Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

Синтез та властивості алкілових, алкілфункціоналізованих та нітрогенвмісних гетероциклічних тіосульфоестерів

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Василюк Софія Володимирівна

Львів - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному університеті “Львівська політехніка” Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, доцент Лубенець Віра Ільківна, Національний університет “Львівська політехніка”, професор кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Богза Сергій Леонідович, Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, завідувач відділу хімії біологічно активних сполук;

доктор хімічних наук, профессор Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії.

Захист відбудеться “ 23 ” червня 2008 р. о 1600 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” (79013, Львів-13, пл.Св. Юра 3/4, ауд. 240).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (79013, Львів, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “ 22 ” травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 Скорохода В.Й.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Одним із завдань сучасної органічної хімії є розробка методів синтезу і функціоналізація оригінальних сполук, що мають прикладне значення з точки зору їх біологічної активності, а також є перспективними для створення на їх основі лікарських препаратів. В цьому аспекті досліджень особливе місце займають структурні аналоги природних фітонцидів - тіосульфоестери, які вирізняються широким спектром біологічної активності і запропоновані як ефективні засоби захисту рослин, рістрегулятори, біоцидні добавки, консерванти фруктів та овочів, інсектициди, радіопротектори, лікарські засоби. Важливу роль відіграють також нітрогеновмісні гетероциклічні системи, які широко розповсюджені в природі, і серед яких знайдено агоністи, антагоністи, модулятори рецепторів, інгібітори ферментів, онколітики, антибактеріальні і протипаразитарні агенти.

Позитивним чинником на розширення меж застосування як тіосульфоестерів, так і нітрогеновмісних гетероциклічних систем може стати поєднання цих так званих «привілейованих фрагментів», оскільки це ймовірно приведе до виникнення нової чи модифікації існуючої біологічної активності.

Введення функціональних груп у тіольний фрагмент тіосульфоестерів дозволяє цілеспрямовано змінити фізико-хімічні та біологічні властивості, а це в свою чергу відкриває нові перспективи для їх практичного застосування, в тому числі й для наступних хімічних перетворень.

Слід відзначити, що відомості про синтез, будову та властивості S-алкілфункціоналізованих естерів тіосульфокислот обмежені, а серед тіосульфоестерів з нітрогеновмісними гетероциклічними фрагментами відомі лише окремі представники.

Отже, розробка методів синтезу й вивчення як хімічних так і біологічних властивостей тіосульфоестерів з нітрогеновмісними гетероциклічними та функціоналізованими фрагментами є актуальним завданням.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Роботу виконано на кафедрі технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” у рамках держбюджетних тем “Створення основ синтезу і одержання нових біологічно активних хінонів і тіосульфонатів з практично цінним комплексом властивостей” (№ держреєстрації 0106U001340) та “Розробка технологічних основ синтезу і пошук нових лікарських субстанцій серед тіосульфонатів і сірковмісних хінонів” (№ держреєстрації 0104U002315).

Мета та завдання досліджень. Метою роботи є розробка препаративних методів синтезу нових алкілових, алкілфункціоналізованих і нітрогеновмісних гетероциклічних S-естерів аліфатичних, ароматичних та гетероциклічних тіосульфокислот, оцінка реакційної здатності та біологічної активності, пошук можливих напрямків практичного застосування синтезованих тіосульфоестерів.

Для досягнення мети передбачалось вирішити наступні завдання:

– розробити нові та адаптувати відомі методи одержання нових алкілових, алкілфункціоналізованих та нітрогеновмісних гетероциклічних S-естерів тіосульфокислот різної будови;

– встановити умови перебігу реакцій ацилювання аміновмісних тіосульфонатів ціанурхлоридом, ангідридом трифлуорооцтової кислоти та гетероаралювання аміновмісних тіосульфонатів 2,3-дихлорхіноксаліном;

– дослідити деацилювання алкілових S-естерів 4-ацетиламінобензен-тіосульфокислоти;

– встановити умови перебігу реакції приєднання тіосульфокислот та їх солей до ароматичних альдегідів;

– здійснити комп'ютерне прогнозування та експериментальні дослідження біологічної активності синтезованих тіосульфоестерів і визначити напрямки їх можливого практичного використання.

Об'єкт дослідження - сульфуровмісні сполуки загальної формули RSO2SR' з різними замісниками, їх синтез та властивості.

Предмет дослідження - отримання алкілових, алкілфункціоналізованих та нітрогеновмісних гетероциклічних S-естерів тіосульфокислот, дослідження їх хімічних властивостей та експериментальний і прогнозований скринінг біологічної активності синтезованих сполук.

Методи дослідження - органічний синтез, тонкошарова хроматографія (ТШХ), елементний аналіз, спектральні методи (УФ, ІЧ, 1Н ЯМР спектроскопія, мас-спектрометрія), рентгеноструктурний аналіз, експериментальний та прогнозований за системою PASS скринінг біологічної активності.

Наукова новизна одержаних результатів.

Розроблено нові способи одержання тіосульфоестерів та адаптовано для нових представників досліджуваних сполук відомі методи синтезу.

Розроблено препаративні методики синтезу бензо-2,1,3-тіадіазолу та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-сульфохлориду.

Вперше одержано 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6- та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислоти та їх солі і вивчено їх фізико-хімічні властивості.

Здійснено синтез невідомих раніше алкілових, алкілфункціоналізованих і карбоциклічних S-естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6- та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислот.

Розроблено стратегію синтетичного використання галогеновмісних хіноксалінів, хінолінхінонів та сим-триазинів для синтезу нітрогеновмісних гетероциклічних S-естерів тіосульфокислот нуклеофільним заміщенням атомів галогенів на тіосульфонатний фрагмент та визначено основні напрямки перебігу реакцій залежно від умов їх проведення та будови тіосульфонатів.

Встановлено деякі закономірності перебігу ацилювання аміногрупи алкілових S-естерів 4-амінобензентіосульфокислоти 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазином та ангідридом трифлуорооцтової кислоти.

Розроблено новий спосіб отримання алкілтіосульфанілатів деацилюванням алкілових S-естерів 4-ацетиламінобензентіосульфокислоти розчином сульфатної кислоти.

Вперше синтезовано гідроксиарилметилові S-естери тіосульфокислот взаємодією тіосульфокислот з ароматичними альдегідами.

Вперше досліджено взаємодію і встановлено умови перебігу реакції бінуклеофільних солей тіосульфокислот з 2,3-дихлорхіноксаліном, 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазином та ароматичними альдегідами.

Запропоновано новий спосіб одержання карбоксиалкілових та сульфоалкілових естерів тіосульфокислот взаємодією солей тіосульфокислот з відповідними циклічними естерами.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблено препаративні методики одержання сульфохлоридів, солей та естерів тіосульфокислот похідних хіноксаліну, бензо-2,1,3-тіадіазолу, хінолінхінону, сим-триазину, які відкривають нові можливості здійснення ціленаправленого синтезу речовин з практично цінними властивостями.

Запропоновано новий спосіб одержання S-естерів 4-амінобензентіосульфо-кислоти, який дозволяє здешевити технологічний процес та покращити санітарно-гігієнічні умови праці.

Виявлені залежності напрямку перебігу реакцій від структури субстратів і реагентів та умов реакцій можуть бути використані для розробки препаративних методик синтезу нових тіосульфосполук на основі нітрогеновмісних гетероциклічних систем.

Серед синтезованих тіосульфоестерів знайдено сполуки, які мають антимікробну, високу рістрегулюючу активності та за допомогою прогнозованого скринінгу біологічної активності синтезованих тіосульфонатів за системою PASS визначено пріоритетні напрямки експериментальних біологічних досліджень.

В ході роботи синтезовано і ідентифіковано близько 140 сполук раніше неописаних в літературі, що відкриває нові можливості для виявлення практично цінних біологічно активних сполук і пошуку нових лікарських субстанцій.

Особистий внесок здобувача полягає в проведенні експериментальних досліджень, обробці отриманих результатів, аналізі результатів спектральних досліджень та висновків стосовно будови сполук, формулюванні основних положень і висновків роботи.

Рентгеноструктурні дослідження виконано сумісно з співробітниками Інституту органічної хімії НАН України д.х.н. О.М. Чернегою і C.О. Бут; біологічні експериментальні дослідження проведено з асистентом Комаровською-Порохнявець О.З. у Національному університеті “Львівська політехніка” та співробітниками Інституту мікробіології і вірусології ім. Заболотного НАН України.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на Українських конференціях з органічної хімії (м. Львів, 2001, м. Одеса, 2004, м. Чернігів, 2007), International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles (Kharkiv, 2003, 2006), науково-технічних конференціях “Поступ в нафтогазопереробній і нафтохімічній промисловості” (м. Львів, 2004, 2007), Всеукраїнських науково-практичних конференціях ”Біотехнологія. Освіта. Наука.” (м. Львів, 2004, м. Харків, 2006), Конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (м. Дніпропетровськ, 2005), VІ Національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (м. Харків, 2005), ІІІ Всеукраїнській конференції “Домбровські хімічні читання-2007” (м. Тернопіль, 2007).

Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковано в 7 статтях, 1 патенті України та в тезах 19 доповідей наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, шести розділів, висновків, списку використаних джерел та додатків. Робота викладена на 164 сторінках (без списку літератури та додатків), містить 36 таблиць та 3 рисунки розміщених на 26 сторінках. Список використаних джерел нараховує 386 найменувань.

тіосульфокислота синтезований нітрогеновмісний гетероциклічний

Основний зміст роботи

В огляді літератури узагальнено і систематизовано літературні відомості про природні джерела тіосульфосполук, методи синтезу, хімічні властивості та шляхи використання S-естерів тіосульфокислот, а також розглянуто особливості біологічної активності нітрогеновмісних гетероциклів - похідних хіноксаліну та сим-триазину.

Синтез алкілових, алкілфункціоналізованих і карбоциклічних S-естерів гетероциклічних тіосульфокислот

Розділ присвячено синтезу невідомих раніше алкілових, алкілфункціона-лізованих і карбоциклічних естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6- та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислот, розробці нового способу синтезу алкілфункціоналізованих тіосульфоестерів на основі взаємодії тіосульфокислот та їх солей з циклічними естерами карбонових та сульфокислот.

Ключовими сполуками для синтезу естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалін-6-тіосульфокислоти є солі лужних металів вказаної кислоти (5а,б). Для їх одержання нами розроблено препаративну методику синтезу сульфохлориду (3) (вихід 85%) сульфохлоруванням хіноксалін-2,3-діону (2) п'ятикратним надлишком хлорсульфонової кислоти при -5ч0°С з подальшим нагріванням сульфомаси до 60°С.



При взаємодії сульфохло-риду (3) з розчином натрій сульфіду або калій гідросульфіду отримано солі (4а,б), які завдяки лактим-лактамній таутомерії перетво-рено в тіосульфонати (5а,б).

Підкисленням солей (4а,б; 5а,б) хлоридною або оцтовою кислотами вперше виділено стійку 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоту (6). Температурні межі стійкості цієї кислоти встановлено методом термогравіметричного і диференціальнотермічного аналізів в динамічному режимі. Тіосульфокислота (6) розкладається при нагріванні вище 180°С, а тривале нагрівання її водного розчину вище 900С при рН=1 веде до розпаду сполуки (6) з виділенням сульфуру. Будова кислоти (6) підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ, 1Н ЯМР та мас-хроматоспектроскопій.

Рис.1. Загальний вигляд аніону сполуки (5а).

Будова натрієвої солі 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокисло-ти (5а) підтверджена рентгеноструктур-ним аналізом (рис.1,2). В кристалі сполуки (5а) кожен з катіонів Na+ координує шість атомів кисню формуючи центросиметричні катіон-аніонні димери, які за участю системи міжмолекулярних водневих зв'язків O-H···O, N-H···O і O-H···S утворюють складну тривимірну систему.

Рис.2. Загальний вигляд центросиметричного катіон-аніонного димера сполуки (5а)

Оскільки, при одержанні калієвої солі (5б) необхідний свіжоприготований насичений розчин калій гідросульфіду, ми запропонували альтернативні шляхи її синтезу:

- відновлення сульфохлориду (3) натрій сульфітом в лужному середовищі з подальшим виділенням відповідної сульфінової кислоти і її взаємодією з сульфуром в лужному середо-вищі (вихід 80%);

- взаємодія кислоти (6) з калій карбонатом (вихід 75%).

Калієву сіль (5б), дією надлишку аргентум нітрату на її водний розчин, перетворено в потенційно біологічно активну сіль аргентуму (5в).

У роботі також запропоновано методику отримання амонійної солі 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти взаємодією кислоти (6) з амоній гідроксидом (вихід 85%).

Алкілуванням солей (5а,б) у водному ацетоні алкілбромідами, а при одержанні метилового естеру - диме-тилсульфатом, одержано алкілові тіо-сульфоестери (7а-є) з виходом 60-70%.

З метою підвищення гідрофільності алкілових естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти нами синтезовано карбоксиметиловий тіосульфоестер (7з) взаємодією солей (5а,б) і (4а,б) з натрієвою сіллю бромоцтової кислоти і бромоцтовою кислотою відповідно. Цільову сполуку (7з) одержано з кращим виходом при використанні натрієвої солі бромоцтової кислоти і тіосульфонатів (5а,б).

Інший опрацьований шлях синтезу сполуки (7з) полягає в алкілуванні солей (5а,б) хлорацетонітрилом при кімнатній температурі в ацетоні з наступним гідролізом нітрильної групи естеру (8) в присутності сульфатної або хлоридної кислот. Проведені дослідження засвідчи-ли, що гідроліз нітрильної групи доцільно проводити в 20-25% водному розчині H2SO4, оскільки в такому випадку основним продуктом реакції (вихід 70%) є карбоксиметиловий тіосульфоестер (7з).



Нами здійснено синтез гідроксиалкілових естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетра-гідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти взаємодією тіосульфокислоти (6) з епоксидами. Встановлено, що при взаємодії тіосульфокислоти (6) з епіхлоргідрином в водному ацетоні без каталізатора відбувається б-розкриття оксиранового циклу з утворенням тіосульфоестеру (7и).

Цікавий результат отримано при взаємодії епіхлоргідрину з сіллю (4а) в присутності цинк хлориду. Взаємодія по епоксидному циклу відбувалась за правилом Красуського. Продукт одержано у вигляді комплексу (10).

Нуклеофільним заміщенням атомів хлору в 2,3-дихлоро-1,4-нафтохіноні тіосульфонатом (5а) синтезовано S-нафтохінонові естери 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (7і, 11).



При взаємодії ацетонового розчину 2,3-дихлоро-1,4-нафтохінону з кристалічною сіллю (5а) виділено лише продукт монозаміщення (7і), а у випадку використання розчину тіосульфонату (5а) у водному ацетоні відбувається заміщення двох атомів хлору з утворенням сполуки (11).

Внаслідок зменшення реакційної здатності атома хлору в 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохіноні його заміщення на тіосульфо-натний фрагмент відбувається значно важче. При тривалому кип'ятінні ацетоноводного розчину 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохінону з натрієвою сіллю (5а) заміщення відбувається лише на 30%.

Потенційними біологічно активними сполуками є тіосульфонатні похідні бензо-2,1,3-тіадіазолу, тому доцільним є синтез S-алкілових естерів бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислоти.

З цією метою нами розроблено препаративні методики синтезу бензо-2,1,3-тіадіазолу (12) та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-сульфохлориду (13).



Бензо-2,1,3-тіадіазол (12) з 82% виходом запропоновано одержувати 24 годинним кип'ятінням о-фенілендиаміну з чотирикратним надлишком тіонілхлориду в толуені. Сульфохлорид (13) з 70% виходом отримано при безпосередньому хлорсульфуванні сполуки (12) в надлишку хлорсульфонової кислоти спочатку при охолодженні з наступним нагріванням сульфомаси до 1500С.

При взаємодії сульфохлориду (13) з насиченим розчином калій гідросульфіду або натрій сульфіду нами вперше отримано солі бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокис-лоти (14а,б), підкисленням яких, оцтовою або хлоридною кислотами, виділена невідома раніше і досить стійка бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислота (15).

Алкілуванням солей (14а,б) алкілбромідами або диметилсульфатом у водному ацетоні при 20оС синтезовано тіосульфоестери (16а-г) з виходами 56-67%.

В літературі описано метод одержання естерів тіосульфокислот з однаковими фрагментами біля тіосульфонатної групи відновленням цинковим порошком в етилацетаті у присутності ацетилхлориду.

Нами, на прикладі 4-ацетиламіно-бензен- та 4-метоксикарбамоїламінобензен-сульфохлоридів, показано можливість використання оцтового ангідриду при відновленні сульфохлоридів цинком в алкілацетатах, з утворенням відповідних симетричних тіосульфоестерів (17а,б) з виходами 82-87%.

Крім того, ми адаптували вказаний метод для одержання гетероциклічних симетричних тіосульфоестерів. Зокрема, при відновленні сульфохлориду (13) цинковим порошком в присутності оцтового ангідриду в бутилацетаті отримано тіосульфоестер (18) з виходом 49%.

Сполука (18) отримана нами й іншими методами, зокрема, реакцією диспропорціювання бензо-2,1,3-тіадіазол-4-сульфінової кислоти та відновленням цієї кислоти станум (ІІ) хлоридом. Проте, ці методи, у порівнянні з безпосереднім відновленням сульфохлориду цинковим порошком, є менш придатними, оскільки потребують додаткового одержання і очистки сульфінової кислоти.

З метою синтезу функціоналізованих тіосульфоестерів досліджено взаємодію тіосульфокислот та їх солей з циклічними естерами, зокрема, з пропансультоном, в-пропіолактоном та г-бутиролактоном.

Солі лужних металів тіосульфокислот легко взаємодіють з пропансультоном при 20оС в ацетоноводному середовищі. Продуктами реакції є солі (19а-в, 20а-в), які підкисленням хлоридною кислотою переводили (80-90%) в відповідні кислоти (21а-в). Встановлено, що алкілування біфункціональних солей 4-амінобензентіосульфо-кислоти у вказаних вище умовах відбувається тільки за тіосульфонатною групою.

Тіосульфокислоти з пропансультоном взаємодіють повільніше. За 2 доби в ацетоні при 40оС в присутності триетиламіну амонійні солі (22а,б) одержано з виходом 70-75%.

Конденсацію солей тіосульфокислот з в-пропіолактоном проводили в водному ацетоні при низькій темпера-турі (0-10оС) впродовж однієї доби. Тіосульфоестери (25а-в), одержано з виходами 60-70%.

Взаємодія г-бутиролактону з водними розчинами солей тіосульфокислот потребує нагрівання до 180-200оС протягом 20 год.

Синтез нітрогеновмісних гетероциклічних S-естерів тіосульфокислот.

Беручи до уваги широкий спектр біологічної активності нітрогеновмісних гетероциклічних сполук нами вперше здійснено синтез хіноксалінових, хінолінхінонових та сим-триазинових S-естерів аліфатичних і ароматичних тіосульфокислот нуклеофільним заміщенням атомів галогенів на тіосульфонатний фрагмент у відповідних гетероциклічних системах.

В літературі описані спроби отримати хіноксалінові S-естери взаємодією 2,3-дихлорхіноксаліну з солями тіосульфокислот, однак вони не дали бажаного результату. Продуктом реакції була лише гетероциклічна сполука (29).

Нами продовжено дослідження вказаної реакції і встановлено, що у водному ацетоні монозаміщення атома хлору 2,3-дихлорхіноксаліну калієвими солями аліфатичних тіосульфокислот при кімнатній температурі відбувається повільно (за двадцять годин лише на 20%). В запропонованих умовах не зафіксовано уворення сполуки (29).

Взаємодією 2,3-дихлорхіноксаліну з солями ароматичних тіосульфокислот у діоксані при 45оС, цільові тіосульфоестери отримано з виходами 45-52%. При заміні діоксану на ДМФА і підвищенні температури до 65-70оС продуктом реакції є гетероцикл (29) - результат взаємодії цільового тіосуль-фоестеру з вихідною сіллю тіосульфокислоти.

Встановлено, що взаємодія біфункціональної солі тіосульфанілової кислоти з дихлорхіноксаліном в діоксані при 45оС проходить з селективним S-арилюванням (вихід 51%).

На прикладі етилового S-естеру тіосульфанілової кислоти показано, що N-арилювання відбувається лище в присутності піридину (при 45оС у діоксані відбувається монозаміщення (37%), а при 85оС в ДМСО - дизаміщення (38%)).

Слід зазначити, що сполука (31) існує у двох таутомерних формах, про що свідчать дані ІЧ-спектра. Так, наявність інтенсивних смуг поглинання в області 870...890, 1160...1190 і 1350...1380см-1 характерні для даної сполуки в амінній формі А. Присутність смуг поглинання в області 1250...1280см-1 дозволяють стверджувати, що для сполуки (31) характерна і імінна форма Б.

Заміна атома хлору аміном у другому положенні 3-хлорохіноксалінового фрагменту значно затруднює нуклеофільне заміщення другого атома хлору тіосульфонатною частинкою. Тіосульфоестери (35а,б; 36а,б) отримано лише при тривалому кип'ятінні в ДМФА (вихід 41-44%).

Нами досліджено введення тіосульфонатних фрагментів в 5,8-хінолінхінонову структуру реакцією заміщення атомів галогену в 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхіноні попередньо синтезованому за схемою:



При цьому показно доцільність використання для відновлення нітрозосполуки (38) станум (ІІ) хлориду, що дозволило отримати сполуку (39) з виходом 75%, на відміну від описаного в літературі відновлення натрій гідросульфітом, що відбувається з 45% виходом.

Cолі тіосульфокислот легко реагують з 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхіноном в ацетоні при -18ч -150С з утворенням суміші продуктів (41а,б; 42а,б, 43).

В осад з реакційної маси випадає кристалічна високотопка сполука фіолетового забарвлення - гетероцикл (43), вихід якої зменшується при зниженні температури реакції та зменшенні швидкості введення солі тіосульфокислоти у реакційну масу.

Встановлено, що співвідно-шення отриманих 6- та 7-хлоро-заміщених тіосульфонатних похідних 5,8-хінолінхінону ста-новить приблизно 3:2. Будову естерів (41а,б) підтверджено зустрічним синтезом.

При взаємодії 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхінону з двома молями калій пропантіосульфонату при температурі -20оС в ацетоні отримано суміш трьох продуктів (41в, 42в, 45) та сліди гетероциклу (43).

Нами досліджено нуклеофільне заміщення атома галогену в 6-аміно-7-хлоро-5,8-хінолінхіноні попередньо одержа-ному амінуванням 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхінону (40). При амінуванні отримано суміш 6- та 7-амінохлоро-заміщених 5,8-хінолінхінону (46,47). Для розділення суміші ізомерів розроблено методику, що базується на різній основ-ності ізомерних амінохлоро-5,8-хінолін-хінонів. Будову одного з ізомерів -
6-аміно-7-хлоро-5,8-хінолінхінону (47), підтверджено зустрічним синтезом.

Заміщення атома галогену на тіосульфонатний фрагмент у сполуці (47) йде важко (вихід 30-31%), тому проводили ацилювання аміногрупи ангідридом пропіонової кислоти, що значно збільшує рухливість хлору і заміщення солями тіосульфокислот проходить легко, навіть при кімнатній температурі (75%).



З метою створення комбінаторних бібліотек, сконцентрованих на сульфуро-вмісних похідних сим-триазину, нами досліджено нуклеофільне заміщення атомів хлору солями алкіл- (арил-, гетерил-) тіосульфокислот в 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазині.

Ціанурхлорид легко взаємодіє з солями аліфатичних тіосульфокислот. При -5ч0оС в ацетоні утворюються продукти монозаміщення з виходом 36-45%. При надлишку алкантіосульфонатів і кімнатній температурі одержано суміш продуктів моно- (11-15%) та дизаміщення (28-39%), які розділено завдяки їх різній розчинності у етері.

Встановлено, що синтезовані алкантіосульфонати (52в,г) легко гідролізують у водному середовищі при кімнатній температурі з утворенням алкантіосульфонатних похідних ціанурової кислоти (53в,г), що підтверджено даними ІЧ спектроскопії.



У результаті взаємодії ацетонового розчину ціанурхлориду з ацетоноводним розчином солей ароматичних тіосульфокислот при -5ч0оС і еквімолярному співвідношенні реагентів нами отримано суміш продуктів, з якої хроматографічно виділено продукти моно- (36-46%) та дизаміщення (22-35%) і домішки продуктів (53д-з). При кімнатній температурі вказана взаємодія проходить з переважаючим утворенням продуктів (53д-з) з виходами (63-69%).

Ацилювання 2-метоксикарбомоїл-амінобензімідазол-5-тіосульфонату натрію ціанурхлоридом при -5ч0оС у водному ацетоні відбувається з утворенням продукту (54), що є результатом монозаміщення та гідролізу зв'язків C-Cl.

При ацилюванні тіосульфонату (5а) ціанурхлоридом у водному ацетоні при -15оС нами отримано і розділено суміш трьох продуктів. Утворення сполук (53і, 55) теж є результатом гідролізу зв'язків C-Cl відповідних сполук в умовах проведення реакції.

Синтез алкілових естерів 4-ациламінобензентіосульфокислот та їх хімічні властивості

Відомо, що алкілові естери, зокрема етилові, 4-ацетиламіно- та 4-амінобензентіосульфокислоти, є малотоксичними сполуками і проявляють широкий спектр протимікробної дії, високу антибактеріальну та фунгіцидну активність. Тому перспективним є синтез естерів 4-ациламінобензентіосульфокис-лот введенням нових ацильних залишків.

Нами досліджено ацилювання алкілових S-естерів 4-амінобензентіо-сульфокислоти ціанурхлоридом в присутності третинних амінів.

Встановлено, що при -5ч0оС у середовищі ацетону піридин утворює проміжний адукт з ціанурхлоридом, який випадає в осад. Утворений адукт легко взаємодіє з ацетоновим розчином тіосульфоестерів (56а-в), при цьому відбувається монозаміщення атома хлору ціанурхлориду з утворенням (вихід 62-75%) цільових продуктів (57а-в).

При ацилюванні етилового S-естеру (56б) ціанурхлоридом у присутності піридину в бензені з нагріванням реакційної маси до 50оС і мольному співвідношенні ціанурхлорид: естер 1:2 отримано суміш двох продуктів моно- та дизаміщення з виходами 26% і 55% відповідно. При заміні бензену на діоксан продукт монозаміщення (57б) виділено з виходом 37%, а продукт дизаміщення (58) - з виходом 25%.

В випадку проведення цієї взаємодії в метанолі відбувається заміщення трьох атомів хлору ціанурхлориду з утворенням сполуки (59) з виходом 62%.

При взаємодії ціанурхлориду з біфункціональним нуклеофілом - калієвою сіллю 4-амінобензентіосульфокислоти в водному ацетоні і температурі -5ч0оС відбувається лише S-гетероарилювання вказаної солі (61%). Утворення продуктів реакції за аміногрупою тіосульфонату у запропонованих умовах не зафіксовано.



Взаємодія вказаних реагентів в присутності піридину і співвідношенні ціанурхлорид : тіосульфонат - 2:1 відбувається як за тіосульфонатною, так і за аміногрупою калієвої солі. Окрім продуктів (60, 61) з реакційної маси виділено третій продукт, якому на підставі даних ІЧ спектроскопії та елементного аналізу можна, очевидно, приписати будову (62). На нашу думку, він може бути продуктом гідролізу тіосульфоестеру (61), що відбувається при розкладі реакційної маси охолодженою водою.

Нами досліджено ацилювання ціанурхлоридом малоосновної амідної групи тіосульфоестеру (63). При еквімолярному співвідношенні реагентів в присутності піридину, у середовищі ацетону і температурі
-5ч0оС легко (0,5год) відбувається заміщення одного атома хлору в ціанурхлориді з 63 % виходом тіосульфоестеру (64).



З метою синтезу нових біологічно активних тіосульфоестерів та встановлення впливу флуору на їх біологічну активність синтезовано тіосульфоестери (65а-в) ацилюванням алкілових естерів (56а-в) ангідридом трифлуорооцтової кислоти.

В сухому бензені при кімнатній температурі реакція відбувається достатньо швидко, за 3-3,5 год, з виходами естерів (65а-в) 70-75%. У випадку проведення цієї взаємодії при температурі кипіння реакційної маси утворення тіосульфоестерів (65а-в) відбувається з майже кількісним виходом (90-95%).

Враховуючи практичну цінність алкілових S-естерів 4-амінобензен-тіосульфокислоти, розроблено новий спосіб їх одержання деацилюванням тіосульфоестерів (66а-в) розчином сульфатної кислоти. Встановлено, що деацилювання проходить при температурі 54-78оС. Як деацилюючий реагент доцільно використовувати 30-40% розчин сульфатної кислоти. Процес деацилювання проводили при співвідношенні кислота : вихідний тіосульфоестер - 5:1. Надлишок сульфатної кислоти нейтралізували розчином натрій гідрокарбонату при охолодженні. В такий спосіб цільові продукти одержано з 75-82 % виходами.

Окрім того, встановлено, що збільшення довжини алкільного замісника тіосульфоестерів (66а-в) потребує підвищення концентрації деацилюючого реагента.

З метою синтезу нових гідроксивмісних естерів тіосульфокислот продовжено вивчення взаємодії тіосульфокислот з альдегідами, зокрема ароматичними. Дану взаємодію вивчали на прикладі 4-ацетиламіно- і 4-амінобензентіосульфокислот.

Встановлено, що взаємодію 4-ацетиламіно-бензентіосульфокислоти з ароматичними альдегідами доцільно проводити в водному ацетоні у присутності цинк хлориду при кімнатній температурі. В цих умовах відбувається утворення S-гідрокси(арил)метилових естерів (67а-г), а також домішок відповідних тіоацеталів (68а-г).

Взаємодію біфункціональної 4-амінобензентіосульфокислоти з ароматични-ми альдегідами досліджено в середовищі апротонних полярних розчинників (ацетон, діоксан) і у протонних полярних розчинниках (метанол, 2-пропанол) при різних температурах.

Показано, що в апротонних полярних розчинниках при 0ч100С кислота (69) взаємодіє з ароматичними альдегідами з утворенням лише S-гідрокси(арил)метилових естерів 4-амінобензентіосульфокислоти (70а-в), а в протонних полярних розчинниках і кімнатній температурі реакція відбувається за обома нуклеофільними центрами.

Перспективи практичного використання синтезованих тіосульфоестерів.

На основі проведених експериментальних досліджень біологічної активності синтезованих тіосульфоестерів виявлено сполуки, що проявляють бактерицидну дію по відношенню до культур Burkholderia серасіа та Alcaligenes faecalis, навіть в концентрації 1мкг/мл, завдяки чому можуть бути використані як біоциди для захисту фарб (грунтовок) від біопошкоджень.

Показано, що ацилювання аміногрупи тіосульфоестерів знижує їх фунгібактерицидну активність. Досліджено вплив атома флюору в ацильному залишку естерів 4-ациламінобензентіосульфокислоти на їх фунгібактерицидну активність. Встановлено, що деякі з досліджених тіосульфоестерів є перспектив-ними сполуками, які проявляють вибіркову фунгібактерицидну активність.

Виявлено, що синтезовані нами тіосульфоестери похідні сим-триазину при дії на насіння сільськогосподарських культур, зокрема вівса та крес-салату, сприяють підвищенню схожості, збільшенню розміру та ваги проростків, а також є активнішими стимуляторами росту у порівнянні з відомим рістстимулюючим препаратом “Івін”.

На основі результатів скринінгу біологічної активності синтезованих сполук, здійсненого з допомогою комп'ютерної програми PASS, показано пріоритетні напрямки експериментальних біологічних досліджень цих речовин.

ВИСНОВКИ

Запропоновано шляхи мультистадійного синтезу раніше неописаних алкілових, алкілфункціоналізованих та нітрогеновмісних гетероциклічних тіосульфоестерів.

Розроблено препаративні методики одержання гетероциклічних сульфохлоридів та досі невідомих солей гетероциклічних тіосульфокислот для спрямованого синтезу алкілових, алкілфункціоналізованих і карбоциклічних S-естерів тіосульфокислот, а саме, 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6- та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислот. Вперше одержано 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6- та бензо-2,1,3-тіадіазол-4-тіосульфокислоти, які стабільні у кислому середовищі при помірному нагріванні.

Вперше встановлена можливість використання циклічних естерів карбонових та сульфокислот для алкілювання тіосульфокислот та їх солей. Розроблено препаративні методики одержання карбоксиалкілових та сульфоалкілових S-естерів тіосульфокислот.

Вперше запропоновано підхід до синтезу нітрогеновмісних гетероциклічних тіосульфоестерів, що базується на заміщенні атомів галогенів в 2,3-дихлорхіноксаліні, 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхіноні та ціанурхлориді дією солей лужних металів тіосульфокислот. Досліджено заміщення хлору в 2-амінопохідних-3-хлорхіноксалінах, 6-аміно-7-хлоро-5,8-хінолінхіноні та 2-гідрокси-3-хлоро-1,4-нафтохіноні. Встановлено, що залежно від умов взаємодії 2,3-дихлорхіноксаліну, 6,7-дихлоро-5,8-хінолінхінону з солями лужних металів тіосульфокислот продуктами реакції є S-естери тіосульфокислот або гетероциклічні сполуки - результат взаємодії цільових тіосульфоестерів з вихідними солями тіосульфокислот.

Розроблено препаративні методики синтезу тіосульфоестерів ацилюванням алкілових S-естерів 4-амінобензентіосульфокислоти ціанурхлоридом та ангідри-дом трифлюорооцтової кислоти. Показано, що перебіг реакції ацилювання алкілових S-естерів 4-амінобензентіосульфокислоти ціанурхлоридом у присутності органічних основ залежить від природи розчинника; використання протонного розчинника на відміну від апротонного полярного дозволяє легко одержати продукт заміщення трьох атомів хлору ціанурхлориду. Дія ціанурхлориду на біфункціональну сіль тіосульфанілової кислоти за відсутності органічних основ відбувається селективно за тіосульфонатною групою.

Вперше запропоновано метод синтезу гідроксиарилметилових S-естерів тіосуль-фокислот приєднанням тіосульфокислот до С=О зв`язку ароматичних альдегідів.

Розроблено новий спосіб отримання практично цінних алкілових S-естерів 4-амінобензентіосульфокислоти деацилюванням алкілових S-естерів 4-ацетиламінобензентіосульфокислоти розчином сульфатної кислоти.

Синтезовано близько 140 нових тіосульфосполук, встановлено їх структуру сучасними фізико-хімічними методами аналізу, а у деяких випадках синтезом їх альтернативними шляхами. На основі даних віртуального фармакологічного скринінгу (PASS) синтезованих сполук виявлено перспективні напрямки їх експериментальних біологічних досліджень з метою пошуку нових проти-пухлинних, антидіабетичних, антивірусних, обезболюючих, антиастматичних, антипротозойних, антифунгальних, антигельмінтних, антиалкогольних субстанцій та речовин, які сприяють відтворенню потомства і лікуванню захворювань центральної нервової та серцевосудинної систем.

Результати проведених експериментальних досліджень частини синтезованих сполук свідчать, що вони є ефективними бактерицидами, фунгіцидами, деякі з яких характеризуються вибірковістю дії, а також рістстимуляторами, ефективнішими за відомі рістстимулюючі засоби.

Основний зміст дисертації викладено у публікаціях

1. Лубенец В.И. Синтез S-(3-хлорхиноксалин-2-иловых) эфиров алифатических и ароматических тиосульфокислот / В.И. Лубенец, С.В. Васылюк, В.П. Новиков // ХГС. - 2005. - № 12(462). - С. 1872-1873. (Внесок дисертанта: розробка шляхів синтезу S-(3-хлорхіноксалін-2-ілових) естерів тіосульфокислот, здійснення синтетичної частини роботи, встановлення будови синтезованих тіосульфоестерів.)

2. Взаимодействие 6,7-дихлорхинолин-5,8-хинона с солями тиосульфокислот / В.И. Лубенец, С.В. Васылюк, О.В. Гой, В.П. Новиков // ХГС. - 2006. - №7. - С. 1109-1110. (Внесок дисертанта: встановлення умов взаємодії 6,7-дихлорхінолін-5,8-хінону з солями тіосульфокислот, здійснення синтетичної частини роботи та визначення структури синтезованих сполук і їх фізико-хімічних характеристик.)

3. Синтез та властивості S-естерів 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти / В.І. Лубенець, С.В. Василюк, О.В. Гой, С.О. Бут, О.М. Чернега, В.П. Новіков // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2007. - Т. 5., вип. 3(19). - C. 56-63. (Внесок дисертанта: розробка шляхів синтезу тіосульфоестерів, здійснення синтетичної частини роботи, встановлення будови синтезованих тіосульфоестерів та проведення прогнозованого скринінгу їх біологічної активності для визначення напрямків експериментальних біологічних досліджень, обробка результатів експериментальних досліджень біологічної активності.)

4. The plant protection remedies of thiosulfonate type / V. Lubenets, S.Vasylyuk,
D. Baranovych, O. Komarovska-Porokhnyavec, K. Rayevska, O. Zaichenko, V. Novikov // Chemicals in Agriculture and Environment. - 2007. - V. 8. - P. 163-167. (Внесок дисертанта: синтез та встановлення фізико-хімічних характеристик естерів тіосульфокислот.)

5. Взаимодействие цианурхлорида с алкантиосульфонатами / С.В. Васылюк, В.И Лубенец, Ю.И. Бычко, В.П.Новиков // ХГС. - 2008. - №1. - С. 132-133. (Внесок дисертанта: встановлення умов взаємодії ціанурхлориду з солями аліфатичних тіосульфокислот, здійснення синтетичної частини роботи та визначення структури синтезованих сполук і їх фізико-хімічних характеристик.)

6. Пат. 14985. Україна. МПК C07С381/00, С07С303/00, С07С209/10. Спосіб отримання алкілових естерів 4-амінобензентіосульфокислоти / Лубенець В.І., Василюк С.В., Баранович Д.Б., Новіков В.П.; заявник і власник патенту Національний університет “Львівська політехніка” // № u 2005 10507; Заявл. 07.11.2005; Опубл. 15.06.2006. - Бюл. № 6 від 15.06.2006. (Внесок дисертанта: здійснення синтетичної частини роботи, визначення фізико-хімічних характеристик синтезованих сполук.)

7. Прогнозування біологічної активності ряду алкілових S-естерів тіосуль-фокислот на основі утримування в умовах ВЕРХ / С.В.Рожков, С.В. Василюк, В.І. Лубенець, І.П. Полюжин // Вісник НУ “Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2005. - № 529. - С. 25-29. (Внесок дисертанта: синтез алкілових естерів тіосульфокислот, визначення їх фізико-хімічних характеристик.)

8. Синтез S-естерів 4-аміно- та 4-трифлуороацетиламінобензентіосульфокислот, прогнозований та експериментальний скринінг їхньої біологічної активності / С.В. Василюк, В.І. Лубенець, Д.Б. Баранович, О.З. Комаровська-Порохнявець, Г.М. Хоміцька, Г.Б Шиян., Й. Рабай, Г.М. Панчишин // Вісник НУ ”Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2006. - № 553. -С. 109-115. (Внесок дисертанта: розроблено метод синтезу S-естерів 4-аміно- та 4-трифлуороацетиламінобензентіосульфокислот, здійснено прогнозований комп'ютер-ний скринінг біологічної активності синтезованих сполук для визначення напрямків експериментальних біологічних досліджень.)

9. Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Стадницька Н.Є., Паращин Ж.Д., Гой О.В., Василюк С.В., Новіков В.П. Перспективи створення нових лікарських засобів на основі тіосульфонатних субстанцій // Материалы IV научно-практ. семинара “Научные основы создания лекарственных средств”. - 29-31 травня 2003. - Гурзуф. - 2003. - С. 34-36.

10. Лубенець В., Баранович Д., Хоміцька Г., Василюк С., Шиян Г., Швед О., Новіков В., Щеглова Н., Карпенко О., Орябінська Л. Створення нової лікарської форми протигрибкового поверхнево-активного комплексного препарату тіосульфонатного типу // Матеріали VІ Нац. з'їзду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - 28-30 вересня 2005р. - Харків. - 2005. - С.355-354.

11. Лубенець В.І., Стадницька Н.Є., Чура М.Б., Новіков В.В. Василюк С.В., Новіков В.П. Взаємодія тіосульфонатів з хінонами // Тези доп. ХІХ Укр. конф. з орг. хімії. - 10-14 вересня 2001р. - Львів. - 2001. - С. 255.

12. V. Lubenetc, S. Vasyljuk, O. Goy, Zh. Parashchyn, N. Stadnytska, D. Baranovich, M. Chura, V. Novikov. Some chemical properties of the heterocyclic thiosulfonic compounds // Abstr. of Papers of International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. - September 30-Оctober 3, 2003. - Kharkiv. - 2003. - P. 185.

13. Василюк С.В., Баранович Д.Б., Шиян Г.Б., Швед О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Екологічно безпечні біоциди для захисту нафтопродуктів // Тези доп. наук.-техн. конф. “Поступ в нафтопереробній та нафтохімічній промисловості”. - 14-16 вересня 2004р. - Львів. - 2004. - С. 290-291.

14. Лубенець В.І., Стадницька Н.Є., Василюк С.В., Новіков В.П. Взаємодія солей тіосульфокислот з 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноном // Тези доп. ХХ Укр. конф. з орг. хімії. - 20-24 вересня 2004р. - Одеса. - 2004. - С. 254.

15. Лубенець В.І., Гой О.В., Василюк С.В., Чура М.Б., Новіков В.П. Взаємодія солей тіосульфокислот з 2,3-дихлорхінолінхіноном та 2,3-дихлорхіноксаліном // Тези доп. ХХ Укр. конф. з орг. хімії. - 20-24 вересня 2004р. - Одеса. - 2004. - С. 255.

16. Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Хоміцька Г.М., Василюк С.В., Швед О.В., Новіков В.П., Щеглова Н.С., Карпенко О.Я., Хавунко О.Ю. Дослідження нової форми ефективного протигрибкового комплексного препарату на основі тіосульфонату та біоПАР // Тези доп. ІІ Всеукр. наук.-практ. конф. ”Біотехнологія. Освіта. Наука”. - 6-8 жовтня 2004р. - Львів. - 2004. - С. 108-109.

17. Василюк С.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Взаємодія тіосульфокислот та їх солей з циклічними естерами карбонових і сульфокислот // Тези доп. VI Регіональної конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - 30 травня-3 червня 2005р. - Дніпропетровськ. - 2005. - С. 7.

18. Комаровська-Порохнявець О.З., Губрій З.В., Василюк С.В., Швед О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Дослідження біологічної активності сполук з тіосульфонатним фрагментом // Тез. докл. ІІІ Всеукр. научно-практ. конф. „Биотехнология. Образование. Наука. Практика”. - 18-20 октября 2006г. - Харьков. - 2006. - С. 109.

19. Василюк С.В., Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Комаровська-Порохнявець О.З., Хоміцька Г.М., Шиян Г.Б., Новіков В.П. Віртуальний та експериментальний скринінг біологічної активності S-естерів 4-ацетиламіно-, 4-аміно- та 4-трифлуороацетиламінобензентіосульфокислот // Тез. докл. ІІІ Всеукр. научно-практ. конф. „Биотехнология. Образование. Наука. Практика”. - 18-20 октября 2006г. - Харьков. - 2006. - С. 114.

20. Lubenets V.I., Vasylyuk S.V., Novikov V.P Synthesis of thiosulfonate derivatives of quinoxaline // Abstr. of Papers of Intern. сonf. “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. - Оctober 2-7, 2006. - Kharkiv. - 2006. - P. 195.

21. Lubenets V.I., Vasylyuk S.V., Khomytska G.M., Parashchyn Zh. D., Novikov V.P Antibacterial activity of S-esters of heterocyclic thiosulfonic acids // Abstr. of Papers of Intern. conf. “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. - Оctober 2-7, 2006. - Kharkiv, 2006. - 2006. - P. 246.

22. Лобаз В.Р., Раєвська К.А., Василюк С.В., Лубенець В.І., Заіченко О.С., Новіков В.П. Антимікробні полімери на основі тіосульфонатів // Тези доп. ХХІ Укр. конф. з орган. хімії. - 1-5 жовтня 2007р. - Чернігів. - 2007. - С. 42.

23. Василюк С.В., Лубенець В.І., Федоришин О.М., Новіков В.П. Синтез алкілфункціональних естерів тіосульфокислот // Тези доп. ХХІ Укр. конф. з орган. хімії. - 1-5 жовтня 2007р. - Чернігів. - 2007. - С. 119.

24. Василюк С.В., Лубенець В.І., Хоміцька Г.М., Новіков В.П. Вивчення властивостей S-алкілових естерів 4-амінобензентіосульфокислоти // Тези доп. ХХІ Укр. конф. з орган. хімії. - 1-5 жовтня 2007р. - Чернігів. - 2007. - С. 120.

25. Василюк С.В., Лубенець В.І., Шиян Г.Б., Баранович Д.Б., Новіков В.П. Взаємодія солей ароматичних тіосульфокислот з ціанурхлоридом // Тези доп. ХХІ Укр. конф. з орган. хімії. - 1-5 жовтня 2007р. - Чернігів. - 2007. - С. 121.

26. Василюк С.В., Лубенець В.І., Хоміцька Г.М., Шиян Г.Б., Новіков В.П. Взаємодія 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазину з солями аліфатичних тіосульфокислот // Тези доп. ІІІ Всеукр. конф. “Домбровські хімічні читання 2007”. - 16-18 травня 2007р. - Тернопіль. - 2007. - С.61.

27. Баранович Д.Б., Лубенець В.І., Василюк С.В., Швед О.В., Новіков В.П. Біоциди тіосульфонатного типу для захисту нафтопродуктів та систем оборотнього водо-постачання // Тези доп. IV наук.-техн. конф. “Поступ в нафтогазопереробній та нафтохімічній промисловості”. - 11-14 вересня 2007р. - Львів. - 2007. - С. 188-189.

Анотація

Василюк С.В. Синтез та властивості алкілових, алкілфункціоналізо-ваних та нітрогенвмісних гетероциклічних тіосульфоестерів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2008.

Дисертаційна робота присвячена синтезу та розробці препаративних методик одержання нових практично корисних естерів тіосульфокислот похідних хіноксаліну, бензо-2,1,3-тіадіазолу, хінолінхінону, симтриазину алкілуванням нітрогеновмісних гетероциклічних тіосульфокислот та їх солей алкілгалогенідами, хлорацетонітрилом, епіхлоргідрином, бромоцтовою кислотою, нуклеофільним заміщенням атомів галогену відповідних гетероциклічних сполук солями тіосульфокислот різної будови, ацилюванням аміногрупи алкілових S-естерів 4-амінобензентіосульфокислоти ціанурхлоридом та ангідридом трифлуорооцтової кислоти, приєднанням тіосульфокислот до С=О зв`язку ароматичних альдегідів.

Розроблено новий спосіб отримання алкілтіосульфанілатів деацилюванням S-естерів 4-ацетиламінобензентіосульфокислоти розчином сульфатної кислоти.

Серед синтезованих тіосульфоестерів знайдено сполуки, які проявляють антимікробну, високу рістрегулюючу активності та визначено пріоритетні шляхи експериментальних біологічних досліджень синтезованих тіосульфонатів на основі прогнозованого скринінгу їх біологічної активності за системою PASS .

Ключові слова: сульфохлорид, солі тіосульфокислот, хіноксалін, симтриазин, тіосульфоестери, 5,8- хінолінхінон, бензо-2,1,3-тіадіазол, алкілування, ацилювання.

АННОТаЦИЯ

Васылюк С.В. Синтез и свойства алкиловых, алкилфункционализиро-ваных и азотсодержащих гетероциклических тиосульфоэфиров. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2008.

Диссертация посвящена синтезу новых практически полезных эфиров тиосульфокислот производных хиноксалина, бензо-2,1,3-тиадиазола, хинолинхинона, сим-триазина.

Разработаны методики алкилирования солей азотсодержащих гетероциклических тиосульфокислот алкилгалогенидами, хлорацетонитрилом, эпихлоргидрином, бромуксусной кислотой и ее натриевой солью.

Впервые использованы циклические эфиры карбоновых и сульфокислот как алкилирюющие реагенты для алкилирования солей тиосульфокислот и синтезированы карбоксиалкиловые и сульфоалкиловые тиосульфоэфиры.

Установлено, что синтез симметрических гетероциклических и замещенных ароматических тиосульфоэфиров возможно осуществить восстановлением соответствующих сульфохлоридов цинковым порошком в алкилацетатах в присутствии уксусного ангидрида.

Разработан комплексный подход к синтезу азотсодержащих гетероциклических эфиров тиосульфокислот замещением атомов галогена соответствующих гетероциклических соединений, в частности галогенпроизвод-ных хиноксалина, 5,8-хинолинхинона, сим-триазина солями тиосульфокислот.

Определены условия ацилирования S-алкиловых эфиров 4-аминобензол-тиосульфокислоты цианурхлоридом и ангидридом трифторуксусной кислоты.

Разработан новый способ получения алкилтиосульфанилатов деацилирова-нием алкиловых эфиров 4-ацетиламинобензолтиосульфокислоты раствором серной кислоты.

Исследовано присоединение тиосульфокислот к С=О связи ароматических альдегидов и синтезировано серию неизвестных гидрокси(арил)метиловых эфиров тиосульфокислот.

По результатам проведенных исследований биологической активности синтезированных тиосульфоэфиров обнаружены соединения, которые проявляют бактерицидное действие по отношению к культурам Burkholderia серасиа и Alcaligenes faecalis, благодаря чему могут быть использованы как биоциды для защиты красок (грунтовок) от биоповреждений.

Установлено, что некоторые из изученных тиосульфоэфиров являются перспективными соединениями, которые могут проявлять выборочную фунгибактерицидну активность.

Обнаружено, что синтезированые нами тиосульфоэфиры производные сим-триазина при действии на семена сельскохозяйственных культур, в частности овса и кресс-салата, являются более активными стимуляторами роста в сравнении с известным ростстимулирующим препаратом «Ивин». По результатам прогноза биологической активности синтезированных соединений осуществленного с помощью компьютерной программы PASS показаны приоритетные направления экспериментальных биологических исследований этих веществ.

Ключевые слова: сульфохлорид, соли тиосульфокислот, хиноксалин, сим-триазин, тиосульфоэфиры, 5,8-хинолинхинон, бензо-2,1,3-тиадиазол, алкилирование, ацилирование.

Summary

Vasylyuk S.V. -- Synthesis and properties of the alkyl, alkylfunctionalized and nitrogencontaining heterocyclic thiosulfoesters - Manuscript.

Thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Sciences in Chemistry by the speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Lviv National Polytechnic University, Lviv, 2008.

Dissertation is devoted to the synthesis and elaboration of preparative methods of obtaining of new practically useful esters of thiosulfoacids, derivatives of quinoxaline, benzo-2,1,3-thiadiazole, quinolinquinone, s-triazine by alkylation of nitrogen-containing heterocyclic thiosulfoacids and their salts with alkyl halogens, chloroacetonitrile, epichlorhydrin, bromoacetic acid; by nucleophilic substitution of atoms of halogens of the corresponding heterocyclic compounds with salts of thiosulfoacids different structure; by acylation of aminogroup of alkyl S-esters 4-aminobenzenthiosulfoacid with cyanurchloride and trifluoroacetic acid anhydride; by addition of thiosulfoacids to С=О bonds of aromatic aldehydes.

The new method of obtaining of alkylthiosulfonilates by deacylation of S-esters of 4-acetylaminobenzenthiosulfoacid with solution of sulfate acid has been developed.

Compounds, which show antimicrobial, high growth-promotional activity have been found among synthesized thiosulfoesters and priority ways of experimental biological researches of the synthesized thiosulfonates have been determined on the basis predicted search of biological activity of synthesized compounds by system of PASS.

Key words: sulfochloride, salts of thiosulfoacid, quinoxalin, s-triazine, thiosulfoesters, 5,8-quinolinquinone, benzo-2,1,3-thiadiazole, alkylation, arylation.