Получение 4-аминопиридина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство образования и науки РФ

ФГБОУ ВПО

«Самарский государственный технический университет»

Химико-технологический факультет

Кафедра органической химии

Специальность «Химия»

“Получение 4-аминопиридина”

Курсовая работа

Выполнил студент

III курса, 6 группы

Павлов Сергей Александрович

Научный руководитель

ассистент

Шадрикова В.А.

Самара 2013 г

1. ВВЕДЕНИЕ

Пиридин и его производные имеют широкое применение в органической химии. Сам пиридин применяется в синтезе различных красителей, как растворитель для многих органических соединений. Пиридины служат исходным сырьем для изготовления гербицидов, инсектицидов, фунгицидов, добавок к каучукам, взрывчатых веществ, клеев. Его производные, в частности аминопиридины, являются основным исходным соединением для получения ряда лекарственных средств.

2-аминопиридин является структурным фрагментом целого ряда лекарственных веществ, применяющихся при ишемических заболеваниях различных органов. Задачей таких препаратов является действие на рецепторы аденозина и профилактика или лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы (кардиососудистых заболеваний) или воспалительных заболеваний, однако также заболеваний мочеполовой системы, дыхательных путей, центральной нервной системы, диабета (особенно сахарного диабета) и раковых заболеваний.[1]

Препараты на основе 3-аминопиридина и 4-аминопиридина продемонстрировали некоторую клиническую эффективность в терапии усталости при рассеянном склерозе.[2]

Наибольший интерес аминопиридины проявляют в качестве блокаторов калиевых каналов. Также их используют как анестезирующие вещества при заболеваниях головного мозга[3]. На основе 4-аминопиридина создано огромное количество преператов, для устранения мышечного паралича[4], таких как пимадин, ипидакрин.

Соединения на основе аминопиридинов пользуются успехом в разработке противовирусных средств. В частности, 4-аминопиридин используют для получения исходного вещества, которое является фрагментом лекарственного средства против энтеровируса 71 типа (EV71).[5]

Целью курсовой работы является синтез 4-аминопиридин.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Получение аминопиридинов.

Синтез 4-аминопиридина возможен путем перекрестного сочетания 4-хлорпиридина с аллил- или N,N-диаллиламином, катализируемого палладием, с последующем отщеплением аллила.[6]

Существует система реагентов LiCl/NaBH4 для получения аминопиридинов путем деоксигенирования N-оксидов. Эта реакция очень важна и заслуживает особого внимания.[7]

Исследователи Варшавского института органического синтеза при изучении способа снижения активности N-оксидной группы в N-оксо-4-нитропиридине обнаружили, что использование различных мольных отношений в системе реагентов TiCl4/SnCl2 приводит к получению разных продуктов. Так, например, использование системы TiCl4/SnCl2 (1:2) приводит к образованию 4-аминопиридина с высоким выходом (95%).[8]

Другие исследования показали, что получение 4-аминопиридина из N-оксо-4-нитропиридина возможно и с использованием катализаторов для мягкого, селективного деоксигенирования гетероароматических N-оксидов в нейтральной среде.[9]

Аминопиридины также можно получить и из различных арилгалогенидов взаимодействием с водным раствором аммиака и в присутствии катализатора Cu2O. Этот способ предпочтителен тем, что нет необходимости в использовании атмосферы инертного газа, дорогостоящих катализаторов и лигандов, безводных растворителей, а также дополнительных оснований или других добавок.[10]

В жестких условиях происходит реакция пиролиза 4-азидопиридина с образованием 4-аминопиридина. В результате взаимодействия с 2,6-дитретбутил-4-метил-фенолом в растворе декалина при высоких температурах получается 4-аминопиридин с достаточно высоким выходом.[11]

Из этого же соединения, но в более мягких условиях, также можно получить 4-аминопиридин. В результате реакции фотолиза в гидрогалогеновых кислотах получается смесь продуктов (4-аминопиридини и 3-амино-4-галогенпиридин), которую потом придется разделять.[12]

Получить аминопиридины можно также нагреванием 4-гидроксикарбомоилпиридина с формамидом при высоких температрурах в течение 20 часов. Эта реакция интересна тем, что процесс всегда идет стабильно с высокой чистотой продукта и хорошим выходом.[13]

Особого внимания заслуживает твердофазный синтез с помощью перегруппировки Курциуса. Ключевой особенностью является перегруппировка гетероаррилкарбоновых кислот с последующим N-алкиллированием и взаимодействием с гидридом натрия. В результате получаются гетероарриламины с высоким выходом (95%).[14]

Не менее интересно взаимодействие N-бензиламинопроизводных с цинковой пылью в растворе формиата аммония. Селективное удаление защитной группы проходит под действием микроволнового излучения. В результате реакции образуются соответствующие амины с высоким выходом (95%).[15]

аминопиридин деоксигенирование твердофазный синтез

Легко можно получить аминопиридины взаимодействием галогенпиридинов с аммиаком, при добавлении этиленгликоля. Под действием окксида меди(I), в качестве катализатора, реакция происходит быстро и с высокими выходами(85%).[16]

Аминопиридины также образуются в результате расщепления сульфониламидов. Этот метод очень актуален в наше время из-за неприхотливости реакции, её быстроты и отсутствия дорогих реагентов. Нагревание в соляной кислоте приводит к разрушению связи S-N и образованию готового продукта.[17]

Разрушение R-пиридин-карбаматов также приводит к образованию аминопиридинов. Этой реакции следует уделить большое внимание, т.к. в результате превращения образуется чистый продукт с высоким выходом (97%). Реакция идет быстро, количественно и без нагревания. Это способ является одним из наиболее оптимальных для получения аминопиридинов.[18]

1.2 Свойства аминопиридинов

2- и 4-аминопиридины способны к таутомерному превращению соответственно в 2- и 4-пиридонимины, однако, в обычных условиях существуют практически в аминной форме, например:

Моноаминопиридины обладают многими. свойствами первичных аминов. При взаимодействии 2-аминопиридина с алкилирующими агентами (алкилгалогенидами, алкилсульфатами или диазометаном) алкилируется в первую очередь кольцевой атом N. В присутствии NaNH2 образуется 2-алкиламинопиридин. Дальнейшим алкилированием получают диалкиламинопиридины. Существенное различие в химических свойствах изомерных моноаминопиридинов проявляется в их реакциях с HNO2: 3-аминопиридин диазотируется с образованием солей диазония, 2- и 4-аминопиридины образуют в слабокислом растворе гидроксипиридины (пиридоны), а в присутствии концентрированной соляной кислоты - хлорпиридины. Соли диазосоединений из 2-аминопиридина получают по реакции[19]:

Моноаминопиридины реагируют с сильными электрофилами, восстанавливаются в производные пиперидина. Аминогруппа компенсирует дезактивирующий эффект атома N пиридина и ориентирует замещение в кольце. Если аминогруппа находится в положении 2, 3 или 4, то электрофильное замещение происходит соответственно в положения 5, 2 или 3 (5). При действии на 2-аминопиридин нитрующей смеси образуется нитрамин, который в присутствии H2SO4 изомеризуется в смесь 5-нитро- и З-нитро-2-аминопиридинов с выходами соотв. 80 и 10%[20]:

Особого внимания заслуживает взаимодействие аминопиридинов с трифенилфосфином в присутствии диэтилазодикарбоксилата. Реакция служит эффективным способом синтеза арилиминофосфоранов. Процесс протекает при обычных условиях и комнатной температуре.[21]

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Нами был осуществлен трехстадийный синтез по схеме:

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реагенты

3.2 Синтез целевых продуктов

3.2.1 Получение 1-пиридин-4-пиридиния

В трёхгорлой колбе, емкостью 250 мл, снабженной капельной воронкой, мешалкой, обратным холодильником, при энергичной работе мешалки смешивают 10 мл сухого пиридина и 30 г) тионилхлорида (технического продукта), поддерживая t=+20°C.

После полного прибавления тионилхлорида реакционная смесь оставляется при комнатной температуре на 3 дня. Затем, тионилхлорид отгоняется в вакууме, причем температура водяной бани постоянно повышается до кипения, и при этой температуре содержимое колбы выдерживается дополнительно 2 часа.

Оставшийся в колбе сухой остаток при кипячении примерно с 7 мл сухого метанола превращается в гомогенную кристаллическую кашу, которую отсасывают после охлаждения до 0°C. Промытый небольшим количеством спирта сырой продукт после высушивания при 110°С имеет температуру плавления 145-148°С. Выход 3,5г(31% от теоретического). Для дальнейшей очистки сырой продукт растворяют в небольшом количестве 2н. HCl, отфильтровывают и обрабатывают фильтрат активным углем несколько раз. После упарки в вакууме и прибавления спирта выделяются почти белые кристаллы, которые после охлаждения отсасывают и высушивают. Окончательная перекристаллизация из метанола дает почти бесцветные кристаллы с температурой плавления 151°С.

3.2.2 Получение 4-аминопиридина

3,5 г сырого хлорида пиридил-пиридиния нагревают в течении 8 часов до 150°С с 18,5 мл 25%-ого раствора аммиака. Затем, к реакционной массе добавляют 1,16г твердого гидроксида натрия, после чего смесь выпаривают на водяной бане, не досуха (при полном испарении наблюдаются потери 4-аминопиридина из-за сублимации).

Остаток экстрагируют 16,5 мл бензола, через 2 дня извлекается вещество. Из раствора бензола получаются жесткие, бледно-коричневые кристаллы.

При перекристаллизации из толуола получают 0,9 г чистого 4-аминопиридина с температурой плавления 155-157°С. Продукт образует ярко-белые кристаллы с выходом 60% в расчете на хлорид пиридин-пиридиния.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Smith, Daniel T.; Shi, Riyi; Borgens, Richard B.; McBride, Jennifer M.; Jackson, Kevin; Byrn, Stephen R. // European Journal

of Medicinal Chemistry; vol. 40; nb. 9; (2005); p. 908 - 917

2. Gilbert, Ian H.; Mital, Alka; Murugesan, Dinakaran; Campbell, Michael; Charman, Susan A.; Katneni, Kasiram; Morizzi, Julia; Shackleford, David M.; Kaiser, Marcel; Yeates, Clive; Hudson, Alan // Journal of Medicinal Chemistry; vol. 56; nb. 7; (2013); p. 2975 - 2990

3. M. Okamoto, T. Katanashi, Y. Takimoto // Analytical chemistry, 1997, 2019-2021

4. Z.Dega-Safran, A. Kania, B. Nowak-Wyadra, M Safran // J.Mol.Struct, 1994, 232-234

5. Chih-Shiang Chang, Ying-Ting Lin, Shin-Ru Shih, Chung-Chi Lee, Yen-Chun Lee, Chia-Liang Tai // Journal of Biotechnology and Pharmaceutical Research, 2003, 54-57

6. Jaime-Figueroa, Saul; Liu, Yanzhou; Muchowski, Joseph M.; Putman, David G. // Tetrahedron Letters, 1998 , vol. 39, # 11 p. 1313 - 1316

7. Ram, S. Raja; Chary, K. Purushothama; Iyengar, D. S. // Synthetic Communications, 2000 , vol. 30, # 19 p. 3511 - 3516

8. Kaczmarek, Lukasz; Balicki, Roman; Malinowski, Marek. // Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 1990 , vol. 332, # 3 p. 423-424

9. Balicki, Roman; Kaczmarek, Lukasz. // Gazzetta Chimica Italiana, 1994 , vol. 124, # 9 p. 385 - 386

10. Xu, Hanhui; Wolf, Christian. // Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2009 , p. 3035 - 3037

11. Dyall, Leonard K.; Wah, Wong Ming. // Australian Journal of Chemistry, 1985 , vol. 38, # 7 p. 1045 - 1059

12. Sawanishi, Hiroyuki; Hirai, Toyoko. // Tsuchiya, Takashi Heterocycles, 1982 , vol. 19, # 6 p. 1043 - 104

13. Eckstein, Zygmunt; Lipczynska-Kochany, Ewa; Krzeminski, Jerzy. // Heterocycles, 1983 , vol. 20, # 10 p. 1899 - 1901

14. Sunami, Satoshi; Sagara, Takeshi; Ohkubo, Mitsuru; Morishima, Hajime. // Tetrahedron Letters, 1999 , vol. 40, # 9 p. 1721 - 1724

15. Babu, S. N. Narendra; Gowda, D. Channe; Lakshmi. // Srinivasa Synthetic Communications, 2004 , vol. 34, # 10 p. 1831 - 1837

16. Lang, Fengrui; Zewge, Daniel; Houpis, Ioannis N.; Volante, R. P. // Tetrahedron Letters; vol. 42; nb. 19; (2001); p.3251 - 3254

17. Solekhova, M. A.; Kurbatov, Yu. V. // Russian Journal of Organic Chemistry; vol. 38; nb. 8; (2002); p. 1192 - 1194

18. Strazzolini, Paolo; Melloni, Tiziana; Giumanini, Angelo G. // Tetrahedron; vol. 57; nb. 43; (2001); p. 9033 - 9044

19. Huisgen, R. In The Adventure Playground of Mechanisms and Novel reactions: Pro?les, Pathways and Dreams; Seeman, J. I., Ed. // American Chemical Society: Washington, DC, 1994; p 62;

20. Huisgen, R.; Blaschke, H.; Brunn, E. // Tetrahedron Letters, 1966, 7405e409;

21. Brunn, E.; Huisgen, R. Angew. // Chem., Int. Ed. Engl. 1969, 8, 513e515

22. Mitsunobu, O.; Yamada, Y. Bull. // Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380-2382.

23. Lu, X.; Petersen, J. L.; Wang, K. K. // J. Org. Chem. 2002, 67, 7797e7801.

Размещено на Allbest.ru