Молекулярний дизайн функціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та 1Н-тетразолу, одержаних реакціями циклоприєднання азидів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"

УДК 547.791:542.91+547.796.1

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

МОЛЕКУЛЯРНИЙ ДИЗАЙН ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ПОХІДНИХ 1,2,3-ТРИАЗОЛУ ТА 1Н-ТЕТРАЗОЛУ, ОДЕРЖАНИХ РЕАКЦІЯМИ ЦИКЛОПРИЄДНАННЯ АЗИДІВ

02.00.03 - органічна хімія

ПОХОДИЛО Назарій Тарасович

Львів-2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник:доктор хімічних наук, професор Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:доктор хімічних наук, професор Воловенко Юліан Михайлович, Київський національний університет імені Тараса Шевченка, декан хімічного факультету, професор кафедри органічної хімії

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Смолій Олег Борисович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Захист відбудеться "23" червня 2008 року о 14⁰⁰ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті "Львівська політехніка" за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету "Львівська політехніка" (вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий "21" травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01, доктор технічних наук, доцент Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Хімія похідних 1,2,3-триазолу та тетразолу інтенсивно розвивається останні два десятиліття, що пов'язано, зокрема, з практичним використанням сполук цих класів. У медичній хімії часто використовують біоізостеризм карбоксильної групи і тетразольного циклу, який, крім того, є фармакофором. Останнім часом розроблені ліки, що містять тетразольний фрагмент. У синтетичній органічній хімії все ширше застосовують можливості трансформації тетразольного циклу. Лавиноподібне зростання числа публікацій і патентів з хімії 1,2,3-триазолів за останні п'ять років пов'язане, в основному, з методологією click chemistry, яка знайшла застосування у формуванні триазольного циклу (купрокаталітичне циклоприєднання азидогрупи до алкінів). Загалом, реакція циклоприєднання азидів є перспективним методом синтезу як 1,2,3-триазолів, так і тетразолів, але синтетичні можливості цих реакцій у молекулярному дизайні похідних 1,2,3-триазолу та 1Н-тетразолу досліджені мало. Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася у рамках проекту „Розробка методів синтезу гетероциклів з біофорними групами на основі продуктів арилювання ненасичених сполук” (№ держреєстрації 0106U001305), що входить до тематичного плану Львівського національного університету імені Івана Франка.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є дослідження реакцій циклоприєднаня азидів, в яких утворюється 1,2,3-триазольний та 1Н-тетразольний цикли, і розробка методів синтезу нових сполук цих класів.

Для досягнення цієї мети передбачалося вирішити такі завдання:

· синтезувати нові арил(гетарил)азиди взаємодією діазонієвих солей з азидом натрію;

· дослідити закономірності та регіонаправленість циклоприєднання арил(гетарил)азидів з метиленактивними сполуками;

· розширити межі застосування способу синтезу тетразолів взаємодією амінів з етилортоформіатом і азидом натрію та методу одержання [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів циклізацією карбонових кислот з 4-аміно-5-R-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолами;

· одержати функціоналізовані похідні 1Н-тетразолу та вивчити можливості їхнього застосування в синтезі.

Предмет дослідження: реакції циклоприєднання азидів, гетероциклізації.

Об'єкт дослідження: арил(гетарил)азиди, функціоналізовані похідні 1,2,3-триазолу і 1Н-тетразолу.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ЯМР, ІЧ, мас-спектроскопія), елементний аналіз, хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено методики синтезу і вперше одержано гетероциклічні азиди: 6-азидо-2H-хромен-2-он, 6-азидо-3H-ізобензофуран-1-он, 5-азидохінолін та заміщені 2-азидотіофени. Опрацьовано нові варіанти реакції циклоприєднання арил(гетарил)азидів з метиленактивними сполуками різної будови (R¹COCH₂COOR², R¹COCH₂COR², HetCH₂COCH₃, NCCH₂CONHR, NCCH₂CSNH₂, NCCH₂COHet, HetCH₂CN, ArSO₂CH₂COCH₃, Ph₃P=CHCOR, 2,4-тіазолідиндіон, роданін та гідантоїн) і показано можливості застосування таких реакцій у молекулярному дизайні похідних 1Н-1,2,3-триазолу. Розроблено однореакторний спосіб синтезу метил(3-циклопропіл-3-оксо)пропаноату реакцією 1,1,1,6-тетрахлор-3-гексанону з метилатом натрію в метанолі. Показано, що взаємодія арилазидів з 4-хлорацетооцтовим естером в метанолі у присутності метилату натрію відбувається як трикомпонентна реакція з утворенням 1-арил-5-(метоксиметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбонових кислот. Знайдено умови взаємодії арил(гетарил)азидів з нітрилами RCH₂CN, у яких 1-заміщені 5-аміно-1,2,3-триазоли утворюються без перегрупування Дімрота. Розроблено нові доміно-реакції з використанням орто-заміщених арилазидів. Взаємодією цих реагентів з ціанацетамідами та ціанметильними похідними одержано похідні [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназоліну з гетероциклічними замісниками у положенні 3. Реакцією 2-азидотіофен-3-карбоксилатів з метиленактивними нітрилами одержано сполуки, що є представниками нової гетероциклічної системи - тієно[3,2-e] [1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-онів. Запропоновано метод синтезу похідних триазолу трикомпонентною реакцією іліду фосфору з хлорангідридом кислоти і арилазидом.

Розширено межі застосування маловивченого способу синтезу тетразолів взаємодією амінів з етилортоформіатом і азидом натрію. Одержано нові похідні тетразолу, досліджено їхні властивості і знайдено нові приклади реакцій, що відбуваються як з розкриттям, так із збереженням тетразольного кільця. Знайдено нову реакцію розкриття тетразольного циклу: при дії гідразину на естери 2-(1Н-тетразол-1-іл)тіофен-3-карбонових кислот утворюються 2,3-діаміно-5-R¹-6-R²-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-они.

Одержано нові 3,6-дизаміщені [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазоли взаємодією 4-аміно-5-R-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з синтезованими у ході досліджень карбоновими кислотами.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи синтезу 2-азидотіофен-3-карбоксилатів та деяких інших гетарилазидів. На основі розроблених реакцій запропоновано методи одержання метил(3-циклопропіл-3-оксо)пропаноату, (1H-1,2,3-триазол-4-іл)-арилсульфонів, тієно[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-онів, 2,3-діамінотієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-онів. Розроблено препаративні методи одержання нових похідних 1,2,3-триазолу і 1Н-тетразолу. Деякі з цих методів придатні для створення комбінаторних бібліотек сполук і дослідження їхньої біологічної активності.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідалися на XXI Українській конференції з органічної хімії (Чернігів 2007), конференціях “Домбровські хімічні читання” (Чернівці 2005, Тернопіль 2007), науковому семінарі координаційної ради з проблеми “Наукові основи створення лікарських засобів” (Гурзуф 2005), конференції “Черкаські хімічні читання-2006” (Черкаси 2006), Х та ХІ наукових конференціях “Львівські хімічні читання” (Львів 2005, 2007), International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles (Харків 2006), а також на звітних наукових конференціях Львівського університету (2005-2007).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 8 статей в наукових журналах, 1 - в матеріалах конференції та 6 тез доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, п'яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що нараховує 328 найменувань, та двох додатків. Загальний обсяг дисертації 225 сторінок, у тому числі 52 стор. таблиць, 12 стор. додатків, 28 стор. - бібліографія. У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі - огляді літератури - систематизовано дані про застосування азидів у синтезі 1,2,3-триазолів та 1Н-тетразолів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Використання арил- та гетарилазидів у синтезі похідних 1Н-1,2,3-триазолу. Основна частина дисертаційної роботи присвячена застосуванню арил(гетарил)азидів у синтезі похідних 1,2,3-триазолу і тетразолу. Вихідні реагенти - арилазиди 1, 2*, одержували взаємодією діазонієвих солей з натрій азидом (виходи 41-89%) за схемою 1:



Размещено на http://www.allbest.ru/

1, 2: R= H; 2-, 3-, 4-Me; 4-Et; 4-i-Pr; 4-Bu; 2-, 3-, 4-Cl; 2-, 4-F; 4-Br; 4-I; 2-, 3-, 4-MeO; 2-, 4-EtO; 4-PrO; 4-NO₂; 2-, 3-CF₃; 4-Ac; 2-CN; 2,4-(COOMe)₂; 4-COOH; 2-COOMe; 4-COOEt; 4-AcNH; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Me₂; 2,5-, 3,4-Cl₂; 2-Et-6-Me; 2-Me-3-Cl; 2-Me-5-Cl; 3-Cl-4-Me; 3-Cl-4-MeO; 2-MeO-5-Cl; 2-Me-4-NO₂; 2-MeO-4-NO₂.

Схема 1

Гетарилазиди відносно мало описані в літературі, що пов'язано з недостатньою вивченістю відповідних діазонієвих солей. Нам вдалося провести діазотування 2-амінотіазолу в концентрованій соляній кислоті і синтезувати 2-азидотіазол 3а, що перебуває в рівновазі зі своїм таутомером - [1,3]тіазоло[3,2-d]тетразолом 3б. В аналогічних умовах діазотували 6-амінокумарин, 6-амінофталід та 5-амінохінолін і при дії на розчини солей діазонію азиду натрію одержали 6-азидо-2H-хромен-2-он 4, 6-азидо-3H-ізобензофуран-1-он 5 та 5-азидохінолін 21а.

Одержати стійкі солі діазонію при діазотуванні 4,5-дизаміщених етил 2-амінотіофен-3-карбоксилатів, синтезованих за методом Ґевальда, в соляній кислоті не вдалося. Незалежно від температури (від -30°С до 5°С), відбувався швидкий розклад солей діазонію. Проте в 40% сульфатній кислоті одержали відносно стійкі розчини солей діазонію і перетворили їх у відповідні азиди при використанні 4,5-дизаміщених 2-амінотіофенів (схема 2). У випадку похідних 4-арил-2-амінотіофенів діазотування супроводжувалось побічними реакціями і одержати азиди не вдалося.



6: R¹ = R² = Me (а); R¹ + R² = -(CH₂)₄- (б); R¹ = Me, R² = COOEt (в), R¹ = Me, R² = Ac (г).

Схема 2

Одержані азиди досліджували в реакціях з CH-активними сполуками.

* Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації.

Відомо, що залежно від умов реакції і природи активуючих груп, взаємодія може відбуватися за різними механізмами, а у ряді випадків азидогрупа відновлюється до аміногрупи без формування триазольного кільця. Ми розробляли такі умови реакцій, у яких циклоприєднання азидів з утворенням заміщених 1Н-1,2,3-триазолів відбувалося з високими виходами.

Взаємодією арилазидів 1, 2 з ацетооцтовим естером одержано 1-(R-феніл)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонові кислоти 7, 8 (схема 3):

7: R = H (а), 2-Me (б), 3-Me (в), 4-Me (г), 4-Et (д), 4-i-Pr (е), 4-Bu (є), 2-Cl (ж), 3-Cl (з), 4-Cl (и), 2-F (і), 4-F (ї), 4-Br (й), 4-I (к), 2-MeO (л), 3-MeO (м), 4-MeO (н), 2-EtO (н), 4-EtO (о), 4-PrO (п), 4-NO₂ (р), 2-CF₃ (с), 3-CF₃ (т), 4-АсО (у), 2-COOН (ф), 4-NH₂ (х). 8: R = 2,3-Me₂ (а), 2,4-Me₂ (б), 2,5-Me₂ (в), 2,6-Me₂ (г), 3,4-Me₂ (д), 3,5-Me₂ (е), 2-Et-6-Me (є), 2-Me-3-Cl (ж), 2-Me-5-Cl (з), 3-Cl-4-Me (и), 3-Cl-4-MeO (і), 2-MeO-5-Cl (ї), 2-Me-4-NO₂ (й), 2-MeO-4-NO₂ (к), 4-NH₂SO₂ (л).

Схема 3

З'ясовано, що у всіх досліджених випадках утворюються кислоти 7, 8. Природа замісника в арилазиді докорінно не впливає на перебіг процесу, хоча арилазиди з акцепторними групами реагують дещо швидше, при використанні м'якших основ і при нижчих температурах. Вихід знижувався при застосуванні орто-заміщених азидів, особливо у випадку 2,6-диметил- та 2-етил-6-метилфенілазидів (до ~ 40%). Виходи інших кислот 7, 8 становлять переважно 70-90%. Проведені експерименти розширили область застосування реакції ацетооцтового естеру з арилазидами.

При застосуванні гетероциклічних азидів 3-6 у цій реакції виходи триазолів 9-12 дещо знижувалися порівняно з арилазидами. Під час реакції 6-азидо-2H-хромен-2-ону 4 з ацетооцтовим естером при нагріванні відбувалося розкриття хроменонового кільця, що призводило до осмолення; триазол 10 виділили з помірним виходом. 6-Азидо-3H-ізобензофуран-1-он 5 та 4,5-дизаміщені етил 2-азидотіофен-3-карбоксилати 6а-в реагували з ацетооцтовим естером без ускладнень з утворенням похідних 1,2,3-триазолу 11, 12а-в.

12: R¹ = R² = Me (а); -(CH₂)₄- (б); R¹ = Me, R² = COOН (в).

Такі реакції є зручним шляхом для одержання фармакологічно привабливих похідних 1,2,3-триазолу із гетероциклічними замісниками. Для розширення препаративних можливостей цього методу синтезу 5-заміщених 1Н-1,2,3-триазол-4-карбонових кислот ми опрацювали препаративні шляхи синтезу вихідних в-кетоестерів (схема 4). Низку кетоестерів одержали конденсацією Кляйзена (взаємодія естерів RCOOEt з етилацетатом). Для синтезу аліфатичних в-кетоестерів використали зручну схему ацилюванням 1,1-дихлоретену хлорангідридами кислот у присутності алюміній хлориду з наступним перетворенням трихлоропохідного в естерну групу. Проміжні трихлоропохідні також досліджували в реакції з азидами, проте одержати похідні триазолу не вдалося.

Одержані в-кетоестери 13-15, 17 досліджували у реакціях з арилазидами. Встановлено, що незалежно від природи замісника в в-кетоестері, утворюються 5-заміщені похідні триазолу 18 (виходи 55-95%). Як і у випадку ацетооцтового естеру, відзначимо більший вплив на перебіг реакції замісника в арилазиді. Конкурентних процесів відновлення азидогрупи не спостерігали. Реакція не відбувалася лише при застосуванні етил(4,4,4-трифлуоро-3-оксо)бутаноату.

13: R² = Ph (а), 3-MeС₆Н₄ (б), 2-фурил (в), 2-тієніл (г), 2-тетрагідрофурил (д), 4-піридил (е), СF₃ (є). 14 R² = 2-бензофурил. 15 R² = Bu. 17: R² = Et (а), Pr (б), i-Pr (в). 18: R² = Et, R¹ = Н (а), 4-NO₂ (б); R² = Pr, R¹ = Н (в), 4-Ме (г), 4-Сl (д), 4-NO₂ (е); R² = і-Pr, R¹ = Н (є), 3-Ме (ж), 4-Ме (з), 4-Сl (и); R² = н-Вu, R¹ = Н (і); R² = Рh, R¹ = Н (ї), 4-Ме (й), 4-NO₂ (к); R² = 3-MeС₆Н₄, R¹ = Н (л), 4-Ме (м); R² = 2-тетрагідрофурил, R¹ = 4-Ме (н), 4-Br (о), 4-NO₂ (п); R² = 2-фурил, R¹ = Н (р), 4-Ме (с), 4-Сl (т); R² = 2-тієніл, R¹ = Н (у), 4-Ме (ф), 4-Сl (х), 4-NO₂ (ц); R² = 4-піридил, R¹ = Н (ч), 4-Ме (ш), 4-NO₂ (щ); R² = 2-бензофурил, R¹ = 4-NO₂ (ю).

Схема 4

Досліджуючи реакцію азидів з 4-хлорацетооцтовим естером (схема 5), ми встановили, що реакція відбувається як трикомпонентна взаємодія (третій реагент - МеОNa). В реакціях азидів з акцепторними замісниками виходи сполук 19 (19в, г, д, з, и) вищі. Вочевидь, умовою перебігу процесу є швидка взаємодія азиду з карбаніонним центром у другому положенні 4-хлорацетооцтового естеру. У протилежному випадку конкурентно відбувається алкілювання іншої молекули 4-хлорацетооцтового естеру, що призводило до осмолення реакційної суміші. Як конкурентну реакцію можна було очікувати атаку азиду по карбаніонному центрі в четвертому положенні 4-хлорацетооцтового естеру. У такому випадку міг утворюватись триазол ІІІ, проте така сполука або продукти її гідролізу, включно з можливими продуктами нуклеофільного заміщення хлору в положенні 4 триазолу, не виявлені. Не утворюється також сполука ІІ - можливий продукт лактонізації інтермедіату І.

19: R = H (а), 4-Me (б), 4-F (в), 4-Cl (г), 4-Br (д), 4-MeO (е), 4-EtO (є), 3,5-Me₂ (ж), 3-СF₃ (з), 4-NO₂ (и).

Схема 5

Найвищих виходів сполук 19 (50-70%) досягали при швидкому змішуванні реагентів і температурі 50-55 єС.

При дослідженні реакції 1,1,1,6-тетрахлоро-3-гексанону 16д з метилатом натрію ми встановили, що формується циклопропанове кільце (схема 6). Такий шлях є новим і препаративно простим для синтезу метил(3-циклопропіл-3-оксо)пропаноату 22. Одержаний таким чином естер 22 легко реагує з арилазидами, формуючи при цьому триазольне кільце з циклопропільним замісником. Зокрема, ми здійснили синтез 5-циклопропіл-1-(5-хінолініл)-1H-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти 21б, яка є біоізостером 5-циклопропіл-1-(5-хінолініл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти, що використовується у синтезі фармацевтичного препарату Zoniporide.

23: R = H (а), 4-Me (б), 4-Br (в), 4-MeO (г), 4-NO₂ (д).

Схема 6

реакція азид синтез циклоприєднання

Реакція азидів з 1,3-дикетонами дозволяє одержувати кетони з триазольними фрагментами, проте описано небагато прикладів її застосування. Регіоселективно такі реакції відбуваються лише у випадку симетричних сполук. Ми дослідили реакцію арилазидів з 1,3-дикетонами 24 і з'ясували, що при взаємодії з ацетилацетоном при кімнатній температурі утворюються 1-арил-4-ацетил-5-метилтриазоли 25а-є з виходами ~ 70% (схема 7), а з бензоїлацетоном утворюється суміш регіоізомерів. При вищих температурах реакційна суміш осмолюється, хоча взаємодія з арилазидами 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандіону 24е та 1,3-дифеніл-1,3-пропандіону 24в відбувається гладко у киплячому метанолі з утворенням сполук 25ж-і.

25: R² = Ме, R¹ = Н (а), 2-Me (б), 3-Me (в), 4-Me (г), 4-Сl (д), 4-NО₂ (е), 4-CO₂Н (є); R² = t-Bu, R¹ = 4-Me (ж), 4-NО₂ (з); R² = Ph, R¹ = Н (и), 4-Me (і).

Схема 7

При взаємодії арилазидів з циклічними 1,3-дикетонами (циклогексан-1,3-діоном та димедоном) відбувався діазотрансфер і відновлення азидогрупи до аміногрупи. Спроби провести цю реакцію при понижених температурах та з використанням м'якших основ також не призвели до утворення триазолу. При взаємодії арилазидів з 2,4-тіазолідиндіоном, (4-оксо-2-тіоксо-1,3-тіазолідин-3-іл)оцтовою кислотою та 3-феніл-2-тіоксо-4-імідазолідиноном з реакційної суміші виділяли продукти відновлення азидогрупи, проте з барбітуровою кислотою 4-нітрофенілазид реагував з утворенням триазольного циклу. У реакції пара-толілазиду з дигідро-2Н-піран-2,4(3Н)-діоном утворився дигідропірано[3,4-d][1,2,3]триазол 20.

Взаємодією ацетооцтового естеру з 2-амінотіофенолом одержали 2-бензотіазолілацетон 27 і встановили, що він реагує з арилазидами з утворенням сполук 28 (схема 8). Реакція закінчується за декілька хвилин при нагріванні або триває годину при кімнатній температурі. Виходи продуктів 28а-є - 72-94%.

28: R = Н (а), 2-Ме (б), 3-Ме (в), 4-Ме (г), 4-Cl (д), 4-NO₂ (е), 4-СООН (є).

Схема 8

При взаємодії арил(гетарил)азидів з метиленактивними сполуками, що містять фрагмент NСCH₂, в деяких випадках як побічні продукти утворюються арил(гетарил)аміни. Одним із факторів, що зумовлює такий перебіг реакції, є збільшення СН-кислотності диполярофіла. Одержані 1-заміщені-5-амінотриазоли доволі лабільні і легко піддаються перегрупуванню Дімрота. Ми дослідили ширше коло метиленактивних сполук з ціаногрупою в реакції з арилазидами, щоб прослідкувати вплив будови цих обидвох реагентів на перебіг таких реакцій. Встановлено, що ціанацетаміди 29а-д та ціанотіоацетамід 30 реагують з азидами при кімнатній температурі, утворюючи сполуки 31а-ю, 32а-в з високими виходами (схема 9). Це може бути використано при створенні комбінаторних бібліотек для дослідження біоактивності, оскільки альтернативного шляху одержання таких амідів немає. Перегрупування Дімрота в умовах реакції не відбувалося, про що свідчать дані ЯМР Н¹ спектроскопії. Реакція арилазидів з ціанотіоацетамідом дозволяє одержувати 5-аміно-1-арил-1H-1,2,3-триазол-4-карботіоаміди 32. Таке розташування функційних груп у цих сполуках дає змогу використати їх для подальших циклізацій.

31: Х = О; R² = Me, R¹ = H (a); R² = Ph, R¹ = H (б), 2-Me (в), 3-Me (г), 4-Me (д), 3-Cl (е), 4-F (є), 4-EtO (ж); R² = 2-фурил, R¹ = H (з), 2-Me (и), 3-Me (і), 4-Me (ї), 3-Cl (к), 4-F (л), 4-EtO (м); R² = циклогексил, R¹ = H (н), 2-Me (о), 3-Me (п), 4-Me (р), 3-Cl (с), 4-F (т), 4-EtO (у); R² = і-Pr, R¹ = H (ф), 2-Me (х), 3-Me (ц), 4-Me (ч), 3-Cl (ш), 4-F (щ), 4-EtO (ю). 32: Х = S; R² = H, R¹ = H (a), 4-Me (б), 4-NO₂ (в).

Схема 9

Окрім ціанацетамідів, перспективними у реакціях циклоприєднання з арилазидами можуть бути і ціанацетофенони та їхні гетероаналоги. Проте виникає проблема регіоселективності, оскільки циклізація може відбутися за участю як нітрильної, так і карбонільної групи з утворенням двох ізомерних триазолів. Ми дослідили у реакції з азидами 3-ціанацетіндол 33 і встановили, що реакція відбувається в метанолі при кімнатній температурі регіоселективно, з утворенням сполук 34а-д (схема 10).



34: R = Н (а), 2-EtO (б),4-Me (в), 4-Cl (г), 4-NO₂ (д).

Схема 10

При дослідженні реакції арилазидів з 3-феніл-3-оксопропіонітрилом в аналогічних умовах з реакційної суміші з низькими виходами виділяли суміші регіоізомерів.

Відомо, що бензилціаніди вступають у реакції циклоприєднання з азидами. Гетероцикли з ціанметильними замісниками в таких реакціях не досліджувалися. Ми встановили, що тіазолілацетонітрили 35а-е, 1,3-бензотіазол-2-ілацетонітрил 37 та 1H-бензімідазол-2-ілацетонітрил 38 взаємодіють з арилазидами з формуванням триазольного кільця (схема 11). Нітрили 35 і 37 циклізуються швидко, утворюючи триазоли 36, 40 з виходами 65-93%. Натомість при взаємодії нітрилу 38 з арилазидами виходи сполук 39 нижчі (39-68%), а реакція триває довше і вимагає додаткового еквіваленту основи, що є наслідком утворення адуктів за участю атома нітрогену в сполуці 38.

36: R² = Ph, R¹ = Н (а), 4-Ме (б), 4-NO₂ (в); R¹ = Н, R² = 4-MeC₆H₄ (г), 4-FC₆H₄ (д), 4-ClC₆H₄ (е), 2-нафтил (є), 3-кумарил (з). 39: X = NH, R¹ = H (а), 4-Br (б), 4-NO₂ (в).

Схема 11

Ми дослідили доміно-реакції за участю орто-заміщених арилазидів (схема 12). Реакцією орто-азидобензоату з ціаноцтовим естером нам не вдалося одержати кислоти 42, уникнувши при цьому перегрупування Дімрота (сполуки 41). Проте при використанні ціанацетамідів та ціанметильних похідних одержали амід кислоти 42 та похідні [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназоліну з гетероциклічними замісниками в положенні 3 (42а-в, 43а, б). Доміно-реакції ацетонітрилів як з метил 2-азидобензоатом, так із 2-ціанофенілазидом закінчувалися за кілька хвилин. Сполуки 42, 43 утворювались з високими виходами при кімнатній температурі, причому продукт, який випадає в осад, може бути проаналізований без додаткової очистки.

41: R = H (а), CO₂Н (б). 1: Х = СO₂Me (ч), СN (ф). 42: Y = O, R = CONHPh (а); 2-бензотіазоліл (б); 3-індолкарбоніл (в). 43 Y = NH, R = CONHPh (а); 2-бензотіазоліл (б);

Схема 12

У такій доміно-реакції ми випробували 2-азидотіофени 6а-г, які містять необхідну для каскадної циклізації карбоксильну групу в положенні 2 (схема 13). Встановлено, що азиди 6а-г швидко реагують з ацетонітрилами, формуючи конденсовану систему 44:



44: R¹ = R² = Me; R³ = CN (а), MeNHCO (б), Ph (в), 2-бензотіазоліл (г); R¹ + R² = -(CH₂)₄-; R³ = CN (д), MeNHCO (е), Ph (є), 2-бензотіазоліл (ж); R¹ = Me, R² = Ас, R³ = CN (з); R¹ = Me, R² =COOEt, R³ = CN (и), MeNHCO (і).

Схема 13

Отже, аніонна гетеро-доміно-реакція 2-азидотіофен-3-карбоксилатів із заміщеними ацетонітрилами дає змогу конструювати нову гетероциклічну систему - тієно[3,2-e] [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримідин-5(4H)-они 44.

в-Кетосульфони виявляють високу СН-кислотність, але в реакціях з арилазидами такі сполуки раніше не досліджували. Ми встановили, що циклоприєднання арилазидів до реагентів 45 відбувається гладко і з високими виходами сполук 46 (схема 14).

46: R² = Н, R¹ = Н (а), Ме (б), Br (в), COOН (г); R² = 4-Ме, R¹ = Н (д), Ме (е), Br (є), COOН (ж); R² = 3-Ме, R¹ = Н (з); R² = 4-Cl, R¹ = Н (и)

Схема 14

(5-Метил-1-арил-1H-1,2,3-триазол-4-іл)(4-R²-арил)сульфони 46 можуть бути використані для створення бібліотек біологічно активних сполук.

Фосфорні іліди, що містять в б-положенні кетогрупу, в реакціях з арилазидам утворюють відповідні триазоли. З препаративної точки зору, використання таких реагентів має певні недоліки, оскільки виділення продукту пов'язане з відокремленням трифенілфосфіноксиду, який утворюється в реакції. Ми застосували цей метод у синтезі кислот та амінів, які можна виділяти з реакційної суміші через розчинні у воді солі і легко позбавлятися трифенілфосфіноксиду. Вводячи в реакцію з азидами 1 фосфонієві солі 47 в присутності натрій гідриду або фосфорні іліди 48, одержали 5-заміщені та 4,5-дизаміщені 1-арил-1H-1,2,3-триазоли 49 (схема 15) з функційними групами у фенільному ядрі з високими загальними виходами. При використанні в реакції з азидами фосфорних ілідів з естерною групою замість кетогрупи R³CO циклоприєднання не відбувалось.

49: R¹ = 4-NН₂, R² = Н, R³ = Ме (а), Ph (б); R¹ = 4-CO₂Н, R² = Н, R³ = Ме (в), Ph (г), 4-BrС₆Н₄ (д); R¹ = 4-NО₂, R² = Н, R³ = Ph (е); R¹ = 3-СН=СНСО₂Н, R² = Н, R³ = Ме (є); R¹ = 4-NО₂, R² = Br, R³ = Ph (ж).

Схема 15

Слід зауважити, що при застосуванні основ у реакціях етил 3-оксо-4-(трифенілфосфораніліден)бутаноату 48д з арилазидами виникає можливість конкурентної реакції (схема 16). Основний продукт реакції - етил(1-арил-1H-1,2,3-триазол-5-іл)ацетати, гідролізом яких одержували кислоти 50. Здійснити реакцію в іншому напрямку не вдалося.

50: Ar = Ph (а), 4-МеC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-NO₂C₆H₄ (г).

Схема 16

Ми дослідили також варіант трикомпонентного синтезу триазолів, використовуючи іліди, хлорангідриди карбонових кислот і арилазиди (схема 17). Але виходи у цій реакції низькі, і вона не може конкурувати із синтетичними підходами, описаними вище.

R¹ = H, NO₂ R² = Me, Bu.

Схема 17

Використання синтезованих 1,2,3-триазолів. Триазолокарбонові кислоти, описані вище, є зручними структурними блоками для введення в молекули заміщених триазольних циклів. Кислоти 7, 8, 18, 19, 23 під дією тіонілхлориду легко перетворюються в хлорангідриди. Ми дослідили взаємодію деяких одержаних хлорангідридів 52 з 5-заміщеними тетразолами 51 і з'ясували, що внаслідок термічного перегрупування з елімінуванням азоту утворюються похідні 1,3,4-оксадіазолу 53, 54 (схема 18):

53, 54: R² = Ph, 2-MeC₆H₄, 4-MeC₆H₄, 2-ClC₆H₄, 2-фурил; R¹ = Н, 2-Ме, 3-Ме, 4-Ме, 4-Et, 4-F,2-Сl, 3-Сl, 4-Br, 2-MeО, 3-MeО, 2,4-Me₂, 3,4-Me₂, 3,5-Me₂, 3-Сl-4-MeO.

Схема 18

Триазол-4-карбонові кислоти 7, 18 легко декарбоксилюються при нагріванні (схема 19). В одержаних триазолах 56 протон у триазольному ядрі доволі рухливий. Так, при дослідженні бромування сполуки 56б з'ясувалося, що в умовах галоформного розщеплення ацетильного фрагменту відбувається також бромування у положення 4. Ймовірно, триазольне кільце бромується за механізмом окисного нуклеофільного заміщення в ароматичному ядрі. Це перший приклад такої реакції в ряді 1,2,3-триазолів.

56: R = Ме, Ar = 4-АсC₆H₄ (б), 4-BrC₆H₄ (в), 4-IC₆H₄ (г), 4-NO₂C₆H₄ (д); R = Ph, Ar = 4-NO₂C₆H₄ (е).

Схема 19

Ми дослідили деякі шляхи модифікації 4-ацетилтриазолів 25а-е (схема 20) та встановили, що реакції по ацетильній групі відбуваються лише в осньвних середовищах. Реакцією Вільгеродта-Кіндлера з кетонів 25 одержали (триазол-4-іл)оцтові кислоти 61а-в, а реакцією Пфітцінґера - цинхонінові кислоти 64а-е з триазольним замісником у положенні 2. З електрофілами ацетильна група сполук 25 не реагує.

61: R = H (а), 4-Me (б), 4Сl (в). 64: R = H (а), 2-Me (б), 3-Me (в), 4-Me (г), 4-Сl (д), 4-NО₂ (е).

Схема 20

Одержання 1Н-тетразолів реакцією амінів з азидом натрію і етилортоформіатом та синтези на їх основі

Зручним методом синтезу 1-заміщених тетразолів є реакція амінів з етилортоформіатом і азидом натрію. Ми значно розширили межі його застосування. Використовуючи заміщені аніліни, синтезували тетразоли 65а-м, 76, 77 (схема 21) з виходами 64-90%. Встановлено, що за цією ж схемою 1-заміщені тетразоли можна одержувати з використанням б-амінокислот та б-амінокетонів (сполуки 67).

65: R = 4-Br (а), 4-I (б), 3-OH (в), 3-Ac (г), 4-AcNH (д), 2-CO₂H (е), 3-CO₂H (є), 4-CO₂H (ж), 2-CO₂Me (з), 3-OH-4-CO₂H (и), 2-Me-3-CO₂H (і), 2-Me-4-NO₂ (ї), 2-MeO-4-NO₂ (й), 3-CH=CHCO₂H (к), 4-CH=CHCO₂H (л), 4-Вr-3-CO₂Me (м).76 R = 2-[3,5-біс(метоксикарбоніл)-2,6-диметил-1,4-дигідро-4-піридиніл], 77 R =1,3-тіазол-2-ілсульфамоїл. 67: R¹ = Н, R² = OH (а), Ph (в); R¹ = PhCH₂ R² = OH (б)

Схема 21

Вперше показана можливість застосування в реакції з етилортоформіатом і азидом натрію гетероциклічних амінів. Так було синтезовано тетразоли 68-75. Зазначимо, що сполуки 68, 69 з високим вмістом нітрогену виявилися цілком стабільними.

(68, 69), (70), (71),

(72), (73), (74), (75).

На основі амінотіофенів Ґевальда з високими виходами (72-91%) одержано тієнілтетразоли 78а-ж:

(78а-б) (78в) (78г) (78д-ж)

Встановлено також, що не лише естери тіофен-3-карбонових кислот, але й аміди вступають в дану реакцію, і попри можливий конкурентний напрямок реакції (утворення тієнопіримідинонів) формується тетразольний цикл. Проведені дослідження показали значні можливості цього методу конструювання тетразольного циклу, оскільки спектр амінів, у яких аміногрупу трансформували в тетразол, досить широкий.

Через лабільність тетразольного кільця його поведінка в різних хімічних процесах часто не прогнозована і недостатньо вивчена.

Похідні 1Н-тетразолу описані в літературі як ліганди в паладій-каталітичних реакціях і добрі комплексони для деяких металів, зокрема купруму. Ми дослідили їх у купрокаталітичній реакції Меєрвейна (схема 22). Діазотуванням амінів 80 нітритом натрію у соляній кислоті одержано стійкі у розчині солі діазонію. Встановлено, що в умовах реакції Меєрвейна вони арилюють метилакрилат, фурфурол та пірослизеву кислоту (сполуки 81-83), а також можуть бути перетворені в азиди 84.



82 R = H, 83 R = ОH; у сполуках а - замісники у мета-положенні, б - у пара.

Схема 22

При взаємодії азидів 84 з ацетооцтовим естером (схема 23) при кімнатній температурі одержали суміш триазол-4-карбонових кислот і їх естерів.

При нагріванні ж розкривається тетразольний цикл, елімінується азот і утворюється ціанамідний фрагмент (сполуки 89).

В реакції азидів 84 з ціанацетанілідом при кімнатній температурі з високим виходом утворюються сполуки 90.

а - замісник у мета-положенні, б - у пара.

Схема 23

Розкриття тетразольного кільця до ціанаміду відбувається і при взаємодії 3-(1-тетразоліл)ацетофенону 65г з ізатином (схема 24) в умовах реакції Пфітцінґера. У синтезі піразолу 93 з кетону 65г тетразольний цикл зберігається.

Схема 24

З одержаних експериментальних даних прослідковується значний вплив замісника у положенні 5 тетразольного циклу на стійкість цього циклу у різних реакціях. Для порівняння стійкості тетразольного кільця 1-заміщеного та 1,5-дизаміщеного тетразолів синтезували 5-метил-1-арил-1H-тетразоли 95, 96 (схема 25):

R = NO₂ (95), CO₂Et (96)

Схема 25

Встановлено, що естер 96 легко омилюється у розведеному розчині NaOH у суміші етанол-вода. Натомість, гідроліз естеру 65з без замісника в положенні 5 призводить до суміші продуктів, що, вочевидь, обумовлюється участю у перетвореннях тетразольного кільця. Встановлено також, що під дією водно-спиртового розчину NaOH на сполуки 78a-ж розкриття тетразольного кільця відбувається швидше, ніж гідроліз естерної групи.

Подібний результат ми отримали при дослідженні реакції 1-(4-нітрофеніл)-1Н-тетразолу 80в (схема 26) з арилацетонітрилом, що відбувається за механізмом вікаріозного нуклеофільного заміщення, і в якій очікувано могли би утворитись 5-арилбензо[с]ізоксазоли 98. Проте така реакція відбувається лише з 5-метилзаміщеним тетразолом 95, причому вона проходить швидко і при кімнатній температурі, що свідчить про значний акцепторний характер тетразольного ядра. Натомість при використанні незаміщеного тетразолу (R¹=H) в умовах реакції відбувається розкриття тетразольного кільця, а зміна характеру замісника в арильному ядрі (ціанамідний фрагмент замість тетразольного) унеможливлює подальше перетворення, тобто реакцію з арилацетонітрилом.

98: R² = Ph (а), 4-МеC₆H₄ (б), 4-СlC₆H₄ (в).

Схема 26

Отже, здатність тетразольного кільця розкриватися в оснувних середовищах робить його синтетичним еквівалентом ціанамідної групи, що може бути використано в органічному синтезі.

Досліджуючи гідразиноліз естерів (2-1Н-тетразолілтіофен)-3-карбонових кислот 78, ми знайшли нову реакцію. Виявилось, що при дії гідразину на сполуки 78 реакція не закінчується утворенням гідразидної групи у положенні 3. Розкривається тетразольний цикл, виникає ціанамідна група, яка взаємодіє з гідразидною, і утворюються сполуки 100 (схема 27). Розкриття тетразольного кільця і гідразиноліз естерної групи відбуваються швидко, а для циклізації потрібне кількагодинне кип'ятіння реагентів. У цьому перетворенні тетразольний цикл розкривається у м'яких умовах (розчин гідразину), на відміну від відомих прикладів (NaOH в ДМСО). 2,3-Дизаміщені тіофени добре відомі як реагенти для синтезу тієно[2,3-d]піримідинів. Але 2,3-діамінотієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-они, одержані іншим шляхом, згадуються лише в одній публікації. Знайдена реакція робить доступними для вивчення цей клас сполук.

Схема 27

Загальність і препаративність розробленого підходу ми підтвердили, використовуючи сполуки 65з та 73 (схема 28). В обидвох випадках утворився діамінопіримідиноновий цикл (сполуки 101, 102).

Схема 28

Отже, сполуки, що містять у сусідніх (орто-) положеннях естерну групу і тетразольний цикл, є новими реагентами для синтезу важкодоступних2,3-діамінопіримідинів.

Похідні [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу. За останні роки опубліковано багато робіт, в яких описано заміщені [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазоли та їхню біологічну активність. Найдоступнішим методом синтезу таких сполук є циклізація карбонових кислот з 5-заміщеними 4-аміно-4H-1,2,4-триазоло-3-тіолами.

Ми дослідили взаємодію 4-аміно-5-R¹-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів 104 з 5-метил-1-арил-1H-1,2,3-триазоліл-4-карбоновими кислотами 7, (1H-тетразол-1-іл)бензойними кислотами 65є, ж, заміщеними 4-хінолінкарбоновими кислотами 107 та (2E)-3-(1-бензофуран-2-іл)-2-пропеновою кислотою 109 в оксохлориді фосфору (схема 29). Встановлено, що у всіх випадках реакція відбувається із замиканням тіадіазольного кільця та формуванням [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів 94, 103, 108, 110.

94: R¹ = Ph, а - замісник у мета положенні, б - у пара.

Схема 29

Представлена синтетична схема відкриває зручний шлях до синтезу багатоядерних гетероциклічних систем.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено методики і вперше синтезовано гетероциклічні азиди: 6-азидо-2H-хромен-2-он, 6-азидо-3H-ізобензофуран-1-он, 5-азидохінолін та заміщені2-азидотіофени. Досліджено закономірності та регіонаправленість циклоприєднання арил(гетарил)азидів з метиленактивними сполуками різної будови. З'ясовано можливості застосування таких реакцій у молекулярному дизайні похідних 1Н-1,2,3-триазолу і розроблено низку препаративних методів їх синтезу. Виявлено умови відновлення азидогрупи до аміногрупи без формування триазольного кільця при взаємодії арилазидів з 1,3-дикарбонільними сполуками.

2. Розроблено простий однореакторний спосіб синтезу метил(3-циклопропіл-3-оксо)пропаноату, який утворюється при взаємодії 1,1,1,6-тетрахлор-3-гексанону з метилатом натрію в метанолі.

3. З'ясовано, що взаємодія арилазидів з 4-хлорацетооцтовим естером в метанолі в присутності метилату натрію відбувається як трикомпонентна реакція з утворенням 1-арил-5-метоксиметил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонових кислот.

4. Встановлено, що синтезовані арил(гетарил)азиди реагують з нітрилами RCH₂CN з утворенням 1-заміщених 5-аміно-1,2,3-триазолів без перегрупування Дімрота.

5. Розроблено нові доміно-реакції з використанням орто-заміщених арилазидів. Взаємодією цих реагентів з ціанацетамідами та ціанметильними похідними одержано похідні [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназоліну з гетероциклічними замісниками у положенні 3. Реакцією 2-азидотіофен-3-карбоксилатів з метиленактивними нітрилами одержано похідні нової гетероциклічної системи - тієно[3,2-e] [1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-ону.

6. З'ясовано синтетичні можливості реакції арилазидів з ілідами фосфору, які містять в б-положенні кетогрупу, у конструюванні 1,2,3-триазольного циклу. Розроблено метод синтезу похідних триазолу трикомпонентною реакцією іліду фосфору з хлорангідридом кислоти і арилазидом.

7. Знайдено нову реакцію бромування триазольного кільця 1,5-дизаміщених 1,2,3-триазолів у положення 4.

8. Значно розширено межі застосування зручного, але маловивченого способу синтезу тетразолів взаємодією амінів з етилортоформіатом і азидом натрію. Одержано нові похідні тетразолу, досліджено їхні властивості, знайдено приклади реакцій, що відбуваються як з розкриттям, так із збереженням тетразольного кільця.

9. Знайдено нову реакцію розкриття тетразольного циклу: при дії гідразину на естери 2-(1Н-тетразол-1-іл)тіофен-3-карбонових кислот утворюються важкодоступні 2,3-діаміно-5-R¹-6-R²-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-они.

10. При взаємодії 4-аміно-5-R-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з 5-метил-1-арил-1H-1,2,3-триазоліл-4-карбоновими кислотами, заміщеними 4-хінолінкарбоновими кислотами та (2E)-3-(1-бензофуран-2-іл)-2-пропеновою кислотою в РОСl₃ формується 1,3,4-тіадіазольний цикл, внаслідок чого утворюються 3,6-дизаміщені-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазоли.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak M.D. New convenient synthesis of 2,3-diaminothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivates from substituted alkyl 2-(1H-tetrazol-1-yl)thiophene-3-carboxylates // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 1430-1434.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

2. Obushak M.D., Pokhodylo N.T., Ostapiuk Y.V., Matiychuk V.S. Synthesis of 3-Substituted (6-[(E)-2-(1-Benzofuran-2-yl)ethenyl][1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles // Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. - 2008.- Vol. 183, № 1. - P. 141-148.

3. Obushak N.D., Pokhodylo N.T., Krupa I.I., Matiichuk V.S. Synthesis of Substituted 4-([1,2,4]Triazolo[3,4-b]-[1,3,4]thiadiazol-6-yl)quinolines // Russ. J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 43, № 8. - Р. 1223-1227. (Обушак Н.Д., Походыло Н.Т., Крупа И.И., Матийчук В.С. Синтез замещенных 4-([1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)хинолинов // Ж. орг. хим. - 2007. - Т. 43, Вып. 8. - С. 1227-1230).

4. Походило Н.Т., Матійчук B.C., Обушак М.Д. (1Н-Тетразол-1-іл)бензойні та 3-[(1Н-тетразол-1-іл)феніл]-2-пропенові кислоти - реагенти для синтезу біологічно активних сполук // Журн. орг. та фарм. хім. -2007. - № 4. - С. 27-31.

5. Походило Н., Матійчук В., Обушак М. Синтез 4-(1,2,3-триазоліл)бензойних кислот та їхніх похідних // Вiсник Львів. унiверситету. Сер. хім. - 2007. - Вип. 48. Ч. 2. - С. 20-25.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів, підготовка статті до друку.

6. Матійчук В.С., Походило Н.Т., Крупа І.І., Обушак М.Д. Синтез 6-заміщених 3-феніл-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів - перспективних сполук для біологічного скринінгу // Ukrainica Bioorganica Acta. - 2007. - № 1. - С. 3-6. Походило Н., Обушак М., Горак Ю., Матійчук В. Використання (1H-тетразол-1-іл)феніламінів у реакціях арилювання // Вiсник Львів. унiверситету. Сер. хім. - 2006. - Вип. 47. - С. 187-192.

Внесок дисертанта: синтез (тетразол-1-іл)феніламінів, діазосолей і вивчення їхньої взаємодії з акрилатами, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

7. Тесленко Ю., Радь Н., Походило Н., Матійчук В., Обушак М. Cинтез 3-арилбензо[с]ізоксазолів із фрагментами азолів у положенні 5 // Вiсник Львів. унiверситету. Сер. хім. - 2006. - Вип. 47. - С.161-167.

Внесок дисертанта: синтез похідних 1,2,3-триазолу, участь в обговоренні результатів.

8. Обушак М.Д., Матійчук В.С., Цялковський В.М., Остап'юк Ю.В., Походило Н.Т. Синтези 5_бензил-2,4-тіазолідиндіонів - аналогів антидіабетичних препаратів. В кн.: Материалы сообщений VI научно-практического семинара «Научные основы создания новых лекарственных средств». 30 мая - 01 июня 2005 г. - Гурзуф. - 2005. - С. 39-43.

Внесок дисертанта: використання азолів у синтезі 2,4-тіазолідиндіонів, участь в обговоренні результатів.

9. Походило Н.Т., Савка Р.Д., Матійчук В.С., Обушак М.Д. Особливості використання функціоналізованих (1Н-тетразоліл)аренів в органічному синтезі. Тези доп. XXI Української конференції з органічної хімії. Чернігів, 1-5 жовтня, 2007. С. 282.

10. Походило Н.Т., Савка Р.Д., Матійчук В.С., Обушак М.Д. б-Бромкарбонільні сполуки в синтезі похідних 1,2,3-триазолу. Тези доп. Одинадцятої наукової конференції “Львівські хімічні читання-2007”. Львів, 30 травня - 1 червня, 2007. C. O19.

11. Походило Н.Т., Матійчук В.С., Обушак М.Д. Синтез та застосування (1Н-тетразол-1-іл)арендіазонієвих солей. Тези доп. ІІІ Всеукраїнської конференції“Домбровські хімічні читання-2007”. Тернопіль, 16-18 травня, 2007. С. 116.

12. Pokhodylo N.Т., Matiychuk V.S., Obushak M.D., Krupa I.I., Savka R.D. New derivatives of 1,2,4-Triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole. International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles. Kharkiv, Ukraine, october 2-7, 2006. P. 101.

13. Тесленко Ю.O., Матійчук В.C., Обушак М.Д., Походило Н.Т., Радь Н.І. Зручний метод синтезу 4-аміно-5-арил-1,2,3-триазолів з бензо[с]ізоксазольними фрагментами. Тези доп. Міжвузівської наукової конференції „Черкаські хімічні читання-2006”. Черкаси, Україна, 25-26 вересня, 2006. С. 73.

14. Походило Н.Т., Матійчук В.С., Обушак М.Д. Алкіл(3-арил-2-бром) пропаноати в синтезі меркаптокислот та їх похідних. Тези доп. Української конференції “Домбровські хімічні читання-2005”. Чернівці, 21-23 вересня, 2005. С. 108.

АНОТАЦІЇ

Походило Н.Т. Молекулярний дизайн функціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та 1Н-тетразолу, одержаних реакціями циклоприєднання азидів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2008.

Дисертація присвячена дослідженню і розробці методів синтезу нових похідних 1,2,3-триазолу та тетразолу, які ґрунтуються на використанні реакцій циклоприєднання азидів. Розширено межі застосування реакцій циклоприєднання арил(гетарил)азидів до метиленактивних сполук. Розроблено методики синтезу і вперше одержано низку азидів гетероциклічного ряду на основі гетариламінів. Опрацьовано нові варіанти реакції циклоприєднання арил(гетарил)азидів з функціоналізованими СН-кислотами різної будови (R¹COCH₂COOR², R¹COCH₂COR², HetCH₂COCH₃, NCCH₂CONHR, NCCH₂CSNH₂, NCCH₂COHet, HetCH₂CN, ArSO₂CH₂COCH₃, Ph₃P=CH₂COR, 2,4-тіазолідиндіон, роданін та гідантоїн) і показані можливості застосування таких реакцій у молекулярному дизайні похідних 1,2,3-триазолу. Знайдено умови взаємодії арил(гетарил)азидів з нітрилами RCH₂CN, у яких утворюються 1-заміщені 5-аміно-1,2,3-триазолу. Взаємодією орто-заміщених арилазидів з ціанацетамідами та метиленактивними нітрилами одержано похідні [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназоліну - продукти нової доміно-реакції. Реакцією 2-азидотіофен-3-карбоксилатів з метиленактивними нітрилами вперше одержано тієно[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-они. Запропоновано метод синтезу похідних триазолу трикомпонентною реакцією іліду фосфору з хлорангідридом кислоти і арилазидом. Знайдено нову реакцію бромування триазольного кільця. Розширено межі застосування маловивченого способу синтезу тетразолів взаємодією амінів з етилортоформіатом і азидом натрію. Одержано нові похідні тетразолу, досліджено їхні властивості і знайдено нові приклади реакцій, що відбуваються як з розкриттям, так із збереженням тетразольного кільця. Описано нову реакцію розкриття тетразольного циклу: при дії гідразину на естери 2-(1Н-тетразол-1-іл)тіофен-3-карбонових кислот утворюються 2,3-діаміно-5-R¹-6-R²-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-они. Одержано нові 3,6-дизаміщені [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазоли взаємодією 4-аміно-5-R-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з синтезованими у ході досліджень карбоновими кислотами.

Ключові слова: 1,2,3-триазол, 1Н-тетразол, азиди, циклоприєднання, гетероциклізації, доміно-реакції, [1,2,3]триазоло[1,5-a]хіназолін, тієно[3,2-e] [1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-он, тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-он, [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазол.

Походыло Н.Т. Молекулярный дизайн функционализированных производных 1,2,3-триазола и 1Н-тетразола, полученных реакциями циклоприсоединения азидов. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2008.

Диссертация посвящена исследованию и разработке методов синтеза новых производных 1,2,3-триазола и тетразола, которые основаны на использовании реакций циклоприсоединения азидов. Расширены границы применения реакций циклоприсоединения арил(гетарил)азидов к метиленактивным соединениям. Разработаны методики синтеза и впервые получен ряд азидов гетероциклического ряда на основе гетариламинов: 2-азидотиазол, 6-азидо-2H-хромен-2-он, 6-азидо-(3H)-изобензофуран-1-он, 5-азидохинолин и замещенные 2-азидотиофены. Разработаны новые варианты реакции циклоприсоединения арил(гетарил)азидов к функционализированым СН-кислотам различного строения (R¹COCH₂COOR², R¹COCH₂COR², HetCH₂COCH₃, NCCH₂CONHR, NCCH₂CSNH₂, NCCH₂COHet, HetCH₂CN, ArSO₂CH₂COCH₃, Ph₃P=CH₂COR, 2,4-тиазолидиндион, роданин и гидантоин) и показаны возможности применения таких реакций в молекулярном дизайне производных 1,2,3-триазола. Найдены условия восстановления азидогруппы до аминогруппы без формирования триазольного цикла при взаимодействии арилазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Разработан удобный способ синтеза метил(3-циклопропил-3-оксо)пропаноата взаимодействием 1,1,1,6-тетрахлор-3-гексанона с метилатом натрия в метаноле и предложен механизм этой реакции. Показано, что взаимодействие арилазидов с 4-хлорацетоуксусным эфиром в метаноле в присутствии метилата натрия протекает как трехкомпонентная реакция с образованием 1-арил-5-метоксиметил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоновых кислот. На основе разработанных новых реакций предложены методы получения производных 1-арил-1H-1,2,3-триазол-4-иларилсульфонов. Найдены условия взаимодействия (гет)арилазидов с нитрилами RCH₂CN, в которых образуются 1-замещенные 5-амино-1,2,3-триазола. Разработаны новые анионные домино-реакции с использованием орто-замещенных арилазидов. Взаимодействием таких арилазидов с цианацетамидами и метиленактивными нитрилами получены производные [1,2,3]триазоло[1,5-a]хиназолина - продукты новой домино-реакции. Реакцией2-азидотиофен-3-карбоксилатов с метиленактивными нитрилами впервые получены тиено[3,2-e][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин-5(4H)-оны. Исследованы синтетические возможности реакции арилазидов с илидамы фосфора, содержащими в б-положении кетогруппу, в конструировании 1,2,3-триазольного цикла. Предложен метод синтеза производных триазола трехкомпонентной реакцией илида фосфора с хлорангидридом кислоты и арилазидом. Найдена новая реакция бромирования триазольного кольца, протекающая по механизму окислительного нуклеофильного замещения в ароматическом ядре, являющаяся первым примером такой реакции в ряду 1,2,3-триазолов.

Расширены границы применения способа синтеза тетразолов взаимодействием аминов с этилортоформиатом и азидом натрия. Получены новые производные тетразола, исследованы их свойства и найдены новые примеры реакций, протекающих как с раскрытием, так и с сохранением тетразольного кольца. Описана новая реакция раскрытия тетразольного цикла: при действии гидразина на эфиры 2-(1Н-тетразол-1-ил)тиофен-3-карбоновых кислот образуются 2,3-диамино-5-R¹-6-R²-тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-оны. Получены новые 3,6-дизамещенные [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазолы взаимодействием 4-амино-5-R-4H-1,2,4-триазол-3-тиолов с синтезированными в ходе исследований карбоновыми кислотами.