусных кислот образуются диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцик-логексан-1,3-дикарбоксилаты.

3. Установлено, что реакция диметокси-, диизопропокси-, диаллилокси-, ди-трет-бутокси- и диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с бензиламином, фенетиламином, гомовератриламином и N,N-диалкил-1,3-пропандиамином протекает с образованием соответствующих диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов.

4. Реакцией диэтоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с гидразингидратом получены этил 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-5-карбоксилаты.

5. Установлено, что реакция диалкоксикарбонилциклокетолов с фенилгидразином приводит к диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксилатам. В случае замены сложноэфирной группы на ацетильную или бензоильную и присутствия электронодонорных заместителей в ароматическом радикале в пара-положении, образуются тетрагидроиндазолы.

6. Реакция диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-арил-2,4-диацетил(дибензоил)-5-гидрокси-5-метилциклогексано-нов с тозилгидразидом, гидразидом салициловой кислоты, гидразидом изоникотиновой кислоты приводит к соответствующим гидразонам в положении 4 цикла.

7. Обнаружено, что взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом в отличие от ранее изученных гидразидов протекает с образованием диалкиловых эфиров 9-гидрокси-9-метил-7-фенил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4,5]декан-6,8-дикарбоновых кислот.

8. Синтезированно 86 новых веществ, структура которых подтверждена ИК, ЯМР1H и масс-спектрами.

9. Анализ результатов изучения анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной активностей, а также острой токсичности свидетельствует о том, что исследования среди производных 3-арил-2,4-диацил-5-гидрокси-5-метициклогексанонов перспективны.

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1.Соедиение диизопропил 2-фенил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламино-имино)циклогексан-1,3-дикарбоксилат (XVIIг) рекомендуется для углубленных исследований с целью дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства.

2. Соединение диметокси 2-фенил-6-гидрокси-4-(2/-гидроксибензоиламиноимино)-6-метилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (XVIIIб) рекомендуется для углубленных исследований в качестве препарата, обладающего жаропонижающим действием.

3. Соединение диметокси 4-(2-фенилэтиламино)-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат (IXб), обладающее противовоспа-лительной активностью при низкой токсичности, рекомендуется для проведения углубленных исследований с целью создания нового препарата.

Основные результаты исследований отражены в работах

1. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами / А.С. Прусакова [и др.] // Журн. общ. химии. - 2008. - Т. 78, № 12. - С. 2011 - 2013.

2. Синтез и биологическая активность диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-(п-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов / В.Л. Гейн, А.С. Прусакова, Н.В. Носова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2010. - Т. 44, №8. - С. 25 - 27.

3. Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие / Прусакова А.С., Гейн В.Л., Носова Н.В. [и др.] // положительное решение о выдаче патента на изобретение Заявка №2009149126/04(072652) от 28.12.2009.

4. Взаимодействие циклокетолов с биогенными аминами / А.С. Прусакова, Н.В. Носова, В.Л. Гейн // Техническая химия. Достижения и перспективы: доклады всерос. конф., 5 - 9 июня 2006 г. - Пермь, 2006. - С. 172.

5. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразином / А.С. Прусакова [и др.] // 35 лет синтеза фурандионов : материалы регион. науч. конф. - Пермь, 2008. - С. 10.

6. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом / А.С. Прусакова [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: метериалы рос. науч-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках 14-ой междунар. выставки «Медицина и здоровье», 13 - 15 нояб. 2008 г. - Пермь, 2008. - С. 339 - 341.

7. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом / А.С. Прусакова [и др.] // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2007. - № 2. - С.178 - 180.

8. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразином и тозилгидразидом / А.С. Прусакова, Н.В. Носова, В.Л. Гейн // Вестн. Перм. гос. фармац. акад. - 2008. - №4. С.155 - 156.

9. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тозилгидразидом и гидразидом салициловой кислоты / А.С. Прусакова [и др.] // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: межвуз. сб. науч. тр., июнь 2007 г. - Саратов, 2007. - С 139 - 141.

10. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с биогенными аминами / А.С. Прусакова [и др.] // Перспективы развития и практического применения алициклических соединений: Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции / ВолгГТУ, 2008. - Волгоград, 2008. - С. 6.

11. Исследование антимикробной активности в ряду производных циклокетолов / А.С. Прусакова, Э.В. Воронина, В.Л. Гейн // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: метериалы рос. науч-практ. конф., посвященной 70-летию ПГФА, 2007.- Пермь, 2007. - С. 377 - 379.

12. Synthesis of dimethyl and di-tret-butylphenetylamino(tryptamino)-2-aryl-6-hydroxy-6-methyl-3-cyclohexene-1,3-dicarboxilates / A.S. Prusakova [et. al.] // Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice : international scientific conference on pharmacology, 25 - 27 September, 2006. - Perm, 2006. - P. 125

Размещено на Allbest.ru