Простагландины – низкомолекулярные биорегуляторы, производные арахидоновой кислоты. Полный синтез простагландинов как основа химического производства лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

В 1929 г было установлено, что для нормального развития животных в пищу должна входить линолевая (возможно и линоленовая) кислота. Кислоты такого типа были названы незаменимыми. Их даже объединили в особую группу под названием витамин F.

Причина их «незаменимости» окончательно не выяснена, но известно, что эти С18- кислоты и (или) высшие полиеновые кислоты, образующиеся из незаменимых кислот в организмах животных, участвуют в построении биологических мембран и в образовании молекул простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.

Биосинтез полиеновых кислот.

В растениях олиеновая кислота превращается в линолевую и линоленовую. Эти три С18-кислоты распространены в растительном мире и являются предшественниками других ненасыщенных кислот.

Химический синтез арахидоновой кислоты.

В свое время проблема разработки химического синтеза арахидоновой кислоты являлась чрезвычайно важной проблемой, поскольку выделение этой кислоты из коры надпочечников представляет значительные трудности, а растительных источников арахидоновой кислоты пока не обнаружено.

Метод Генслера.

В этом методе исходным соединением является гептин-1 (I). Обработкой его этилмагнийбромидом получают магнийорганическое производное II, которое при конденсации в молярном соотношении 2:1 с 4-хлорбутин-2-олом-1 образует непредельный спирт III. Эту и все последующие реакции проводят в тетрагидрофуране при комнатной температуре в присутствии каталических количеств однохлористой меди. Непредельный спирт III превращают в соответствующий бромид IV, представляющий собой основу фрагмента синтезируемой молекулы арахидоновой кислоты с метильного конца молекулы.

Второй фрагмент карбоксильного конца молекулы получают при взаимодействии 3- бромпропина V с 5-хлорпентином VI.

Метиловый эфир арахидоновой кислоты.

Далее непредельный спирт III превращают бромид IV и последний конденсируют с димагнийорганическим производным V, полученным из нонандиин-5,8-овой кислоты.

Конденсацию проводят в тетрагидрофуране при 20 С в присутствии цианистой меди как катализатора. Образующуюся тетраиновую кислоту VI (т.пл. 82 С) подвергают селективному гидрированию (катализатор Линдлара) и после этерификации получают метиловый эфир арахидоновой кислоты.

Общий выход составляет 27%. Нонадиин-5,8-овая кислота была получена с выходом 60% взаимодействием пропаргилбромида с гексин-5-овой кислотой. Данный синтез метилового эфира арахидоновой кислоты был опубликован раньше других (1959) и, по мнению Рахлина, он "имеет и наибольшее промышленное значение, поскольку промежуточный продукт С20-тетраиновая кислота VI является твердым, довольно устойчивым соединением".

Биологическая роль полиненасыщенных жирных кислот состоит в следующем:

1. Структурные компоненты липидов. Наличие полиненасыщенных жирных кислот определяет биологическую активность фосфолипидов, свойства биологических мембран.

2. Оказывают антиатеросклеротическое действие:

а) увеличение выведение холестерина с калом;

б) снижение образование липопротеидов низкой плотности;

в) повышение эластичности и снижение проницаемости стенки сосудов.

2. Снижение синтеза жиров в организме.

3. Энергетическая функция.

4. Участие в обмене витаминов группы В.

5. Участие в процессах запоминания и поведенческих реакциях.

6. Являются субстратом для синтеза эйкозаноидов - биологически активных веществ, модулирующих метаболизм и активность как самой клетки, так и окружающих клеток.

Для Человека особенно необходимы линолевая и линоленовая жирные кислоты. Отметим, что линолевая кислота превращается в организме в арахидоновую кислоту, а линоленовая в эйкозопентаеновую. Таким образом, недостаточное поступление с пищей линолевой кислоты вызывает в организме нарушение биосинтеза арахидоновой кислоты, входящей в состав структурных липидов и простагландинов.

Омега-3 - жирные кислоты содержатся в рыбе, рыбопродуктах и моллюсках: в форели, лососе, скумбрии, сельди, а также в растительных маслах: в рапсовом, соевом и из грецкого ореха. Кислоты снижают концентрацию жира в крови, повышенное артериальное давление, уменьшают свёртываемость крови при атеросклерозе, уменьшают воспаление. Основными биологическими добавками к пище, содержащими омега-3 из жиров рыб являются «Эйфитол», «Эйконол», «Полиен», из жиров и льняного масла - «Эйколен».

Омега-6-жирных кислот много в кукурузном и подсолнечном масле. Известно, что они снижают содержание в крови холестерина.

Представителем омега-9-жирных кислот является олеиновая кислота, которой много в оливковом масле. Оказывает благоприятное влияние на обмен холестерина и на состояние желчных путей, по данным экспертов ВОЗ снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако стоит отметить, что не следует злоупотреблять полиненасыщенными жирными кислотами в рационе. Всё хорошо в меру. Например, известно, что если в организме есть дефицит антиоксидантов (витаминов С, Е, А, флавоноидов, селена), то избыточное употребление полиненасыщенных жирных кислот может серьёзно нарушить обмен веществ. Избыток омега-6 жирных кислот может усилить воспалительные процессы в организме и даже увеличить вероятность рака молочной железы. Поэтому не превышайте суточную норму потребления полиненасыщенных жирных кислот или указанную суточную дозировку биологически активных добавок. полиеновый кислота простагландин липидный

Суточная норма потребления омега-6-жирных кислот для взрослых составляет 8-10 г/сутки (5-8% от калорийности суточного рациона), омега-3 - 0,8-1,6 г/сутки (1-2% калорийности суточного рациона). Оптимальным соотношением омега-6 и омега-3 -жирных кислот является 5-10:1

Простагландины и тромбоксаны.

Простагландины и тромбоксаны - биорегуляторы липидной природы, представляющие собой оксигенированные производные полиеновых жирных кислот, содержащих в углеводородной цепи пяти- или шестичленные циклы. Они обнаружены практически во всех тканях млекопитающих и обладают исключительно высокой и разносторонней физиологической активностью. Как правило, простагландины не накапливаются в тканях и органах в свободном виде, а синтезируются внутриклеточными ферментами в ответ на биологический стимул и оказывают свое действие глазным образом в непосредственной близости от места образования.

В 30-х годах нашего столетия гинеколог Р. Курцрок и фармаколог Ч. Либ (США) обнаружили, что в семенной жидкости человека присутствует фактор, способный вызвать сильное сокращение или расслабление гладких мышц матки, а несколько позже Ульф фон Эйлер (Швеция) и М. Гольдблатт (Великобритания) нашли, что при инъекции животным он не только стимулирует гладкую мускулатуру, но и влияет на артериальное давление. Исследовав химическую природу нового фактора, Эйлер отнес его к классу липидов и предложил название «простагландин» (PG), так как считал, что он образуется в предстательной железе (от лат. prostata). Успехи в исследовании структуры простагландинов во многом связаны с именем шведского ученого Бергстрёма. Благодаря использованию таких методов, как противоточное распределение, хроматография на бумаге, газовая хроматография и масс- спектрометрия, ему уже к концу 50-х годов удалось выделить индивидуальные соединения, а в 1962 г установить строение первых трех простагландинов, которое было подтверждено в 1963 г С. Абрахамсоном с помощью рентгеноструктурного анализа.

В 1965 г. группами С. Бергстрёма (Швеция) и Д. ван Дорпа (Нидерланды) было установлено, что простагландины образуются в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты. Благодаря этому открытию простагландины, препаративно получаемые путем биосинтеза, стали легкодоступны для биологических испытаний, что позволило изучить разнообразные аспекты их физиологического действия. Одновременно начались работы по химическому синтезу простагландинов, значительный вклад в которые внес Э. Кори (США).

Простагландины и тромбоксаны - весьма реакционноспособные соединения. Некото- рые из них, например PGA2, PGH2, TXA2, реагируют с компонентами плазмы крови, в частности с альбумином, теряя при этом биологическую активность. Напротив, РGI2 стабилизируется альбумином. Химическая нестабильность простагландинов и тромбоксанов связана с наличием в них аллильной гидроксильной группы, которая сравнительно легко эпимеризуется, окисляется или отщепляется, что приводит к потере активности содержащих простагландины лекарственных препаратов.

Синтез простагландинов с природной конфигурацией всех хиральных центров молекулы является сложной задачей. К настоящему времени разработаны стереоспецифические схемы синтеза, приводящие к оптически активным простагландинам, например осуществленный Элайсом Кори синтез PGF2, имеющего 5 хиральных центров.

Таким образом, полный химический синтез не только позволяет подтвердить структуру простагландинов и делает их коммерчески доступными, но также открывает широкие возможности для получения аналогов.

Размещено на Allbest.ru