Основы фармакодинамики

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Фармакодинамика

Циторецепторы (от греч. kytos - «сосуд, клетка»; лат. recipere - «получать») - биомакромолекулы, генетически детерминированные для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства. Они созданы природой для эндогенных лигандов: гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутокоидов. Большинство лекарственных средств взаимодействует с циторецепторами. Нерецепторным механизмом действия обладают осмотические мочегонные средства, кровезаменители, комплексонообразователи.

Циторецепторы имеют химическое строение липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Взаимодействие циторецепторов с ксенобиотиками возможно благодаря сходству стереохимической композиции лекарственных средств и биологически активных веществ организма.

Концепцию циторецепторов предложили Пауль Эрлих и Джон Лэнгли в начале ХХ в. П. Эрлих считал, что функции рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела). Рецепторами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Дж. Лэнгли установил, что яд кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока. Развитие радио-нуклидных методов в 1970-е гг. позволило визуализировать циторецепторы и создать модели для их изучения. В современной практике для идентификации циторецепторов используют методы молекулярной генетики и компьютерное моделирование.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные (ортостерические) центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи: вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарственного средства взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецептора).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют лишь немногие вещества: необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (от лат. affinis - «родственный») и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание активной стереоконформации рецептора, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности различают две группы лекарственных средств.

Агонисты (от греч. agonistes - «соперник», agonia- «борьба»), или миметики (от греч. mimeomai - «подражать»), - лекарственные средства с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты вызывают менее выраженную клеточную реакцию. эффекты других, неблокированных циторецепторов. Лекарственные средства, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами биологически активных веществ.

Возможно сочетание в фармакодинамике одного лекарственного средства свойств агониста и антагониста. Агонисты-антагонисты активируют одни циторецепторы и блокируют другие.

Циторецепторы активируются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами.

Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса «лекарство-циторецептор». Комплекс агонист-циторецептор недолговечен, и после диссоциации молекула лекарственного средства может повторно активировать циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. При этом в первый момент взаимодействия возможна активация циторецептора, после чего наступает длительный период блокирования.

Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. В зависимости от направленности этих изменений, аллостерические центры могут быть позитивными и негативными. Пример позитивных аллостерических рецепторов - бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А. Негативные аллостерические рецепторы - участки связывания пикротоксина, уменьшающие эффекты Y-аминомасляной кислоты (ГАМК).

На мембране одной и той же клетки могут присутствовать более 20 типов циторецепторов с различным функциональным значением. Клеточный ответ на активацию различных циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Функционируют 4 основных типа циторецепторов :

• рецепторы-протеинкиназы;

• рецепторы, ассоциированные с ионными каналами;

• рецепторы,ассоциированные с G-белками;

• рецепторы - регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназы

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен - протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью, состоящей из гидрофобных аминокислот. Рецепторы-протеинкиназыфосфорилируют различные белки клеток: киназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего фосфат присоединяется к остаткам тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ - рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы, ассоциированные с ионными каналами

Циторецепторы, ассоциированные с ионными каналами, изменяют проницаемость мембран для Na+, K+, Ca²+ и Cl^-. При действии лигандов на такие рецепторы возникает мгновенный клеточный ответ в виде деполяризации или гиперполяризации мембраны.

• Рецепторы, вызывающие деполяризацию мембраны и активацию функций клеток (увеличивают проницаемость для Na+, K+ и Ca²+): н-холинорецепторы, некоторые рецепторы глутаминовой кислоты, 5-НТ₃- рецепторы.

• Рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток (увеличивают проницаемость для Cl^-): ГАМК_А-рецепторы и рецепторы глицина.

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками

Это группа интегральных мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей семь трансмембранных доменов, соединенных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. N-конец имеет внеклеточную локализацию, C-конец расположен на внутренней поверхности мембраны. Белковая цепь циторецепторов, ассоциированных с G-белками, содержит большое количество остатков цистеина, связанных дисульфидными мостиками. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные на внутренней поверхности мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена к эффекторной системе, используя энергию гуанозинтрифосфата (ГТФ). Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.

G-белки имеют строение тримеров и состоят из а-, р- и Y-субъединиц. Когда а-субъединица связывается с молекулой ГТФ, G-тример диссоциирует на pY-субъединицу и комплекс а-ГТФ. Диссоциированные субъединицы активируют или ингибируют эффекторные системы клеток.

Эффекторные системы представлены аденилатциклазой, фосфолипазами A₂, C и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При активации ферментов образуются внутриклеточные биологически активные вещества - вторичные мессенджеры (от англ. messenger - «вестник, посредник»). Они запускают каскад биохимических и функциональных изменений в клетке. Аденилатцикпаза

Аденилатциклаза превращает аденозинтрифосфат (АТФ) во вторичный мессенджер - циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Рецепторы, ассоциированные с аденилатциклазой, могут ее активировать (R_s) или ингибировать (R.). К рецепторам, активирующим аденилатциклазу, относятся:

• p-адренорецепторы;

• D-рецепторы 1-го и 5-го типа;

• 5-НТ-рецепторы 4, 6, 7-го типа;

• Н2-рецепторы;

• А2-рецепторы (рецепторы аденозина);

• У₂-рецепторы (рецепторы вазопрессина). К ингибирующим рецепторам относятся:

• а₂-адренорецепторы;

• D₂-рецепторы;

• 5-НТ-рецепторы 1 -го и 5-го типа;

м-холинорецепторы 2-го и 4-го типа;

• Агрецепторы;

• опиоидные рецепторы.

Фосфолипазы

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот минорный фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом (ДАГ), имеющим 2 остатка жирных кислот (одна из них - арахидоновая кислота). Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат (ИФ₃) и ДАГ. Одна молекула ИФ₃ способствует выделению 20 ионов кальция из ЭПР. Са²⁺ связывается с кальмодулином, затем комплекс «Са²⁺-кальмодулин» активирует киназу легких цепей миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина активирует образование актомиозина с последующим сокращением гладких мышц.

ДАГ активирует протеинкиназу С и Са +-кальмодулинзависимую протеинкиназу II. Протеинкиназа С, фосфорилируя ферменты, белки ионных каналов и транспортные системы, стимулирует рост и деление клеток, выделение нейромедиаторов и гормонов.

С фосфолипазой С связаны следующие рецепторы:

• а-1-адренорецепторы;

• 5-НТ₂-рецепторы;

• м-холинорецепторы 1-го и 3-го типа;

• Нгрецепторы;

• Р2У-рецепторы (пуриновые);

• У_грецепторы;

• АТ_грецепторы;

• рецепторы окситоцина;

• ССК-рецепторы (рецепторы холецистокинина).

Фосфолипаза А2 участвует в гидролизе фосфатидилхолина с высвобождением арахидоновой кислоты - субстрата для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Фосфолипаза D отщепляет от фосфатидилхолина фосфатидную кислоту. Последняя мобилизует ионы кальция из ЭПР, после чего превращается в ДАГ.

Циторецепторы - регуляторы транскрипции

Циторецепторы - регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции таких рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.