Антибиотики-тетрациклины

Размещено на http://www.allbest.ru/

Карагандинский государственный медицинский университет

Кафедра фармацевтических дисциплин с курсом химии

Дисциплина: Фармацевтическая химия

СРО

На тему:

Антибиотики-тетрациклины (частично гидрированные производные нафтацена). Тетрациклины, окситетрациклин, их полусинтетические производные: метациклин (рондомицин), докисциклин (вибрамицин). Требования к качеству, методы анализа.

Подготовила: Аязбаева М.М 4-002 фармация

Проверила: Власова Л.М

Караганда 2015

Содержание

гидрированный нафтацен окситетрациклин вибрамицин

Введение

1. Тетрациклин

2. Окситетрациклин

3. Вибрамицин

4. Рондомицин

Заключение

Использованная литература

Введение

Тетрациклины являются антибактериальными средствами. Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения: А. Природные (биосинтетические) антибиотики

Тетрациклин, окситетрациклин. Б. Полусинтетические антибиотики

Метациклин (Рондамицин), доксициклин (Вибрамицин). Общие свойства тетрациклинов следующие:

способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 308-субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

широкий спектр противомикробного действия;

высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из желудочно-кишечного тракта, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях;

способность связывать, в хелатные комплексы двухвалентные ионы - железа, кальция, магния, цинка.

антибактериального действия препаратов данной группы неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:

а)тетрациклины короткого действия (6-8 ч) - тетрациклин и окситетрациклин;

б)тетрациклины длительного действия (12-24 ч) - метациклин и доксициклинПолучение тетрациклинов

Впервые получен в 1948, Дуггартом из актиномицета ауреомицин , выделенного из почв штата Миссури. В СССР анологичный антибиотик получен в 1952 г. Окситетрациклин отличается от тетрациклина наличием гидроксильной группировки в положении 5. Получают из биотехнологиями из культуральной жидкости микроорганизмов Streptomyces aureofaciens и Streptomyces rimosus . Питательной средой служит жидкость содержащий кукурузный экстракт ,кукурузную муку, бромид натрия, роданид бензила, роданид и нитрат аммония , металлы Mg. Mn Fe Cu Zn в виде сульфатов ,подсолнечное масло. Меняя состав среды можно направлять биосинтез по по пути преимущественного образования того или иного антибиотика. В химическом отношении препараты являются амфотерными соединениями и легко растворяются в кислотах и щелочах. Основные свойства обусловлены наличием диметиламиногрупппы, а кислотные свойства обусловлены фенольными и енольными гидроксилами; с многозарядными катионами образуют хелаты. В качестве общих реактивов , позволяющих отличать препараты друг от друга, применяется конц серная и разведенная хлороводородная кислота . В качестве цветных реагентов можно использовать соли меди и цинкка. Тетрациклины могут окислятся , образуя окрашенные продукты с такими реагентами , как селенистая кислота , хлорамин Б(нефармакопейные реакции) Возможно получение азокрасителя в реакции с диазосоединениями ,которые присоединяются в 9 положение:

1. Тетрациклин

Основой тетрациклинов является частично гидрированный цикл тетрацена (нафтацена):

Tetracyclinum (Tetracycline) .Тетрациклин.

Получение: Методом биотехнологии.

Описание : желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Гигроскопичен. Легко разрушается в растворах крепких щелочей. При хранении на свету темнеет.

Растворимость :очень мало растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте.

Подлинность: по ГФХ к 0,05г препарата добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты; появляется фиолетовое окрашивание, прибавляют 1 мл воды, окраса становится темно-желтой; при добавлении 1 капли раствора хлорида окисного железа окраска переходит в коричневую или красно коричневую:

По ФС используют удельный показатель поглощения при длине волны 380 нм, он должен быть в пределах 380-419 раствор сравнения 0,1 М хлороводородная кислота.

Также используют метод ТСХ ; хроматографируют со стадартными образцами на пластинке «Сорбфил» в системе ацетон вода. Проявляют парами аммиака, смотрят в УФ свете.

Чистота: по ФС методом ТСХ устанавливают присутствие специфических примесей(эпитетрациклины) Методом УФ - спектрофотометрии определяют присутствие светопоглощающих примесей- при 430нм величина оптической плотности не должно превышать 0,5. Это же можно установить методом ВЭЖХ. Методом ГЖХ устанавливают наличие остаточных растворителей.

Также по ГЖХ определяют удельное вращение, кислотность или щелочность, воду по К. Фишеру. Проводят испытание на токсичность .

Количественное определение: по ФС- метод неводного титрования 0,1М хлорной кислотой в среде смеси с муравьиной , ледяной уксусной кислоты и диоксана (5:10:10), точку эквивалентности устанавливают патенциометрически.

Хранение : с писок Б; в сухом защищенном от света месте, при комнатной температуры.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Применяется при пневмонии, дизентерии, сыпном и возвратном тифе, гонорее.

Форма выпуска: таблетки покрытые оболочкой по 0,05; 0,1; 0,25г; мазь глазная 1% в тубах по 3,7 и 10г.

2. Окситетрациклин

Описание: светло-желтый кристаллический порошок без запаха. При хранении на свету темнеет.

Растворимость: мало растворим в воде, хорошо растворим в кислотах и щелочах.

Подлинность:

К 0,05 г. препарата прибавляют 5 мл концентрированной серной кислоты, в результате появляется пурпурно-красное окрашивание.

К 1мл суспензии препарата прибавляют 2 капли раствора ,состоящего из одной части хлорида железа и 9 частей 95% спирта, в итоге появляется коричневое окрашивание . Это обусловлено наличием фенольных гидроокислов.

Кроме того применяют и другие цветные реакции, описанные выше.

По фармакопейной статье показатель оптической плотности 0,002% раствора препарата в хлороводородной кислоте должен быть в пределе 0,54-0,58 при длине волны 353нм. Также подлинность подтверждают методом ТСХ, хроматографируют со стандартными образцами на пластинке «Сорбифил» в системе этил-ацетон-вода. Проявляют парами аммиака, смотрят в Уф-свете.

Чистота: по ФС оптическая плотность 0,2% раствора препарата при 430 нм должна быть не более 0,25, а при 490 нм- не более 0,2. Методами ВЭЖХ и ТСХ выясняют присутствие специфических примесей эпитетрациклинов. Методом ГЖХ устанавливают наличие остаточных растворителей. По ГФХ также определяют удельное вращение, кислотность или щелочность, токсичность.

Количественное определение:

-По ГФХ- методом диффузии в агар с тест-микробом.

-Методом спектрофотометрии в 0,01 М растворе хлороводородной кислоты при 353нм

-Обратной турбидиметрией с тест-культурой золотистого стафилококка

-Методами фотоколориметрии.

Хранение : Список Б ,в сухом ,защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Применяется при пневмонии, дизентерии, сыпном тифе, гонорее.

Выпускается в форме многокомпонентных мазей и таблеток.

Полусинтетические производные.

Они были созданы из природных тетрациклинов для уменьшения токсичности препаратов. Их получают из окситетрациклина, изменяя структуру молекулы в положении 6. Дезоксилирование приводит к получению из окситетрациклина доксициклина, а последующее превращение метильной группы в метиленовую дает другой препарат- метациклин.

3. Вибрамицин

Dioxycyclini hydrohloridum. Диоксициклина гидрохлорид).

Описание: Желтый кристаллический порошок со слабым запахом этилового спирта.

Растворимость: легко, но медленно растворим в воде, легко растворим в метаноле (1:4) , мало растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Подлинность : 1. Устанавливают по ИК-спектру в сравнение с приложенным к статье рисунком. 2. По удельному показателю поглощения (290-310нм) при длине волны 349 нм.

3. реакцией с концентрированной серной кислотой (желтое окрашивание) и хлоридом железа(3) - красно-коричневое окрашивание. 4 . реакцией на хлориды. Также можно использовать метод ТСХ в сравнение со стандартным веществом - свидетелем.

Чистота: этот же метод ТСХ используется для определения специфических примесей эпитетрациклинов. Проводят испытание на наличие светопоглощающих примесей, измеряя оптическую плотность 1% раствора препарата в системе растворителей хлороводородная кислота- метанол (1:99), она не должна превышать 0,1. Методом ГЖХ определяют наличие примеси этанола (4-6%), воду - методом К.Фишера (1,4-2,8%).

Количественное определение: методом диффузии в агар с тест-микробом Bacillus subtillis.

Хранение: список Б, в сухом защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Применяется при пневмонии, дизентерии, сыпном и возвратном тифе, гонорее.

Форма выпуска: капсулы по 0,05; 0,1;0,2г

4. Рондомицин

Methacyclini hydrochloridum. Метациклина гидрохлорид

Описание : желтый порошок, без запаха ,горького вкуса.

Растворимость: трудно и медленно растворим в воде и метаноле (1:40), практически нерастворим в хлороформе и эфире.

Подлинность: 1. Устанавливают по ИК-спектру в сравнение с приложенным к статье рисунком.2. при длине волны 345 нм ос стандартным раствором устанавливают относительную оптическую плотность метациклина, которая должна быть в пределах от 96 до 104%.

3.реакцией на хлориды.

4. используют реакции, свойственные этой группе препаратов.

Чистота: проводят испытания на наличие светопоглощающих примесей, измеряя оптическую плотность 1% раствора препарата в системе растворителей хлороводородная кислота-метанол (1:99), она не должна превышать 0,1. Содержание хлоридов определяют меркуриметрически (не менее 7% и не более 7,8%), индикатор - дифенилкарбазон.

Количественное определение: методом диффузии в агар с тест - микробом

Хранение : список Б, в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Применяется при пневмонии, дизентерии, сыпном и возвратном тифе и гонорее.

Форма выпуска: капсулы по 0,15 и 0,3 г.

Заключение

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяются при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф, лихорадка Ку и др.), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), дизентерийной палочкой (бациллярная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Наиболее частым проявлением аллергических реакций является кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - образование тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из организма аминокислот, витаминов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Использованная литература

1. Чупак -Белоусов В.В Фармацевтическая химия . Курс лекций . Книга первая -3курс -М: Издательство БИНОМ, 2012 стр 209-214

2. Фармацевтическая химия . учеб/пособие пол ред. А.П Арзамасцева.- 3-е издательство испр.-М.: ГОЭТАР -Медиа 2006 стр 268

Размещено на Allbest.ru