Хіміко-токсикологічний аналіз синтетичних "лікарських" отрут основного характеру

Размещено на http://www.allbest.ru/

Тема: Хіміко-токсикологічний аналіз синтетичних "лікарських" отрут основного характеру

1. Застосування, токсикологічна характернстика, методи виділення з біологічного матеріалу і методи аналізу похідних фенотіазіну

фенотіазін хімічний спектральний токсикологічний

Похідні фенотіазіну відносяться до нейролептиків. В основі будови даної групи сполук лежить фенотиазинове кільце. Різноманіття похідних фенотіазіну зумовлено радикалами в положенні 2 і 10. З цієї групи сполук найбільше значення в хіміко-токсикологічному відношенні мають:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фізико-хімічні властивості

Основний характер похідних фенотіазіну зумовлений наявністю в структурі молекули гетероциклічного атома азоту (рКа 4) і третинного атома азоту в аліфатичному радикалі (рКа 9,1 - 9,8).

При взаємодії з кислотами фенотіазіни утворюють солі - білі чи кремові порошки, розчинні у воді, спирті, хлороформі, але не розчинні в ефірі і бензолі.

Основи являють собою сиропоподібну масу, не розчинну у воді, але розчинну в спирті, ефірі, хлороформі.

Застосування

Похідні фенотіазіну (аміназин, дипразин, тизерцин) мають седативну дію, снодійний, антигистамінний ефекти. Препарати підсилюють дію наркотичних, снодійних і анальгезуючих засобів.

Похідні фенотіазіну застосовуються для лікування безсоння, психічних захворювань, алергій, дерматитів.

Токсична дія.

Препарати характеризуються нейротоксичним ефектом, викликають психічні збудження, порушення діяльності серцево-судинної системи, диспептичні явища, збудження гемодинаміки.

При прийомі терапевтичних доз можливі ускладнення: падіння артеріального тиску, частішання серцебиття, сухість у роті, світлобоязнь, сонливість. При гострих отруєннях похідними фенотіазіну настає коматозний стан, що характеризується розширенням зіниць, спадом температури тіла, відбувається різке пригнічення дихального і судинорухомого центрів, з'являється тахікардія, нитковидний пульс. Смерть настає при легенево-серцевій недостатності.

Смертельна доза аміназину (для дорослих) - 5-10 г.

Поведінка в організмі.

Похідні фенотіазіну як речовини основного характеру переважно всмоктуються з кишковика, активно зв'язуються з білками, що зумовлює їхню здатність до кумуляції в організмі.

Препарати локалізуються в мозку, печінці, нирках. Виводяться нирками, в сечі виявляються в основному у вигляді метаболітів.

Метаболізм похідних фенотіазину проходить в наступних напрямках:

а) диметилирование

тизерцин 2-гідрокси-10-(3'-амінопропіл)-

фенотіазин

б) окислення гетероциклічного атома сірки в сульфоксид і сульфон

дипразин сульфоксид

сульфон

в) ароматичне гидроксилювання в 3 і 6 положеннях з наступним кон'югуванням з глюкороновою кислотою:

Направлений хіміко-токсикологічний аналіз на похідні фенотіазину проводять відповідно до схеми:

Об'єкти дослідженя - мозок, печінка, нирки, шлунок з вмістом,

промивні води, легені, сеча.

Ізолювання препаратів проводиться за методами К.М.Саломатіна -

модифікованим методам Cтаса-Oтто (1) і Сшедзинського (2) з

врахуванням фізико-хімічних властивостей похідних фенотіазіну і стану біологічного матеріалу.

Методи характеризуються використанням амфіфильних розчинників - етанолу (1) і ацетонітрилу (2), що допускає наявність великої кількості співекстрактивних домішок. Для руйнування зв'язку отрута - білок (рН 2-3) застосовуються кислоти - оксалатна (1) і хлористоводнева (2). При виділенні у водну фазу основи фенотіазинів утворюють солі, добре розчинні у воді, хлороформі, але погано розчинні в ефірі, що використовується для очищення витяжки від домішок. Крім екстракції ефіром домішок очищення витяжок проводять осадження білків 96 % спиртом, фільтруванням (1), а також висолюванням домішок за допомогою розчину Nа₂SO₄(2).

Враховуючи, що фенотіазіни - сильні основи, їхнє виділення з водної в ефірну фазу проводиться при рН 13, для чого водні витяжки подлужнюють розчином NaOH.

Водна фаза

Ефірна фаза

Для додаткового очищення проводиться реекстракція препаратів 0,5 % розчином Н₂SO₄, в який переходять солі фенотіазинів і сульфатної кислоти, домішки залишаються в ефірній фазі.

ТСХ-скринінг проводиться в загальній системі розчинників - хлороформ диоксан - ацетон - 25 % розчин аміаку (45:47,5:5:2,5); сорбент - силікагель КСК; проявники - концентровані кислоти (Н₂SO₄, KNO₃, HC1), а також розчини окислювачів НСlO₄ і NaNO₂; реактиви Марки, Манделіна.

Наявність плям рожевого і бузковго кольору в 3-їй зоні (Rf = 0,63-0,83) вказує на можливість присутності у витяжці похідних фенотіазіну.

Отруту із сорбенту силікагелю виділяють елюентом - метанол-диетиламін (9:1) з наступним проведенням підтверджуючого етапу в окремій системі розчинників - хлороформ - етанол (20:1) і циклогексан - ацетон (5:1); сорбент - основний окис алюмінію.

В якості «свідків» використовуються хлороформні розчини препаратів даної групи. Для проведення наступного етапу аналізу фенотіазіни елюють розчинниками метанол - диетиламін (9:1).

Очищення. Етап скринінга методом тонкошарової хроматографії дозволяє паралельно проводити якісне очищення від біогенних домішок, що локалізуються на хроматографічних пластинках в областях Rf <0,2 і Rf> 0,8.

Однак, в елюаті можлива присутність залишків домішок, що видаляються з використанням методів: екстракційного, гель-хроматофафії; електрофорезу; сполучення екстракційного і ТСХ-методів.

Підтверджуючі дослідження елюату включають найбільш чутливі хімічні і фізико-хімічні методи аналізу похідних фенотіазіну.

Хімічні реакції:

1. Реакції осадження з загальноалкалоїдними осадовими реактивами (пікринова кислота; сіль Рейнеке; реактиви Драгендорфа, Марме; Майєра, Зонненшейна й ін.).

Аморфні або кристалічні осади з нехарактерною формою частинок вказують на наявність гетероциклічного атома азоту в препаратах. Реакції високочутливі, не специфічні.

2. Реакції забарвлення засновані переважно на хімічних процесах окислювання, дегідрування, конденсації з альдегідами з використанням концентрованих кислот - Н₂SO₄, HNO₃, НС1, НСlO₄; реактиви Фреде; Манделіна; Марки; розчинів солей FeCl₃, NaNO₂.

Продукти реакцій забарвлені в червоно-фіолетовий, синювато-червоний кольори. Реакції забарвлення чутливі, не специфічні.

Мікрокристалічні реакції - більшість фенотіазінів утворюють характерні кристалічні осади із сіллю Рейнеке, однак диференціація окремих представників цієї групи за формою кристалів важка

Фізико-хімічні методи аналізу

1 УФ-спектри похідних фенотіазину і їхніх продуктів окислення.

Абсорбція похідних фенотіазіну в УФ-області спектру характеризується наявністю 2 максимумів.

лmax 1.250-260 нм

2.300-315 нм

Порівняння Уф-спектрів солей похідних фенотіазіну зі спектрами їхніх основ показує, що вони практично ідентичні. Отже, їхній Уф-спектри відбивають тільки електронну структуру фенотіазинової частини молекули (аміррназин, дипразин). Виключення представляють ті похідні, що в 2-положенні містять радикали з вільними р-електронами(тизерцін).(

Сульфоксиди фенотіазінів мають на відміну від нативних сполук 4 максимуми в УФ-області: 230,265, 285 і 400 нм.

ІЧ-спектри основ похідних фенотіазіну (диск із бромідом калію) використовуються для підтвердження результатів дослідження в комплексі з хроматографічними і спектральними методами.

3. Поділ і ідентифікацію похідних фенотіазіну проводять ГРХ і ВЕРХ-методами по параметрах утримання (час й об'єми втримання).

Для кількісного аналізу похідних фенотіазіну при проведенні хіміко-токсикологічних досліджень застосовуються спектральні і хроматографічні методи.

Спектральні методи

* Фотометрія у видимій області спектру заснована на вимірі поглинання забарвлених продуктів реакції похідних фенотіазіну. Найбільше широко застосовується методика з концентрованою сульфатною кислотою. Heдостатками методики є:

* можливість обвуглювання соекстрактивних речовин, особливо при використанні, гнилостно-розкладеного біологічного матеріалу

* нестабільне забарвлення з невідтвореними значеннями оптичної густини

* Фотометрія в УФ-області спектру - високочутливий метод, що вимагає ретельного очищення витягів і використовується в сполученні з ТСХ-методом

Вимір оптичної густини проводяться при лmax 250 - 255 нм у 0,5 % розчині сульфатної кислоти.

* Екстракційна фотометрія, заснована на екстракції іонного асоціату фенотіазінів з кислотним індикатором (метиловим оранжевим) хлороформом, з наступним фотометричним забарвленням органічного шару

Метод чутливий, який не вимагає високого ступеня очищення від домішок. Приклад сполуки іонного асоціату аміназину і метилового оранжевого.

.

Хроматографічні методи:

* ГРХ і ВЕРХ методи (кількісна оцінка вмісту фенотіазінів проводитися по висоті, площі або вазі піку відповідної отрути).

* ТСХ-метод (кількісна оцінка вмісту фенотіазінів проводитися по інтенсивності забарвлення плями або його площі).

Хіміко-токсикологічний аналіз похідних фенотіазіну оцінюється по спільних результатах хімічних і фізико-хімічних методів.

Размещено на Allbest.ru