Полинитрометил-1,3,5-триазины. Синтез, строение, химические превращения полинитрометильных групп

При исследовании распада цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов 184, 185, 187, 188 под действием электронного удара у всех соединений был зафиксирован достаточно интенсивный пик молекулярного иона (12-53%). Как и в случае тринитрометил- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов распад начинается с динитрометильного фрагмента. Характерным для всех исследованных цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов является выброс HNO₃ из молекулярного иона и образование катиона-радикала нитрилоксида (пик имеет самую высокую интенсивность с масс-спектрах всех исследованных цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов).

Превращения, аналогичные фрагментации молекулярного иона, происходят при термолизе цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов: кипячение 184, 185, 187, 188 в толуоле приводит к выделению оксидов азота и образованию с выходом 75-80 % фуроксанов 313-316:

2.4 Синтез производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она

Наличие в азидопроизводных 1,3,5-триазина азидоазометинового фрагмента предполагает возможность аннелирования цикла тетразола с образованием структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина. Однако, до настоящего времени были лишь единичные примеры синтеза производных этой гетероциклической системы.

Для формирования системы тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина была предложена новая методология, в которой ключевой является структура 6-замещенного 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-она.

При действии оснований образовавшийся анион в результате азидо-тетразольной и лактим-лактамной таутомерных перегруппировок может давать соли 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов (VII) и 7-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-5-онов (VIII).

Оптимизация геометрии и расчет энергии структур VII и VIII (R=NMe₂), выполненный методом функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p), показали, что образование тетразольного цикла с участием атома азота, соседнего с карбонильной группой, приводит к энергетически более выгодной стурктуре VII (ДЕ составляет 50 кДж/моль). РСА соединения 332 показал, что реализуется именно структура 5-замещенного тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она.

Для синтеза различных 6-R-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов были использованы две схемы, основанные на последовательном замещении тринитрометильных групп на гидрокси- и азидогруппы в замещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез азидо-тринитрометил-1,3,5-триазинов 105-112 и 6-замещенных 4-тринитрометил-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 81-86, описан выше (см. 2.1.3.2).

При осуществлении второй стадии, а именно, замещении тринитрометильной группы в 105-112 на гидроксигруппу и в 81-86 на азидогруппу, были выделены различные типы продуктов.

Для диметил(диэтил)амино-азидопроизводных 341, 342 равновесие смещено в сторону протонированной формы, вследствие чего эти соединения существуют в виде азидов. В случае 2-пирролидино(пиперидино-, 4'-метилпиперидино-, метокси-, н-пропокси-)-4-азидопроизводных 107-110, 112 в ходе реакции происходит депротонирование и последующее азидо-тетразольное и лактим-лактамное таутомерное превращение, приводящее к солям 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 335-338, 340. Соль 5-изо-пропокситетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она хорошо растворима в метаноле и воде, поэтому при обработке кислотой был выделен 5-изо-пропокси-3Н-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-он 339.

Аналогичные результаты были получены при замещении тринитрометильной группы на азидогруппу в 81-86. Для диметил(диэтил)аминопроизводных 81, 82 были получены азиды 341 и 342, в остальных случаях происходило депротонирование и образовывались соли 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 334-337.

Депротонирование 6-диметиламино(диэтиламино)-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 341, 342 под действием раствора гидроксида натрия приводит к образованию натриевых солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 332-333.

Структура соединения 332 подтверждена данными РСА, причем наблюдается достаточно хорошее соответствие между расчетными (метод функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p)) и экспериментальными значениями длин связей и валентных углов.

По имеющимся данным азидо-1,3,5-триазины с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями существуют в виде азидов. Существование тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов в равновесии с азидо-1,3,5-триазинами было зарегистрировано методом ¹³С ЯМР, однако препаративно они выделены не были. Необходимым условием образования структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина является депротонирование 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов. Распределение электронной плотности в образующемся анионе можно представить набором резонансных структур, из которых структура В, по-видимому, является ключевой для образования тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина.

Таким образом, независимо от типа заместителя в 6-ом положении 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов (тринитрометильная, амино- или алкоксигруппа), из двух возможных направлений циклизации реализуется только одно - образование тетразольного цикла в анионах происходит с участием соседнего с карбонильной группой атома азота цикла 1,3,5-триазина.

Азидо-тетразольное таутомерное превращение в случае тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазинов является обратимым. При обработке кислотой водного раствора натриевых солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 332, 333 образуются азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-оны 341, 342.

Тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин по своей структуре является 2,8-диазапурином. Известно, что алкилирование пурина осуществляется по атому азота N9 имидазольного цикла. Чтобы выяснить по какому положению пойдет реакция в случае тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазинов, было изучено алкилирование солей 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она. Анион 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она является полидентным, распределение электронной плотности в нем может быть отображено с помощью пяти резонансных структур. Это допускает возможность его алкилирования по пяти центрам: экзоциклическому атому кислорода и четырем атомам азота циклической системы (N1 и N3 цикла тетразола, а также N4 и N6 цикла 1,3,5-триазина).

Расчет энергии МО орбиталей аниона 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она и бензилхлорида, выполненный методом функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p), показал, что различие между ВЗМО нуклеофила и НСМО электрофила намного больше, чем между граничными МО самого нуклеофила. Это указывает на отсутствие орбитального контроля в данной реакции.

Оптимизация геометрии и расчет распределения зарядов в анионе 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она в (метод функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p)) показали, что наиболее вероятно алкилирование по трем центрам: атомам азота N4, N6 цикла 1,3,5-триазина и N3 цикла тетразола.

Однако, во всех исследованных случаях алкилирование протекает только по атому азота цикла тетразола N3.

Структура соединения 345 было подтверждено данными РСА. По-видимому, отсутствие продуктов алкилирования по атомам азота N4 и N6 можно объяснить экранированием этих положений объемной тринитрометильной группой. Алкилирование по атому кислорода (несмотря на большой отрицательный заряд на нем) невозможно, вследствие его двоесвязанности, на что указывает рассчитанная длина связи С-О - 1,25Е (это подтверждается данными РСА соединения 332, в котором длина связи С-О составляет 1,234Е).

На примере 3-метил-5-тринитрометил-3Н-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она 345 было изучено нуклеофильное замещение тринитрометильной группы под действием аммиака, ароматических аминов, фенолов и тиофенола и показано, что тринитрометильная группа способна замещаться под действием этих нуклеофилов.

2.5 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ

С целью поиска новых противоопухолевых веществ была изучена цитотоксическая активность большой группы дизамещенных полинитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих алкил(арил)окси-, азидо-, алкиламино-, диалкиламино- и циклоалкиламиногруппы. Цитотоксическая активность in vitro полинитрометил-1,3,5-триазинов изучалась в National Cancer Institute (США) на стандартной панели, состоящей из 60 линий опухолевых клеток человека.

Диаминопроизводные более активны, чем амино-алкокси- и диалкоксизамещенные 1,3,5-триазины, однако в большей степени уровень цитотоксического действия определяется строением полинитрометильного заместителя -C(NO₂)₂R. По увеличению цитотоксического действия полинитрометильные заместители можно расположить в следующий ряд:

-C(NO₂)₂Br < -C(NO₂)₂CH₂OH < -C(NO₂)₂CH₃ < -C(NO₂)₂CH₂CH₂COOMe ? -C(NO₂)₂CH₂CH₂CN < C(NO₂)₃ < C(NO₂)₂Cl

Сопоставление полученных значений цитотоксической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов с уровнем цитотоксичности наиболее изученных в доклинических и клинических условиях аналогов этого ряда (гексаметилмеламин и тримеламол) указывает, что активность динитроэтил-1,3,5-триазинов, метиловых эфиров и нитрилов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислот находится на том же уровне, а тринитрометил- и хлординитрометил-1,3,5-триазины значительно превосходят эталоны по цитотоксической активности.

Ряд синтезированных полинитрометил-1,3,5-триазинов был испытан на противовирусную активность. Испытания проводились в ГНЦ ВБ «Вектор» на культуре клеток Vero в отношении ортопоксвирусов человеческой, коровьей оспы и оспы обезьян. В качестве соединений, показавших достаточно высокую активность можно отметить тринитрометильные производные с п-нитрофеноксигруппой 76, азидогруппой 106, и лактамным фрагментом 82, динитроэтильные производные с замещенной феноксигруппой 244, 247.

Ряд синтезированных галогендинитрометил-1,3,5-триазинов был исследован на фунгицидную активность. Испытания на фунгицидную активность были проведены в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева по аттестованной методике ВНИИХСЗР in vitro на шести грибах-патогенах: Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium oxysporum, Fusarium maniliforme, Bipolaris sorokiniana, Venturia inaequalis, Rhizoctonia solani (эталон - триадимефон). Проведенный скрининг показал, что фунгицидная активность напрямую зависит от строения полинитрометильного заместителя: фтординитрометильные производные практически неактивны, в то время как хлординитрометильные показали высокую активность. На ряде культур патогенных грибов хлординитрометил-1,3,5-триазины 202, 210, 212, 218-220 вызывали полное ингибирование роста. В целом испытанные хлординитрометил-1,3,5-триазины показали фунгицидную активность выше или на уровне эталона.

Изучение NO-донорной активности полинитрометил-1,3,5-триазинов было проведено в ГНЦ НИОПИК, Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в институте биомедицинской химии РАМН. Была установлена активация полинитрометил-1,3,5-триазинами растворимой гуанилат-циклазы, что типично для NO-доноров, а также указывает на то, что исследованные соединения способны проявлять NO-донорные свойства не только в условиях электрохимического восстановления, но и в биологических системах. Наиболее активными NO-донорами из исследованных соединений являются тринитрометил- и фтординитрометил-1,3,5-триазины, т.е. соединения, содержащие в качестве заместителей в динитрометильном фрагменте электроноакцепторные группы.

ВЫВОДЫ

Изучена реакция тринитрометилирования цианурхлорида в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов. Обнаружены новые реакции, приводящие к 2,4-диарилокси- и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинам. Установлены границы применимости реакции и показано, что направление реакции и выход продуктов, зависят от величины окислительного потенциала фенолов.

Проведено детальное исследование нуклеофильного замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах в реакциях с O-, N-, S- и C-нуклеофилами. Подобраны условия замещения одной тринитрометильной группы и разработаны методы синтеза алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-, азидо- и аминопроизводных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

Предложены методы получения солей динитрометил-1,3,5-триазинов, основанные как на денитровании тринитрометил-1,3,5-триазинов, так и постадийном замещении алкил(арил)оксигрупп в солях динитрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов. Установлено, что наличие цикла 1,3,5-триазина осложняет реакцию денитрования параллельно протекающим замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом.

Обнаружено новое превращение тринитрометильной группы в цианогруппу, происходящее при взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином. Введением в реакцию доноров водорода или диполярофилов доказано промежуточное образование 1,3,5-триазинилнитронитрозометильного радикала и 1,3,5-триазинилнитрилоксида. На этой основе разработаны методы синтеза 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и 3-(1,3,5-триазинил)-5-гидроксиметилизоксазолов

На основе реакций 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона получены фтор(хлор, бром)динитрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазины, производные 2-(1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот и их производные, 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-оны, 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропил-фенилкетоны.

Показано, что при действии на соли динитрометил-1,3,5-триазинов димерного диоксида азота в зависимости от типа заместителей в цикле могут образовываться 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимы или 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны, а при окислении перманганатом калия солей динитрометил-1,3,5-триазинов могут быть получены карбоновые кислоты.

Доказано цвиттер-ионное строение динитрометил-1,3,5-триазинов и показано, что в кристаллическом состоянии протон локализован на одном из атомов азота цикла, соседнем с динитрометильной группой. Методом РСА обнаружено, что в цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинах имеет место нарушение копланарности нитрогрупп в динитрометильном фрагменте, происходящее за счет сопряжения одной из них с циклом 1,3,5-триазина и стабилизации структуры внутримолекулярной водородной связью. В то же время в растворах структура цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов одинакова.

Предложена новая методология построения структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина, основанная на последовательном замещении тринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Исследовано алкилирование солей тетразоло[1,5-a]-1,3.5-триазин-7-онов и показано, что реакция протекает по атому азота N3 тетразольного цикла. Найдено, что тринитрометильная группа в 3-метил-5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онах способна замещаться под действием нуклеофилов.

По результатам первичного биологического скрининга группы полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружен ряд веществ, обладающих цитотоксической, противовирусной, фунгицидной и NO-донорной активностью.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность замещенных 1,3,5-триазинил-динитроэтанолов и -динитроэтанов // Хим.-фарм. журн. -2000.- Т. 34.- № 7.-С. 6-12.

Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность производных замещенных 1,3,5-триазинилдинитромаслянных кислот // Хим.-фарм. журн. -2002. -Т. 36.- № 7.- С. 6-12.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В. Синтез и некоторые реакции солей арилокси-динитрометил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003.- С. 112-117.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Локтева М.А. Синтез 2-амино-4-арилокси-6-тринитро-метил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003.- С. 118-123.

Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н., Левина В.И., Азизов О.В., Арзамасцев А.П., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Синтез и электрохимическое исследование NO-генерирующей способности полинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2003.- Т. 37.- № 9.-С.12-16.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез замещенных 1,3,5-триазинил-динитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004.-Т. 47.- № 7.- С. 138-142.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Замещение тринитрометильной группы в 2-R-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинах под действием различных нуклеофилов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2004.-С. 190-196.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Косарева Е.А., Галкина М.В., Якунина Н.Г., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность галогендинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38.- № 8.-С. 9-15.

Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Косарева Е.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 1. Синтез солей 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. - 2005.- № 2.- С. 259-266.

Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Утенышев А.Н. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 2. Реакции алкилирования и нуклеофильного замещения в ряду 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№ 4.-С. 582-588.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез функциональных производных 1,3,5-триазинилдинитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 2005.-Т. 48.- № 10.-С. 146-150.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез ди(2,2'-R₁-4,4'-R₂-1,3,5-триазин-6,6'-ил)оксидов // Вестн. СамГТУ. Техн. науки. -2006.-Вып. 46.-С. 154-158.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Утенышев А.Н., Литвинов И.А., Добрынин А.Б. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазина // Журн. структур. химии. -2006.-Т. 47.-№ 4.-С. 788-792.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 3. Синтез 3-R-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006.- № 3.-С. 466-467.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез N-оксидов 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Химия гетероцикл. соединений. -2006.-№ 4.-С. 635-636.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Криволапов Д.Б., Миронова Е.В. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 4. Синтез солей 5-амино-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. -2006.- № 8.-С.1211-1219.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Взаимодействие калиевых солей 2-амино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с N₂O₄ // Химия гетероцикл. соединений. -2006.- № 8.-С.1263-1264.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез 5-(2'-R₁-4'-R₂-1,3,5-триазин-6'-ил)-5,5-динитропентан-2-онов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2006.-Т.49.- № 8.-С.10-14.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Зуева А.М. Синтез замещенных 3-(1,3,5-триазин-2-ил)-3,3-динитропропилфенилкетонов // Журн. общ. химии. -2006.-Т. 76.- № 11.-С. 1846-1848.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Молекулярная структура цвиттер-ионной соли 2-пиперидино-4-динитрометил-1,3,5-триазин(1Н,5Н)-6-она // Журн. структур. химии. -2007.-Т. 48. -№ 1.-С. 178-182.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Криволапов Д.Б., Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2-метокси-4-диметиламино-6-динитрометил-1,3,5-триазина // Журн. структур. химии. -2007.-Т. 48. -№ 1.-С. 174-177.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез 2,4-диамино-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов замещением тринитрометильной группы ароматическими и гетероциклическими аминами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - т. 50.- Вып. 1.-С. 85-87.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез производных 2-метилнитрамино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазина // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007.- Т. 50.-Вып. 2.-С. 3-6.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган. химии. -2007.-Т. 43.- № 3.-С. 455-458.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Головин Е.В. Масс-спектрометрический распад 2-диметиламино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. общ. химии. - 2007.-Т. 77.-№ 6.-С. 1104-1108.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез и молекулярная структура цвиттер-ионных солей 2-метокси-4-амино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган. химии. -2007.- № 8.-С. 1238-1242.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-ди-изо-пропокси-6-динитрометил-1,3,5-триазина. // Журн. структур. химии. - 2007. - Том 48. - № 6. - С. 1230-1233.

Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Кукушкин И.К., Афанасьев Г.В. Направленный синтез производных 1,3,5-триазина с ожидаемой противоопухолевой активностью // Тез. докл. межвуз. конф. «Научные основы создания химиотерапевтических средств». Екатеринбург.-1993.-С. 8.

Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез солей моно-динитрометильных производных 1,3,5-триазина // Материалы научно-практич. конф. “Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии”. Казань.- 1995.- С. 72 - 73.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез биологически активных соединений в ряду динитрометильных производных 1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. “Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии”. Казань.-1996.-С. 83-85.

Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Направленный химический синтез производных 1,3,5-триазинилдинитромасляной кислоты с ожидаемой цитостатической активностью // Материалы Всероссийской научно-практич. конф. “Конверсия оборонно-промышленного комплекса. Двойные технологии”. Самара.-1997.-С.153 - 154.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Взаимодействие солей динитрометильных производных с акриловой кислотой // Сб. тр. республ. научно-технич. конф. «Химические науки. Химические технологии». Самара.-1999.-С.5-6.

Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Реакция диарилокси-моно-тринитро-метилирования 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. «К 70-летию химико-технологического образования в СамГТУ». Самара.-2000.-С. 71.

Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Синтез биологически активных соединений на основе функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. Всероссийской научно-практич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань.-2002.-С.261-263.

Качановская Е.В., Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез биологически активных арилоксиполинитрометил-1,3,5-триазинов // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва.- 2002.- Т. XVI.- №4.-С. 113-115.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Галкина М.В., Екимова Е.В. Синтез динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве заместителей алициклические и гетероциклические амины // Тез. докл. международной научно-технич. Конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара.-2004.-С.125.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Маевский Е.В., Галкина М.В. Синтез производных N-алкил-5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Материалы Всероссийской научно-технич. конф. «Наука. Промышленность. Оборона». Новосибирск.-2004.-С. 27.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Екимова Е.В., Галкина М.В. Синтез солей 2,4-дизамещенных-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань.- 2004.-С. 273-278.

Галкина М.В., Екимова Е.В., Каемов С.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез 4-(2'-R₁-4'-R₂-1,3,5-триазин-6'-ил)-4,4-динитромасляных кислот // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва.- 2004.- Т. XVIII.- №4.- С. 15-17.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Каемов С.А., Афанасьев Г.В. Синтез бис(2-R₁-4-R₂-1,3,5-триазин-6-ил)аминов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.18-19.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Каемов С.А., Кривопалов С.А. Синтез ди(2-R₁-4-R₂-1,3,5-триазин-6-ил)оксидов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.20-21.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Алкилирование солей 5-тринитрометилтетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т. 2.- С. 40.

Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность 2-R₁-4-R₂-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т. 2.- С. 58.

Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность N-оксидов 3,4-ди-(2'-R₁-4'-R₂-1,3,5-триазин-6'-ил)-1,2,5-оксадиазолов // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.- 2006.- Т. 2.- С. 59.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Строение цвиттер-ионных солей 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань.- 2006.-С. 106-111.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Ермаков С.Ю. Синтез алкилнитраминополинитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань.-2006.-С. 98-100.

Bulychev Yu.N., Gidaspov A.A., Bakharev V.V., Grigor'ev N.B., Granik V.G. Anticancer drug discovery: cytotoxicity in vitro of substituted polynitro-1,3,5-triazines resulted from strategic collaboration of Russian Cancer Research Center with the NCI // Int. symposium «Advances in Science for Drug Discovery, Chemistry-Biology-Informatics». Moscow.-2005.-Р. 16.

Mironova E.V., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Bakharev V.V., Gidaspov A.A. The X-ray structure of novel tetrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine and 1,3,5-triazine derivatives // Book of abstracts of ACA Annual Meeting 2006. Honolulu.-2006.-Р. 52-53.

Gidaspov A.A., Bakharev V.V. Interaction of 2-R-4,6-bis(trinitromethyl)-1,3,5-triazines with sodium nitrite // 10th Int. Seminar «New Trends in Research of Energetic Materials». Pardubice, Czech Republic.-2007.-Р. 517-522.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином - новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 178.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез солей 5-R-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 179.

Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Достижения в химии солей динитрометил-1,3,5-триазина // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва.- 2007.- Т. 5.- С. 167.

Заявка № 2007108822 Российской Федерации, МПК: C07D 251/14. Способ получения 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов / Гидаспов А.А., Бахарев В.В. - Заявл. 09.03.2007.

Размещено на Allbest.ru