Стероидные гормоны

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекция

стероидный гормон альдегид

Стероидные гормоны

Стеролы (также называемые стеринами) являются одним из обширных классов природных соединений и представляют собой производные стероидов, в основе которых лежит полициклический насыщенный углеводород холестан (основа всех стероидов). В отличие от многих других циклических соединений, имеющих плоскую (планарную) структуру, стероиды характеризуются трехмерной пространственной конфигурацией, особенности которой оказывают существенное влияние на их биологическую активность. Гормоны этого класса представляют полициклические соединения липидной природы, в основе структуры которых, как правило, лежит циклопентанпергидрофенантреновое (стерановое) ядро, состоящее из конденсированных между собой трех насыщенных шестичленных (А,В,С) и одного насыщенного пятичленного кольца (D):

Структурно стероиды отличаются друг от друга количеством и расположением функциональных групп, степенью насыщенности углеводных связей, длиной боковой цепи, прикрепленной к стероидному ядру, и другими химическими характеристиками.

Геометрическая форма стероидной молекулы достаточно стабильна и определяется конформацией колец (циклогексановые кольца имеют конформацию кресла, а циклопентановое - полукресла), характером их соединения (В/С- и С/D-сочленения имеют транс-конфигурацию), а также расположением атомов водорода, радикалов и функциональных групп, присоединенных к стериновому ядру (альфа-или бета-ориентация в пространстве). Следует отметить, что стероиды - это оптически активные соединения. Все природные гормоны являются производными D-ряда.

Главным животным стерином является холестерин.

Его синтез в организме в условиях сбалансированного питания в печени составляет не менее 80 %. Он синтезируется в печени из жиров, входящих в состав пищи. В обмене холестерина важную роль играют витамины: аскорбиновая кислота, витамин В6, витамин В12, фолиевая кислота и флавоноиды.

Холестерин представляет собой жирный спирт. И в отечественной, и в зарубежной медицинской практике применяется также иное название вещества - «холестерол». Роль холестерина переоценить невозможно. Это вещество содержится в клеточных мембранах животных и отвечает за придание им прочности.

Полезные свойства холестерина

Холестерин очень важен для нашего организма:

· Холестерин активно участвует в процессе пищеварения, поскольку без него выработка печенью пищеварительных солей и соков невозможна.

· Ещё одна важная функция холестерина -- участие в синтезе мужских и женских половых гормонов (тестостерона, эстрогена, прогестерона). Изменение показателя концентрации жирного спирта в крови (как в большую, так и в меньшую сторону) может привести к сбоям репродуктивной функции.

· Благодаря холестерину надпочечники могут стабильно вырабатывать кортизол, а в дермальных структурах синтезируется витамин D. Как показывают исследования, нарушения концентрации холестерина в крови приводят к ослаблению иммунитета и множеству других сбоев в работе организма.

· Подавляющее большинство холестерина вырабатывается организмом самостоятельно (около 75%) и только 20-25% поступает с продуктами питания. Поэтому, если верить исследованиям, уровень холестерина может отклоняться в ту или иную сторону в зависимости от рациона.

При нехватке холестерина наблюдаются частые депрессии, снижение иммунитета, повышенная утомляемость, высокая чувствительность к болевым ощущениям, возможны кровотечения и нарушения структуры крови, снижение полового влечения, ухудшение репродуктивной функции. При избытке холестерина наблюдаются холестериновые бляшки в сосудах, замедление обменных процессов в организме и увеличение массы тела.

Наибольшее количество холестерина участвует в формировании клеточных мембран эритроцитов (около 24%), мембраны клеток печени составляют 17%, мозг (белое вещество) - 15%, серое вещество головного мозга - 5-7%.

В организмах высших животных и человека стерины содержатся в печени, надпочечниках, нервных тканях, крови, подкожной жировой ткани.

Холестерин играет существенную роль в стабильном функционировании организма человека в целом и отдельных его систем. Жирный спирт традиционно разделяют на «плохой» и «хороший». Это условная классификация, поскольку на самом деле холестерин не «хорошим», не «плохим» быть не может. Он имеет единый состав и единую структуру. Все зависит от того, к какому транспортному белку (с высокой или низкой массой) он присоединится, т.е. холестерин опасен только в определенным связанном, а не свободном состоянии.

Холестерин «плохой» (или холестерин низкой плотности) способен оседать на стенках сосудов и образовывать наслоения-бляшки, закрывающие просвет кровеносного сосуда. При соединении с белками-апопротеинами, холестерин образует комплексы липопротеин низкой плотности (ЛПНП). При повышении такого холестерина в крови - опасность действительно существует.

Холестерин «хороший» (холестерин высокой плотности или ЛПВП) отличается от плохого и по структуре, и по функции. Он очищает стенки сосудов от «плохого» холестерина и отправляет вредное вещество на переработку в печень.

Рассмотрим статью Зуболенко В.И., врач-эндокринолог (данные из сайта ayzdorov.ru):

При интерпретации результатов лабораторных исследований важно учитывать ряд факторов риска:

· Возраст;

· Наследственность;

· Пол;

· Наличие ишемической болезни сердца (или ИБС).

Наследственность

В 60-70-е годы аксиоматично считалось, что основной причиной высокого уровня холестерина в крови является неправильный рацион и злоупотребление «вредными» продуктами питания. К 90-м годам выяснилось, что неправильное питание - лишь «вершина айсберга» и помимо существует целый ряд факторов. Один из таких - генетически обусловленная специфика обмена веществ.

Каким образом организм человека перерабатывает те или иные вещества напрямую зависит от наследственности. Роль здесь играют и особенности метаболизма отца, и особенности метаболизма матери. Человек «получает по наследству» два хромосомных набора. А между тем, исследования показали, что за определение концентрации холестерина в крови отвечает целых 95 генов.

Количество немалое, если учесть, что часто встречаются дефектные экземпляры того или иного гена. Согласно статистике, каждый пятисотый человек в мире несет в себе один или несколько поврежденных генов (из тех 95), ответственных за переработку жирного спирта. Более того, известно более тысячи мутаций этих генов. Даже если складывается ситуация, при которой от одного из родителей наследуется нормальный ген, а от другого -- поврежденный, риск проблем с концентрацией холестерина останется высоким.

Это объясняется характером дефектного гена. В организме он становится доминантным, и именно он отвечает за способ и особенности переработки холестерина.

Таким образом, если у одного или обоих родителей имелись проблемы с холестерином, с вероятностью от 25 до 75% ребенок унаследует эту особенность обмена веществ, и также в последующем будет иметь проблемы. Однако это далеко не всегда случается.

Рацион

Питание играет хоть и не ключевую роль в механизме динамики холестерина в крови, всё же существенно на него влияет. С пищей, как было сказано, поступает не более 25% всего холестерина. То, в какой тип холестерина он перейдет - сказать можно в зависимости от параллельно съеденных продуктов и особенностей обмена веществ. Продукт, сам по себе богатый холестерином (яйцо, креветки), съеденный с жирными продуктами (майонез, колбасные изделия и т.д.), с большой долей вероятности повлечет за собой повышение уровня ЛПНП-холестерина.

Тот же эффект будет, если человек унаследовал дефектный ген. При наличии дефектного гена (или генов) такой же результат наступит даже если попутно ничего жирного не употреблялось. Причина кроется в том, что сигнал печени на сокращение выработки собственного холестерина не поступает, и она продолжает активно продуцировать жирную кислоту. Именно поэтому, например, людям с характерным метаболизмом не рекомендуется употреблять больше 4 яиц в неделю.

Лишний вес

Довольно спорным остается вопрос о роли лишнего веса в повышении уровня холестерина в крови. Не до конца понятно, что здесь причина, а что следствие. Однако если верить статистике, почти у 65% людей с избыточной массой тела наблюдаются проблемы с уровнем жирного спирта в крови, причем «плохой» его разновидности.

Гиподинамия (пониженная физическая активность)

Низкий уровень физической активности напрямую связан с повышением концентрации холестерина в крови. Причина -- застойные процессы и нарушения энергетического обмена организма. При достаточных физических нагрузках уровень «плохого» холестерина обычно снижается.

Нестабильность функционирования щитовидной железы

Влияние степени функционирования щитовидной железы и уровня холестерина в крови носит взаимный характер. Как только щитовидка перестает качественно справляться со своими функциями, скачкообразно растет концентрация жирного спирта. В то же время, когда холестерин повышен, а щитовидная железа прежде работала нормально, это может измениться. Опасность заключается в том, что такие изменения в работе щитовидной железы практически не диагностируются, в то время как органические изменения в органе уже возникают.

Поэтому лицам, имеющим склонность с нестабильной динамике холестерина следует внимательно относиться к щитовидке, регулярно её проверяя, а как только начинают наблюдаться начальные симптомы гипотиреоза (слабость, сонливость и разбитость и т.д.) -- незамедлительно обратиться к эндокринологу.

Проблемы с печенью и почками

Если наблюдаются проблемы с этими двумя органами -- уровень холестерина также может бесконтрольно повышаться и понижаться.

Прием некоторых типов лекарств

Многие препараты, предназначенные для лечения сердечнососудистых заболеваний, могут оказывать определенное влияние на концентрацию холестерина в кровеносной системе. Так, бета-блокаторы (Верапамил, Дилтиазем и др.) незначительно повышают уровень жирной кислоты. Такой же эффект вызывают гормональные препараты для устранения акне и др.

Чем большее количество факторов риска можно отнести в анамнез конкретного пациента, тем вероятнее наличие повышенного количества холестерина в крови.

Впервые гипотеза о холестерине, как важнейшем факторе развития атеросклероза была сформулирована Н.Аничковым в начале XX века (1912 год). Для подтверждения гипотезы был проведен довольно сомнительный эксперимент.

В течение некоторого срока ученый вводил в пищеварительный канал кроликов насыщенный и концентрированный раствор холестерина. В результате «диеты» на стенках сосудов животных начали образовываться отложения жирного спирта. А в результате смены рациона на обычный - все стало по-прежнему. Гипотеза была подтверждена. Но такой способ подтверждения назвать однозначным нельзя.

Единственное, что подтвердил эксперимент -- потребление холестериносодержащих продуктов вредно для травоядных. Однако человек, как и множество других животных -- не травоядное. Подобный же эксперимент, проведенный на собаках, гипотезу не подтвердил.

Немалую роль в раздувании холестериновой истерии сыграли фармацевтические гиганты. И хотя к 90-м годам теория была признана неверной, и её не разделяло подавляющее большинство ученых, концернам было выгодно тиражировать ложную информацию для заработка сотен миллионов долларов на т.н. статинах (препаратах для снижения уровня холестерина в крови).

В декабре 2006 года в журнале «Neurology» на холестериновой теории происхождения атеросклероза окончательно поставлен крест. За основу эксперимента взяли контрольную группу людей-долгожителей в возрасте до 100-105 лет. Как оказалось, почти все они имеют значительно повышенный уровень «плохого» холестерина в крови, но атеросклероз ни у одного не наблюдался.

Таким образом, прямой связи между развитием атеросклероза и других сердечнососудистых заболеваний и концентрацией холестерина в крови подтвердить так и не удалось. Если роль холестерина в механизме и есть, она неочевидна и имеет вторичное, если не более дальнее, значение.

Таким образом, роль холестерина в развитии сердечнососудистых заболеваний -- не более чем выгодный и растиражированный миф!

У позвоночных из холестерина синтезируются стероидные гормоны в коре надпочечников, тестикулах, яичниках и плаценте; однако, каждая ткань, продуцирующая стероиды, имеет свой собственный характерный профиль продуктов секреции. Стероидные гормоны группа физиологически активных веществ (половые гормоны, кортикостероиды, гормональная форма витамина D), регулирующих процессы жизнедеятельности у животных и человека. Стероидные гормоны содержатся в составе липидных капель в цитоплазме в свободном виде. В связи с высокой липофильностью они относительно легко диффундируют через плазматические мембраны в кровь, а затем проникают в клетки-мишени. В организме человека присутствуют шесть стероидных гормонов: прогестерон, тестостерон, эстрадиол, кортизол, альдостерон и кальцитриол (устаревшее название кальциферол). За исключением кальцитриола эти соединения имеют очень короткую боковую цепь из двух углеродных атомов или не имеют ее вовсе.

Структуры некоторых физиологически важных стероидных гормонов:

Сравнение структуры гормонов, указанных на очевидностью показывает, что относительно незначительные различия в структуре стероидных гормонов могут оказывать существенное влияние на природу их биологической активности.

В настоящее время считают, что физиологические свойства кортикостероидной (и любой другой стероидной) молекулы определяются не столько наличием той или иной функциональной группы, сколько ее общей пространственной конфигурацией, зависящей от взаимодействия различных функциональных групп, и, следовательно, степенью стерического соответствия ее структуре связывающего места того или иного гормонального рецептора клетки.

Хотя часто трудно установить определенную взаимосвязь между структурой и активностью, определенные структурные черты, по всей вероятности, являются общими для стероидов со сходной биологической активностью. Например, стероиды с андрогенной или маскулинизирующей активностью, типичным представителем которых является тестостерон, содержат 19 углеродных атомов и не имеют боковой цепи, прикрепленной к стероидному ядру. Соединения с эстрогенной или феминизирующей активностью, такие как эстрадиол, содержат 18 углеродных атомов и имеют ароматическое кольцо А.

Другие физиологически важные стероидные гормоны содержат 21 углеродный атом и включают в себя кортикостероиды и прогестины.

Прогестерон, наиболее важный прогестин, является промежуточным продуктом в биосинтезе многих стероидных гормонов. Кроме того, это главный стероидный продукт яичников и плаценты, который выполняет важную функцию в репродуктивных процессах.

Половые железы продуцируют довольно много стероидов, но лишь некоторые из них обладают гормональной активностью. Образование этих гормонов строго регулируется с помощью петли обратной связи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус. Действие половых гормонов опосредовано ядерными механизмами, подобными тем, которые используются кортикостероидами.

Кортикостероиды (corticosteroids) - гормоны позвоночных, вырабатываемые корой надпочечников и обладающие выраженным действием на водно-солевой, углеводный и белковый обмены. Продуцируются только корой надпочечников и состоят из двух типов стероидных гормонов: глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Основные кортикостероиды - гидрокортизон, кортикостерон, альдостерон. Их продукция регулируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (кортиколиберином), который секретируется клетками гипоталамуса и с кровью переносится через портальные сосуды к гипофизу, где вызывает секрецию адренокортикотропного гормона, а последний стимулирует секрецию кортикостероидов корой надпочечников.

Глюкокортикоиды обладают широким и разнообразным влиянием на обмен веществ и поскольку наиболее важный глюкокортикоид, кортизол, имеет гидроксильную группу в 17-положении, они иногда рассматриваются как 17-оксикортикостероиды. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Минералокортикоиды, такие как альдостерон, участвующие в регуляции электролитного обмена, не содержат кислородной функции при 17-углеродном атоме и поэтому являются 17-дезоксикортикостероидами.

С тех пор как в 1948 г. было показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной - глюкокортикоидной или минералокортикоидной - активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают миниралокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами, и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

Рассмотрим идентификацию стеролов, встречающихся в растениях.

Качественной реакцией для стеролов является темно-бордовое их окрашивание с сульфатом церия при нагревании до 90-100°С. В УФ-свете они дают голубое свечение.

Из корней кермека Гмелина были выделены эргостерол и в-ситостерол, структуры которых были идентифицированы на основе комплекса физико-химических методов (1Н и 13С ЯМР-, масс-спектры).

В 1Н ЯМР-спектре эргостерола прописываются сигналы протонов двух ангулярных метильных групп в виде синглетов в области 0,66 м.д. (СН3-18) и 1,00 м.д. (СН3-19), четырех метильных групп, находящихся в боковой цепи стероидной молекулы, (СН3-26, СН3-27, СН3-28, СН3-21) в виде дублетных сигналов в области 0,80; 0,83; 0,87 и 0,91 м.д. Олефиновые протоны 6-Н, 7-Н и 22-Н прописываются в виде дублетных и триплетных сигналов в областях 5,35 м.д., 5,29 м.д. и 4,57 м.д. соответственно. Протон третичного атома углерода в положении 3 прописывается в виде однопротонного триплета в области 4,03 м.д. 13С ЯМР-спектр показал наличие в веществе трех двойных связей (142,54; 118,03, 139,61; 122,48 и 136,11; 131,91 м.д.), а также гидроксильной группы (70,55 м.д.). М/z 396 и осколочные ионы с m/z 363, 253, 157, 143, 81, 69, 67 характерны для фрагментации эргостерола.

Другим известным представителем данного класса является в-ситостерол, в 1Н ЯМР-спектре которого содержатся сигналы двух ангулярных метильных групп, резонирующих в области 0,66 м.д. (СН3-18) и 0,99 м.д. (СН3-19), а также 4 метильных групп (СН3-21, СН3-26, СН3-27, СН3-29) в области 0,78-0,89 м.д., протона (6-Н) в виде мультиплета в области 5,33 м.д., мультиплетных сигналов протонов метиленовых групп в области 1,39-2,29 м.д., метинового протона у третьего углеродного атома в области 3,5 м.д. Пик молекулярного иона с m/z 414 соответствует массе вещества и брутто-формуле С29Н50О с характеристичными осколочными ионами (m/z 396, 381, 329, 303, 255, 213, 145, 107, 81, 55, 43).

2) Шифр ферментов

В соответствии с рекомендациями комиссии по ферментам Международного биохимического союза (МБС) каждый фермент имеет шифр, состоящий из четырех цифр и они включены в каталог ферментов. Первая цифра означает класс ферментов, вторая подкласс в этом классе, третья - подподкласс, четвертый - номер фермента в данном подподклассе.

Различают шесть классов ферментов:

1 класс. Оксидоредуктазы (участвуют в окислительно-восстановительных реакциях).

1.1 - действуют на спиртовую группу

1.2 - действуют на оксогруппу

1.3 - действуют на этиленовую группу и т.д.

2 класс. Трансферазы (катализируют перенос определенных групп - различных органических остатков и целых атомных группировок).

2.1 - перенос одноуглеродных остатков

2.2 - перенос альдегидных и кетонных групп

2.3 - перенос ацильных групп и т.д.

3 класс. Гидролазы (катализируют расщепление различных органических веществ при участии воды, т.е. катализируют реакции гидролиза)

3.1 - катализируют гидролиз сложноэфирной связи

3.2 - катализируют гидролиз гликозидной связи

3.3 - катализируют гидролиз пептидных связей

4 класс. Лиазы (ответственны за присоединение определенных групп к двойной связи или же за отщепление определенных групп с образованием двойной связи).

4.1 - С=С - лиазы

4.2 - С=О - лиазы

5 класс. Изомеразы (катализируют превращение одного изомера в другой, т.е. реакции).

6 класс. Лигазы или синтетазы (катализируют реакции конденсации двух молекул с поглощением тепловой энергии, образующейся вследствие разрыва богатых энергий макроэргических связей АТФ).

6.1 - образование (С-О) - связи

6.2 - образование (С-S) - связи

Пример некоторых шифров из каталога для оксидоредуктаз приведен в таблице 3.

Модель Михаэлиса-Ментен объясняет характерную гиперболическую зависимость активности фермента от концентрации субстрата и позволяет получать константы, которые количественно характеризуют эффективность фермента. Фермент-субстратный комплекс либо превращается далее в продукт (Р) реакции, либо диссоциирует на Е и S:

Е + S= ЕS> Е + Р

Таблица 3 - Шифры некоторых оксидоредуктаз

При образовании фермент-субстратного комплекса лишь незначительная часть пептидных связей и боковых цепей аминокислот оказываются в непосредственной связи с молекулой субстрата, что породило понятие об «активном центре фермента». Активный центр фермента образуют те боковые цепи и те пептидные связи, которые находятся в прямом физическом контакте с молекулой субстрата «как ключ к замку», а также боковые цепи или пептидные связи, которые, не вступая в прямой контакт с субстратом, принимают участие в каталитическом акте.

Таким образом, активный центр фермент представляет собой трехмерную структуру, в формировании которой участвуют группы, принадлежащие разным частям линейной последовательности аминокислот. Например, в ферменте лизоцин, который расщепляет полипептидный компонент клеточных стенок бактерий, аминокислоты 35, 52, 62, 63 и 101 положений в линейной последовательности из 129 аминокислот входят в его активный центр. В ферментативных реакциях необходимо наличие кофермента.

Размещено на Allbest.ru