О взаимодействии 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с ароматическими альдегидами в условиях кислотного катализа

Размещено на http://www.allbest.ru/

О ВЗАИМОДЕЙСТВИ 3-АМИНОТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДОВ С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ В УСЛОВИЯХ КИСЛОТНОГО КАТАЛИЗА

Костенко Екатерина Сергеевна к.х.н., доцент

Минаев Николай Сергеевич студент

Кайгородова Елена Алексеевна д.х.н., профессор

Васецкая Евгения Петровна cтудентка

Настоящая статья относится к области органической химии, а именно, к химии гетероциклических соединений. С целью оптимизации метода синтеза трициклических гетероароматических систем, содержащих в одной молекуле пиридиновое, тиофеновое и пирими-диновое кольцо, - тетрагидропиридотиенопиримидинонов и дигидропиридотиенопиримидинонов - изучена реакция 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов с ароматическими альдегидами, некоторые из которых содержат фармакофорные группировки. Реакция проводилась в условиях кислотного катализа - использована р-TsOH. Изучено влияние природы растворителя (толуол, этанол, смесь этанол-диметилформамид (1:1)) на ход и направление реакции. Установлено, что проведение реакции в толуоле приводит к дигидропиримидинонам, содержащим в положении 2 фенильные, 4-бромфенильные заместители. При наличии в молекуле исходного альдегида заместителя в орто-положении образуются тетрагидропиримидиноны. Применение этанола преимущественно приводит к формированию тетрагидро-пимимидинового кольца. Кипячение исходных веществ в смеси этанол-ДМФА дает результаты, аналогичные применению толуола, но при этом время реакции сокращается в 2 раза. Найден путь получения дигидропроизводных кратковременным кипячением тетрагидропиримидинонов в смеси изопропанол-ДМФА (объемное соотношение растворителей 1:3). Индивидуальность полученных веществ доказана методом тонкослойной хроматографии. Состав синтезированных соединений подтвержден элементным анализом. Структура тертагидропиримидинонов и дигидропиримидинонов доказана с использованием данных ИК и ЯМР 1Н спектрального анализа

Ключевые слова: НАПРАВЛЕННЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ, 3-АМИНОТИЕНО[2,3-b]-ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИД, АРОМАТИЧЕСКИЕ АЛЬДЕГИДЫ, ТЕТРАГИДРОПИРИДО-ТИЕНОПИРИМИДИНОН, ДИГИДРОПИРИДО-ТИЕНОПИРИМИДИН4-ОН, КИСЛОТНЫЙ КАТАЛИЗ, п-ТОЛУОЛСУЛЬФОКИСЛОТА

Исследование влияния различных факторов - природа растворителя, температура, время - на ход реакции является фундаментальной задачей для развития теоретической органической химии. Реакция 3-аминотиено[2,3-b]-пиридин-2-карбоксамидов с альдегидами, позволяющая получать 1,2,3,4-тет-рагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны и 3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны является технически легко выполнимой [1-6]. Традиционно синтез 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено-[3,2-d]пиримидин-4-онов осуществляют кипячением 3-аминотиено[2,3-b]-пиридин-2-карбоксамидов с альдегидами в толуоле с азеотропной отгонкой воды в присутствии п-толуолсульфокислоты [1, 2] или кипячением в этаноле с использованием в качестве кислотного катализатора соляную [3-5] или уксусную кислоту [6]. Полученные таким образом тетрагидропиримидиноны могут быть переведены в дигидропроизводные путем окисления 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинолином [1, 2]. реакция трициклический пиридин карбоксамид

Помимо расширения теоретических знаний оптимизация методов синтеза позволяет с наилучшими выходами получать потенциально биологически активные вещества. Это особенно актуально в связи с тем, что в ряду ди- и тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов обнаружены соединения, обладающие антимикробной [3], антиаллерги-ческой [7], антибактериальной [8, 9], противовоспалительной [10], анти-дотной [11] и рострегулирующей [12] активностью.

С целью изучения влияния природы растворителя на ход и направление реакции 3-аминотиено[2,3-b]-пиридин-2-карбоксамидов с альдегидами синтез проведен в трех различных растворителях - толуоле, абсолютном этаноле и смеси этанол - ДМФА (объемное соотношение 1:1). В качестве кислотного катализатора использована п-толуолсульфокислота.

Первоначально взаимодействие 3-аминотиено[2,3-b]-пиридин-2-карбоксамидов 1а,б, полученных ранее [13], с ароматическими альдегидами 2а-д, имеющими различные заместители, исследовали в толуоле при азеотропной отгонке воды. Установлено, что реакция с незамещенным бензальдегидом 2а и 4-бромбензальдегидом 2б сопровождается не только замыканием пиримидинового цикла, но и его окислением, приводящем к
3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онам 4а-в (табл. 1). Введение в реакцию ароматических альдегидов 2г-д, имеющих заместитель в орто-положении, в тех же условиях останавливается на стадии образования тетрагидропиримидиноновой структуры 3д-ж. Кипячение 3-аминотиено-
[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 1а с орто-нитробензальдегидом 2в в течение 25 часов приводит к смеси продуктов 3г и 4г в соотношении 7:1.

Время реакции составляет 25 - 32 ч, при этом выход тетрагидро-пиримидинонов 3 равен 49-53%, дигидропроизводных 4 - 44-58%.

Замена неполярного толуола на абсолютный этанол приводит к смеси тетрагидро- (соединения 3а-г) и дигидро- (соединения 4а-г) пиримидинонов с преобладанием последних (табл.1). Отмечено, что единственный продукт образуется при введении во взаимодействие с аминоамидами 1 альдегидов 2г,д, имеющих в орто-положении OCH₃-заместитель. Время кипячения реакционной смеси сопоставимо со временем в случае использования толуола. Реакцию завершают в момент прекращения видимых изменений, контролируемы методом ТСХ (элюент - толуол-этанол, 2:1). Общий выход продуктов реакции при этом выше, чем при использовании толуола в качестве растворителя, однако, образование смесей тетра- и дигидро-пиримидинонов осложняют дальнейшую работу, так как требуют разделения.

1a, 3а,в-д,ж, 4 а,в-д,ж R=СH₃ 1б, 3б,е, 4б,е R=CH₂OCH₃, 2a, 3a,б, 4a,б R'=фенил, 2б, 3в, 4в R'=4-бромфенил, 2в, 3г, 4г R'=2-нитрофенил,
2г, 3д,е, 4д,е R'=2,3,4-триметокфенил, 2д, 3ж, 4ж R'=4,7-диметоксибензо[1,3]диоксол-5-ил solvent 1 - C₆H₅CH₃, solvent 2 - EtOH, solvent 3 - EtOH:DMF (1:1)

Таблица 1

Соотношение тетрагидро- и дигидропиримидинонов 3: 4, общий выход, время синтеза

С целью повышения температуры при проведении реакции нами использована смесь этанол - ДМФА (объемное соотношение 1:1), при этом температура реакционной смеси составила около 100 °C. Применение данной смеси растворителей позволило сократить время синтеза вдвое и выделить в численном виде 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны 4а-в (табл. 1) и 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны 3д-ж. Преимуществом применения данных условий - селективность протекания реакции, сокращение времени реакции и повышение выхода тетрагидропиримидинонов 3д-ж (табл. 1). Вместе с тем отмечено, что в случае введения в реакцию 2-нитробензальдегида 2в, как и во всех предыдущих случаях, образуется смеси продуктов 3г и 4г.

Индивидуальные дигидропиримидиноны 4д-ж получены нами окислением соответствующих тетрагидропроизводных 3д-ж путем кратковременного кипячения в смеси изопропанол - ДМФА при объемном соотношении растворителей 1:3. Выход дигидропиримидинонов, полученных данным методом, 36 - 40 % (экспериментальная часть).

Синтезированные ди- и тетрагидропиридотиенопиримидиноны 3, 4 - аморфные порошки бледно-желтого цвета с высокими температурами плавления (табл. 2).

Таблица 2

Данные элементного анализа, температуры плавления и выходы соединений 3а-д, 4а-д

Структура синтезированных соединений доказана на основании данных ИК и ЯМР ¹Н спектров (табл. 3). Замыкание 1,2,3,4-тетра-гидропиримидинового цикла сопровождается следующими изменениями в ЯМР ¹Н спектрах исходных аминоамидов 1: уширенные синглеты, относящиеся к пикам протонов NH₂-групп, превращаются в два дублета интенсивностью по 1Н, при этом сигнал протона NHCO-фрагмента пиримидинона смещается в слабопольную область спектра на 0,79 - 1,22 м.д. Сигналы протонов ароматических заместителей, в положении 2 пиримидинового цикла, регистрируются в характерной для них области спектра - 6,75-7,87 м.д.

Информативными для подтверждения структуры тетрагидропиримиди-нонов 3а-ж являются данные их инфракрасных спектров. Так, вместо содержат четырёх полос валентных колебаний двух групп NH₂ (аминной и амидной) исходных 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов 1a,b [13], в ИК спектрах соединений 3 имеются только две полосы в областях 3430-3290 см^-1 и 3240-3160 см^-1, принадлежащие NH-группировкам пиримидинона (табл. 3).

Окисление пиримидинового цикла первоначально образующихся 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов 3 и образование дигидропроизводных 4 существенно изменяет вид ЯМР ¹Н спектров. Во-первых, для всех пиков протонов дигидропиримидинонов 4а-ж наблюдается слабопольный сдвиг относительно соответствующих пиков в спектрах тетрагидропризводных 3 (табл. 3). Во вторых, исчезают сигналы птротонов NH- и CH-фрагментов пиримидинона, а сигнал протона NHCO-группировки меняет вид с дублета на уширенный синглет и смещается слабопольную область спектра на 4,51-5,09 м.д. Еще одной особенностью спектров дигидропиридитиенопиримидинонов 4б,д является синглетный характер протонов ОСН₂-группы заместителя в пиридиновом кольце, в отличие от квартета, характерного для тетрагидропиримидинонов 3в,д, в молекулах которых имеет место спин-спиновое взаимодействие ОСН₂ и NH протонов.

Характерной особенностью ИК спектров дигидропиримидинонов 4а-ж является наличие только одной полосы валентных колебаний NH-фрагмента (3190-3070 см^-1).

Таблица 3

ИК и ЯМР ¹Н спектры соединений 3а-д, 4а-д

Экспериментальная часть

ИК спектры получены на приборе Specord IR-75 при комнатной температуре в вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на спектрометре Bruker DRX-500 с рабочей частотой 500,13 МГц в DMSO-D₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ выполнен на C,H,N-ана-лизаторе Carlo-Erba (модель 1106). Хроматографирование проводилось на пластинах Silufol UV-254. Температуры плавления измерялись в стеклянных капиллярах на приборе ПТП и не корректировались.

2-(2,3,4-Триметоксифенил)-7-метил-9-метоксиметил-1,2,3,4-тетра-гидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-он 3е.

Пример 1. 2,3,4-Триметоксибензальдегид 2г массой 0,82 г (4,18 ммоль) при нагревании растворяют в 35 мл толуола, вносят несколько кристалликов п-толуолсульфокислоты и 1 г (3,98 ммоль) 3-амино-6-метил-4-метоксиметил-тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 1б. Раствор кипятят 30 ч с насадкой Дина-Старка (контроль методом ТСХ, элюент толуол-этанол, 2:1). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают толуолом и сушат на воздухе. Продукт перекристаллизовывают из смеси EtOH-DMF при соотношении растворителей 1:1. Выход 0,83 г (49%).

Пример 2. Реакция проводится аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что в качестве растворителя использован абсолютный этанол. Объем этанола - 50 мл. Реакцию ведут до тех пор, пока по ТСХ не прекращаются видимые изменения. Выход соединения 3е, полученного в данных условиях, - 1,19 г (70 %).

Пример 3. Реакция проводится аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что в качестве растворителя использована смесь этанол-ДМФА при объемном соотношении растворителей 1:1. Объем растворителя - 25 мл. Реакцию ведут до тех пор, пока по ТСХ не прекращаются видимые изменения. Выход соединения 3е, полученного в данных условиях, - 1,28 г (75 %).

1,2,3,4-Тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны 3д,ж, 3,4-дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны 4а-в и смесь соединений 3г и 4г получают аналогично.

2-(4,7-диметоксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-7,9-диметил-3,4-дигидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-он 4ж. Раствор 0,5 г (1,21 ммоль) 2-(4,7-диметоксибензо[1,3]диоксол-5-ил)-7,9-диметил-1,23,4-тетрагидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-он 3ж, синтезированного по методике, описанной в примере 3, кипятят в течение 15 минут в смеси растворителей i-PrOH-DMF (объемное соотношение 1:3). Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат на воздухе. Выход - 0,18 г (36%).

3,4-Дигидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны 4д,е полу-ченные из соответствующих 1,2,3,4-тетрагидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]-пиримидин-4-онов 3д,е аналогично. Выход соединения 4д, синтезированного по данной методике, составляет 39%, а дигидропиримидинона 4е - 40%.

Литература

1. Peinador C. A Сonvenient synthesis of some new pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidine derivatives with potential biological activity / Peinador C., Ojea V., Quintela J.M. // J. Heterocyclic Chem. 1992. V. 29. P. 1693-1702.

2. Quintela J.M. Synthesis and antiallergic activity of pyridothienopyrimidines / Quintela J.M., Peinador C., Veiga C., Gonzalez L., Botana L.M., Alfonso A., Riguera R. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1998. N. 6. P. 1911-2925.

3. Bakhite E. A. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyrido-[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives / Bakhite E.A., Abdel-Rahman A.E., Al-Taifi E.A. // Phosphour, Sulfur, and Silicon. 2004. V. 179. P. 513-520.

4. Bakhite E. A. Synthesis of novel pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidines, pyrido-[3'',2'':4',5']thieno[3',2';4,5]pyrimido[1,6-a]benzimidazoles and related fused syntems / E.A. Bakhite, A.G. Al-Sehemi, Y. Yamada // J. Heterocyclic Chem. 2005. V. 42. P. 1069-1077.

5. Mohamed O.S. Studies on the synthesis of some new cyanopyridine-thione and thieno-[2,3-b]pyridine derivatives / Mohamed O.S., Al-Taifi E.A., El-Emary T.I., Bakhite E. A. // Phosphour, Sulfur, and Silicon. 2007. V. 182. P. 1061-1082.

6. Al-Sehemi A. G. Synthesis and Reactions of some new heterocyclic compounds containing cycloalka[e]thieno[2,3-b]pyridine moiety / Al-Sehemi A.G., Bakhite E.A. // Journal of the Chinese Chemical Society. 2005. V. 52. P. 975-985.

7. Bousquet E. Sintesis ed attivita analgesia di derivati pirido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-oni 3-sostituiti / Bousquet E., Romeo G., Guerrera F., Caruso A., Amico-Roxas M. //Farmaco. 1985. V. 40. N. 11. P. 869-874.

8 Костенко Е.С. Синтез и антибактериальная активность 3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов / Костенко Е.С., Кайгородова Е.А., Сердюченко И.В., Терехов В.И., Конюшкин Л. Д. // Хим-фарм. журн. 2008. Том 42. № 9. С. 37-39.

9. Костенко Е.С. Синтез и антибактериальная активность 2-гетарилтетра-гидропиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов / Костенко Е.С., Евсин М.И., Терехов В.И., Кайгородова Е.А., Васецкая Е.П. // Труды КубГАУ - 2014.- № 9 (49). С. 45-48.

10. Dave C.G. Synthesis and biological activity of pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimi-dines / Dave C.G., Shah P.R., Shah A.B. // J. Indian Chem. Soc.1989. V. 66. P. 48-50.

11. Патент 2241002 РФ. 2004. МПК 7 С07D495/12. 1,2,3,4-Тетрагидро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-оны - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты / Василин В.К., Осипова А.А., Кайгородова Е.А., Ненько Н.И., Крапивин Г.Д., Исакова Л.И., Стрелков В.Д.

12. Костенко Е.С. Рострегулирующая активность 3-амино-3,4-дигидропиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин-4-онов/ Костенко Е.С., Леошко И.Е., Макарова Н.А., Барчукова А.Я., Кайгородова Е.А. // Химия биологически активных веществ. Саратов: Изд-во «КУБиК», 2012.

13. Кайгородова, Е.А. Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов / Кайгородова Е.А., Конюшкин Л.Д., Михайличенко С.Н., Василин В.К., Кульневич В.Г. // Химия гетероциклических соединений. 1996. № 10. С. 1432-1437.

Размещено на Allbest.ru