Модифіковані нітрогеновмісними гетероциклами ізофлавоноїди. Синтез і властивості

Размещено на http://www.allbest.ru/

Київський національний університет імені Тараса Шевченка

УДК 547.814.5

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Модифіковані нітрогеновмісними гетероциклами ізофлавоноїди. Синтез і властивості

Горбуленко Наталія Василівна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України Хиля Володимир Петрович Київський національний університет імені Тараса Шевченка, професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:

- доктор хімічних наук, професор Бальон Ярослав Григорович, завідуючий лабораторії органічного синтезу Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ

- доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Смолій Олег Борисович, завідуючий відділом хімії білків та пептидів Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

Захист відбудеться " 12 " квітня 2011 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 60, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий " 11 " березня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к.х.н., доцент Єжова Т.Г.

Анотації

Горбуленко Н.В. Модифіковані нітрогеновмісними гетероциклами ізофлавоноїди. Синтез і властивості. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2011.

Розроблено препаративні методи синтезу термінальних 3-азагетарилхромонів та 2-R-3-азагетарилхромонів (R - електронодонорні та електроноакцепторні замісники), конденсованих систем з анельованим гетероциклічним фрагментом по зв'язку С ₂-С ₃ піронового циклу. Досліджено реакції за участю фенольних гідроксильних груп 3-азагетарилхромонів. Систематично досліджено їх фізико-хімічні та біологічні властивості.

Досліджено реакції рециклізації 3-азагетарилхромонів під впливом нуклеофільних реагентів. Доведено, що взаємодія гідроксиламіну з ізоксазольними, тіазольними, бензотіазольними та бензімідазольними аналогами ізофлавонів проходить селективно і шляхом подвійної рециклізації приводить виключно до похідних 2-аміно-3-гетарилхромонів.

Вивчено реакцію амінометилювання в ряду заміщених 3-азагетарилхромонів під дією аміналів формальдегіду та формальдегіду й амінокислот у якості амінокомпоненти. Встановлено можливість синтезу основ Маніха 3-азагетарилхромонів по С-2 положенню хромонового кільця. Запропоновано зручний метод синтезу 3-гетарил-7-гідрокси-8-формілхромонів та утворення нової гетерициклічної системи на їх основі.

Запропоновано метод синтезу 3-(2-хіноліл)хроманону циклізацією -(2-хіноліл)-2-гідрокси-4-метокси-5-етилацетофенону бісдиметиламінометаном і досліджено реакції 3-хінолілхроманону з нуклеофільними реагентами.

У результаті біологічного скринінгу виявлено сполуки з гіполіпідемічною, гіпоглікемічною, анаболічною, аналептичною, цитопротективною, гепатозахисною активностями, які перевищують за величиною терапевтичного ефекту відомі препарати аналогічної дії.

Ключові слова: ізофлавоноїди, 3-азагетарилхромони / хроманони, рециклізації, реакція Манніха, 2-аміно-3-гетарилхромони, біологічна активність.

Горбуленко Н.В. Модифицированные азотсодержащими гетероциклами изофлавоноиды. Синтез и свойства. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2011.

Диссертация посвящена синтезу и систематическому исследованию химических и биологических свойств синтетических аналогов природных изофлавонов (изофлаванонов), модифицированных азотсодержащими гетероциклами по 3-положению хромоновой системы и конденсированных систем на их основе. Исследовались реакции по фенольным гидроксильным группам 7-гидрокси-3-азагетарилхромонов, такие как ацилирование, алкилирование и аминоацилирование. Реакции 3-азагетарилхромонов под действием нуклеофильных реагентов протекают с раскрытием хромонового цикла и последующей циклизацией в производные изоксазолов, 2-аминохромонов, пиразолов и пиримидинов. Наиболее ярко проявляется влияние природы гетероостатка в 3-азагетарилхромонах при взаимодействии с солянокислым гидроксиламином. На примере изоксазольных, бензимидазольных, бензтиазольных и тиазольных аналогов изофлавонов было показано, что данная реакция протекает селективно с образованием 2-амино-3-азагетарилхромонов. Изучены реакции с электрофильными реагентами, такие как бромирование и аминометилирование. Используя два подхода - прямое аминометилирование 3-азагетарилхромонов аминалями и аминокислотами (как аминокомпонентами) и аминирование 2-хлорметил-3-азагетарилхромонов получены аминометильные производные 3-азагетарилхромонов по С-2, С-6 и С-8 положениям хромоновой системы. Последующая модификация 8-диметиламинометильных производных 3-азагетарихромонов в условиях реакции Даффа позволила получить 8-формил-3-азагетарилхромоны. Конденсацией последних с 2-азагетарилацетонитрилами получены пирано [2,3-f]хромен-4,8-дионы, содержащие азагетероциклический заместитель как в хромоновом так и в б-пироновом фрагментах системы. Предложен метод синтеза 3-(2-хинолил)хромaнона конденсацией б-(2-хинолил)-2-гидрокси-4-метокси-5-етилацетофенона с бисдиметиламинометаном. Исследовано поведение хинолинового аналога изофлаванона в реакциях с нуклеофильными реагентами. Фармакологические исследования синтезированных производных 3-азагетарилхромона и продуктов их трансформаций позволили определить диапазон биологического действия и выявить препараты с гиполипидемической, гипогликемической, анаболической, аналептической, цитопротективной, гепатозащитной активностями, по величине терапевтического эффекта превышающие известные препараты аналогичного действия.

Ключевые слова: изофлавоноиды, 3-азагетарилхромоны, рециклизация, 2-амино-3-азагетарилхромоны, аминометилирование, аминали, биологическая активность.

Gorbulenko N.V. Isoflavonoids Modificated by N-Containing Heterocycles. Synthesis and Properties. - Manuscript.

The thesis for a candidate's degree of chemical sciences by speciality 02.00.03 - organic chemistry. - Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv 2011.

The thesis is dedicated to the synthesis of new (un) substituted 3-azahetarylchromones, products of their modification and transformation and systematic investigation of chemical and biological properties of synthesized compounds.

The modifications of 3-azahetarylchromones was realized by acylation, alkylation, aminoacylation of hydroxy groups of 7-hydroxy-3-azahetarylchromones. The investigation of 3-azahetarylchromones with nucleophilic and electrophilic reagents were carried out and series of pyrazole, pyrimidine, isoxazole and 2-amino-3-azahetarylchromone derivatives and Mannich bases were obtained.

The introduction of formyl function in series of 3-azahetarylchromones were realized. The modification of 8-formyl-3-azahetarylchromones with 2-azahetarylacetonitriles led to condenced system with azaheterocyclic nucleus both in chromone and б-pyrone fragments. The new approach to synthesis of 3-(2-quinoline)chromanones was offered.

N-containing heterocycles and chromone rings are often found in molecules playing an important role in biochemistry as well as in many drug molecules. Being in the same molecule they represent a useful source of exploratory chemistry for the discovery of novel physiologically active compounds. Hypolipidemic, anabolic, analeptic, cytoprotective, hepatoprotective, hypoglycemic activities of some synthesized 3-azahetarylchromones were established by means of pharmacological screening.

Key words: isoflavonoid, 3-azahetarylchromone/chromanone, recyclization, aminals, Mannih reaction, 2-anino-3-hetarylchromones, biological activity.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Одним з найбільш перспективних шляхів створення нових біологічно активних сполук є синтез аналогів природних низькомолекулярних біорегуляторів.

Синтетично реалізоване об'єднання природних бензопіронових структур, як "лікоподібних природних матриць", з такими фармакофорами, як нітрогеновмісні гетероцикли, що є структурними елементами багатьох не тільки синтетичних, але й ендогенних біологічно активних сполук, привело до принципово нових структур - так званих "double drugs", потенційних бісфармакофорних лікарських засобів. А подальша спрямована функціоналізація їх шляхом введення інших фармакофорних груп амінокислотної, діалкіламінометильної будови, анелювання по відповідним положенням бензопіранової системи дигідрооксазинового, дигідропіронового циклів тощо, та трансформація в інші гетероциклічні системи відкриває широкі обрії для одержання нових речовин, спектр біологічної активності яких значно розширюється та видозмінюється.

Саме тому розробка препаративних методів синтезу, дослідження хімічних та біологічних властивостей синтетичних аналогів природних ізофлавонів (ізофлаванонів), модифікованих по положенню 3 хромонової (хроманонової) системи нітрогеновмісними гетероциклами є актуальним та науково обгрунтованим завданням, оскільки такі сполуки та продукти їх подальшої модифікації можуть бути використані для пошуку біорегуляторів різноманітної дії з низьким рівнем токсичності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукових тем кафедри (бюджетна тема № 01БФ 037-04 "Конденсовані гетероцикли рослинного та синтетичного походження в синтезі нових типів біорегуляторів - шлях до створення лікарських засобів нової генерації" та бюджетна тема № 01БФ 037-03 "Синтез та дослідження біологічно активних гетероциклічних сполук", № ДР 0101U002175); а також у рамках державних програм "Нові методи синтезу сполук флавоноїдної природи з заданим спектром біологічної дії" (№ ДР 0197U003274), "Створення препаратів для потреб медицини та сільського господарства на основі синтетичних флавоноїдів та феноксихромонів" (№ ДР 0197U024454).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка простих та ефективних методів синтезу нітрогеновмісних гетероциклічних аналогів ізофлавонів (ізофлаванонів), систематичне дослідження їх фізико-хімічних та біологічних властивостей, визначення можливих напрямків їх подальшої модифікації.

Для досягнення мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1) синтезувати та вивчити фізико-хімічні властивості похідних -азагетарил-2-гідроксиацетофенонів;

2) розробити та вдосконалити методи синтезу нітрогеновмісних гетероциклічних аналогів ізофлавонів та дослідити їх фізико-хімічні властивості;

3) провести модифікації по гідроксильній групі 3-азагетарил-7-гідроксихромонів;

4) дослідити трансформації 3-азагетарилхромонів під впливом нуклеофільних реагентів; довести будову та дослідити фізичні та спектральні властивості синтезованих сполук;

5) синтезувати основи Маніха 3-азагетарилхромонів по С-8, С-6 та С-2 положеннях хромонового циклу і дослідити їх подальші трансформації;

6) вивчити вплив природи гетерозалишку на легкість утворення, властивості та трансформації хромонового цикла;

7) розробити метод синтезу 3-азагетарилхроманонів та дослідити перетворення під впливом нуклеофільних реагентів;

8) виявити серед отриманих гетероциклічних аналогів ізофлавонів та продуктів їх трансформацій перспективні біологічно активні сполуки.

Об'єкти дослідження - 3-азагетарилхромони (хроманони) та їх попередники -гетарил-2-гідроксиацетофенони.

Предмет дослідження - синтез та перетворення 3-азагетарилхромонів (хроманонів).

Методи дослідження - органічний синтез, тонкошарова хроматографія, ¹Н, ¹³С, ¹⁵N, ¹⁹F ЯМР спектроскопія, ІЧ та електронна спектроскопія, мас-спектрометрія.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу ключових -гетарил-2-гідроксиацетофенонів, що структурно включають в свої молекули фрагменти похідних резорцинолу. Досліджено шляхи перетворення -гетарил-2-гідроксиацетофенонів в азагетероциклічні аналоги як природних ізофлавоноїдів, так і синтетичних аналогів з електронодонорними та електроноакцепторними замісниками в хромоновому циклі та конденсовані системи з анельованим гетероциклічним фрагментом по зв'язку С ₂-С ₃ піронового циклу. Вперше проведена модифікація 3-азагетарилхромонів шляхом уведення фармакофорних груп амінокислотної природи. Синтезовано амінометильні похідні 3-азагетарилхромонів по С-2, С-6 та С-8 положенням хромонової системи. Запропоновано зручний метод синтезу 3-(гет)арил-7-гідрокси-8-формілхромонів. Доведено, що взаємодія гідроксиламіну з 3-гетарил-7-метокси(гідрокси)хромонами з гетерозалишками ізоксазолу, тіазолу-2, бензотіазолу-2 та бензімідазолу-2 проходить селективно і шляхом подвійної рециклізації приводить виключно до похідних 2-аміно-3-гетарилхромонів. Запропоновано метод синтезу 3-(2-хіноліл)хроманону взаємодією -(2-хіноліл)-2-гідрокси-4-метокси-5-етилацетофенону з бісдиметиламінометаном. Новизна синтезованих 3-азагетарилхромонів та конденсованих систем на їх основі, що володіють корисними фармакологічними властивостями, захищена 10 авторськими свідоцтвами та патентами, найефективніший препарат гіпоглікемічної дії пройшов поглиблені фармакологічні дослідження, а 3-(2,4-дигідроксифеніл)-4-(4-імідазоліл)піразол є представником нового класу інгібіторів Н_sp90.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені прості та ефективні методи синтезу заміщених 2R-3-азагетарил-7-ОR'-хромонів. На прикладі бурштинового ангідриду показана можливість синтезу в одну стадію 3-азагетарилхромонів із залишками карбонової кислоти. Продемонстровано перспективні синтетичні можливості 3-гетарилхромонів при конструюванні нових типів хімічних структур із заданими властивостями, синтез яких іншим шляхом досить важкий або зовсім неможливий. Практичну цінність має ряд препаративних методик, що дозволяють легко і з високими виходами відтворювати переходи від 3-азагетарилхромонів до заміщених піразолів, ізоксазолів та піримідинів безпосередньо в одну стадію. Показано, що аміналі можуть бути застосовані для селективного С-амінометилювання, С- та N-амінометилювання 3-азагетарилхромонів та в синтезі 3-(арил)гетарилхроманонів. Фармакологічні дослідження синтезованих похідних 3-азагетарилхромонів, конденсованих систем на їх основі та продуктів їх трансформацій дозволили визначити діапазон біологічної дії і виявити серед них конкретні препарати з гіполіпідемічною, гіпоглікемічною, анаболічною, аналептичною, цитопротективною, гепатозахисною активностями, які перевищують за величиною терапевтичного ефекту відомі препарати аналогічної дії в 1.5-2 рази.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача полягає в систематизації літературних даних, проведенні основного обсягу експериментальних досліджень (розробка методів синтезу гетероциклічних аналогів ізофлавонів та продуктів їх перетворень), обробці та аналізі експериментальних даних. Постановка завдання дослідження, обговорення результатів проведено спільно з науковим керівником д.х.н., проф. Хилею В.П. Експерименти зі спектроскопії ЯМР зроблено д.х.н. Туровим О.В. та д.х.н. Трачевським В.В.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи був представлений на ХV Українській конференції з органічної хімії (Ужгород, 1986), ХVІІ Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995), ХVІІІ Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001), ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007) та ін.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 статей у фахових виданнях, 10 патентів та авторських свідоцтв та тези 18 доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, трьох розділів, висновків, списку цитованої літератури (434 найменувань) та додатків. Роботу викладено на 209 сторінках машинописного тексту, вона містить 5 рисунків. Загальний обсяг дисертації становить 265 сторінки.

Основний зміст роботи

У першому розділі систематизовано літературні дані щодо синтезу та біологічної активності модифікованих нітрогеновмісними гетероциклами 3-азагетарилхромонів.

У другому розділі викладено результати досліджень: з синтезу, спектральних та хімічних властивостей попередників 3-азагетарилхромонів - б-гетарил-2-гідроксиацетофенонів; з синтезу та спектральних властивостей, реакційної здатності нових похідних 3-азагетарилхромонів (хроманонів); результати біологічного скринінгу синтезованих ізофлавоноїдів.

У третьому розділі наведено методики синтезу сполук.

У додатках містяться фізико-хімічні константи синтезованих сполук, дані їх елементного аналізу та спектральні дані.

Синтез б-гетарил-2-гідроксиацетофенонів

Для синтезу 3-азагетарилхромонів було отримано ряд б-гетарил-2-гідроксиацетофенонів 1 (у тому числі раніше не доступні 2-гідроксиацетофенони з ізоксазольним, піразольним та імідазольним гетероциклами) із резорцинолів за модифікованою реакцією Геша. Використання етерату трифториду бору одночасно як розчинника та каталізатора дозволило проводити реакцію в гомогенному середовищі. Вивчення спектрів ¹Н ЯМР кетонів 1 у різних розчинниках дозволило виявити закономірності кето-енольної таутомерії таких речовин. Цікаво, що сполуки з ядрами ізоксазолу, імідазолу, піразолу та фенілтіазолу знаходяться виключно в кетонній формі, а хінолінові похідні - виключно в енольній.

б-Гетарил-2-гідроксиацетофенони 1 досить реакційноздатні сполуки, тому легко вступають в реакції ацилювання та алкілювання по фенольних гідроксигрупах; але умови селективної модифікації групи ОН в 4-ому положенні суттєво залежать від природи гетероциклічного залишку.

Синтез 3-азагетарилхромонів

Для синтезу 3-азагетарилхромонів 2, що не містять замісників у 2-ому положенні хромонового циклу, був використаний метод Венкатарамана (метод а), що полягає у дії на кетони 1 триетилортоформіату в піридині в присутності піперидину. Час, необхідний для циклізації залежить як від замісників у фенольній частині, так і від природи гетероциклічного залишку. Інший метод, що був застосований для синтезу термінальних 3-азагетарилхромонів 2, - це циклізація за допомогою оцтово-мурашиного ангідриду (метод b). Такий спосіб циклізації є зручнішим у препаративному відношенні, а м'які умови проведення реакції дозволяють виключити побічні процеси та отримувати цільові продукти у хроматографічно чистому вигляді і з високими виходами. Цей метод не потребує каталізатора, оскільки основності нітрогеновмісних гетероциклічних залишків достатньо для внутрішньо- і міжмолекулярного каталізу. Швидкість перебігу реакції зростає при посиленні -дефіцитності гетероциклічного залишку.

Для одержання 3-азагетарилхромонів 3-6 з електроноакцепторними та електронодонорними замісниками по положенню 2 хромонової системи ми проводили циклізацію кетонів 1 хлорангідридами та ангідридами карбонових кислот. Залежно від циклізуючого агенту отримані хромони з такими замісниками: Ме (оцтовий ангідрид); CF₃ (ангідрид трифтороцтової килоти); СН₂СН₂СООН (бурштиновий ангідрид); COOEt (етоксалілхлорид); CH₂Cl (хлорацетилхлорид).

Реакція кетонів 1 з етоксалілхлоридом та трифтороцтовим ангідридом відбувається в м'яких умовах при 0^оС, каталізується піридином і з високими виходами приводить до цільових хромонів 3 та 4. Умови циклізації оцтовим та бурштиновим ангідридами з утворенням хромонів 5 та 6 суттєво залежать від природи гетероциклічного замісника; а у випадку циклізації хлорацетилхлоридом від природи гетероциклічного залишку в б-гетарил-2-гідроксиацетофенонах 1 залежать не лише умови проведення реакції, але й будова кінцевих продуктів. Дія хлорацетилхлориду на піридинові та хінолінові похідні кетонів 1 не зупиняється на стадії утворення хромонів 7: відбувається внутрішньомолекулярне алкілювання з утворенням хромонів 9 та 10, конденсованих по грані b з ядрами індолізину та піролохіноліну.

Замикання піронового циклу проявляється в УФ-спектрах батохромним зміщенням смуги поглинання на 15-60 нм порівняно з вихідними б-гетарил-2-гідроксиацетофенонами 1. Максимуми поглинання 3-гетарилхромонів 2 лежать у ділянці 275-340 нм. В ІЧ-спектрах 3-гетарилхромонів спостерігаються смуги поглинання, характерні для ядер хромона

(1590-1620 см^-1), гетероциклів (1470-1520 см^-1), гідроксильної (3200-3600 см^-1) та карбонільної групи (1640-1660 см^-1). В спектрах ¹Н ЯМР зникає характерний для кетонів 1 двопротонний синглет метиленової ланки. Характерними для хромонів 2 є сигнали протонів 2-Н бензопіронової системи, які зазнають впливу електронної пари Нітрогену гетероциклу в положенні 3 хромону. У спектрах хромонів 2 сигнал 2-Н має вигляд вузького однопротонного синглету в діапазоні 8.8-9.0 м.ч.



Вивчення реакційної здатності 3-азагетарилхромонів

З метою одержання нових фізіологічно активних субстанцій на основі 3-азагетарилхромонів та систематичного дослідження їх хімічних та біологічних властивостей нами проводились модифікації по фенольному гідроксилу хромонової системи та вивчались реакції з нуклеофільними та електрофільними агентами. Залежно від природи реагентів перетворення 3-азагетарилхромонів відбуваються як зі збереженням хромонової системи, так і з її руйнуванням.

Реакції 3-азагетарилхромонів по фенольному гідроксилу

3-Азагетарилхромони та їх заміщені по положенню 2 хромонової системи аналоги легко ацетилюються по фенольному гідроксилу дією оцтового ангідриду в піридині за кімнатної температури з утворенням сполук 11 та 12. Останні під впливом 5% розчину гідроксиду натрію кількісно перетворюються у вихідні хромони 2. Це, а також легкість утворення 7-О-ацетильних похідних 3-азагетарилхромонів 2-5, дозволяє широко використовувати цю реакцію для ідентифікації та очищення гетероаналогів ізофлавонів. У випадку сполук з імідазольним та піразольним замісниками відбувається ацетилювання як по групі 7-ОН, так і по групі NH гетероциклів. Цікаво, що такі ацетильні похідні 12, на відміну від інших ацетатів 11, мають схильність до самочинної зміни хімічного складу при тривалому зберіганні.

Алкілювання по 7-ОН-групі 3-азагетарилхромонів відбувається легко при обробці 7-гідроксипохідних різними алкілюючими реагентами в киплячому розчині ацетону або діоксану в присутності поташу. Більшість з О-алкільних похідних 13-15 були цілеспрямовано синтезовані для біологічних випробувань. Так, сполуки 14 можуть бути легко переведені в водорозчинні кислоти або аміди, що має особливу цінність для фармакологічних випробувань.



Модифікація природних фізіологічно активних флавоноїдів та їх гетероаналогів залишками амінокислот є перспективним підходом для створення низькомолекулярних біорегуляторів широкого спектру дії. В даній роботі вперше були отримані представники 3-гетарил-7-О-аміноацилхромонів 16-18. Для одержання Вос-захищених О-амінокислотних похідних хромон додавали до суміші амінокислоти та DCC в нейтральному розчиннику, захист знімали в кислому середовищі, а відповідні амінокислотні похідні 16-18 з вільною аміногрупою були виділені у вигляді солей.

Реакції 3-азагетарилхромонів з нуклеофільними реагентами

Відомо, що 3-гетарилхромони чутливі до дії нуклеофільних реагентів. Під впливом гідроксиламіну, похідних гідразингідрату та гуанідину відбувається розмикання піронового циклу 3-гетарилхромонів з наступною циклізацією в похідні ізоксазолів, 2-амінохромонів, піразолів та піримідинів.

У попередніх роботах, присвячених вивченню взаємодії похідних 3-гетарилхромонів з гідроксиламіном в сухому піридині, було показано, що природа продуктів реакції оксимування та їх кількість залежить від замісника в положенні 2 хромонового циклу, а для термінальних хромонів - від природи гетероциклічного залишку в положенні 3. У даній роботі нами вперше з використанням збагаченого ¹⁵NН ₂ОН встановлено, що оксимування 3-гетарил-7-OR-хромонів із залишками ізоксазолу, бензотіазолу, тіазолу, бензімідазолу в середовищі органічної основи (піридин) проходить селективно і з високими виходами завершується утворенням виключно похідних 2-аміно-7-OR-хромонів 19 . Їх будова була доведена даними спектрів УФ, ІЧ та ЯМР-спектроскопії на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁴N, ¹⁵N. Сигнал атома Нітрогену аміногрупи в спектрі ¹⁵N (в нітрометані) має вигляд триплету при 92.2-95.04 м.ч. з КССВ J¹⁵_N^{, 1}_H 90.33 Гц.

У випадку імідазольних аналогів ізофлавонів унаслідок реакції оксимування були отримані похідні ізоксазолу 20. Характерними для таких сполук у спектрах ¹H ЯМР є сигнали групи 2-ОН (уширений синглет при 9.4 м.ч.) та синглет протона 5-Н ізоксазолу при 8.86 м.ч. (у продуктах оксимування термінальних хромонів).

Реакція розкриття піронового циклу 3-азагетарилхромонів 2-6 під дією гідразингідрату з наступною циклізацією у похідні піразолу 21 відбувається легко і з високими виходами, тому може бути використана як препаративний метод одержання біологічно активних 3-(2-гідроксифеніл)-4-гетарилпіразолів з різними замісниками в положенні 5.

Про піразольну структуру продуктів 21 свідчать, зокрема, сигнали в спектрах ¹H ЯМР

ОН-груп фенольної частини та NH піразолу в слабкому полі, а найбільш слабкопольним сигналом (11.8-13.72 м.ч.) є саме NH протон. Правомірність такого віднесення підтверджується сильним впливом на його хімічний зсув природи замісника у положенні 5 піразолу, а також те, що у спектрах продуктів реакції 3-гетарилхромонів із заміщеними гідразинами сигнал у вказаній ділянці спектру відсутній.

Унаслідок реакції гетероаналогів ізофлавонів з метил- та фенілгідразином можливе утворення двох ізомерних піразолів. І дійсно, обидва ізомери 22А та 22Б були виділені в результаті дії метилгідразину на хромон 2. При взаємодії тіазольного аналогу ізофлавону 3 з фенілгідразином зафіксовано утворення лише одного з можливих ізомерів 23А, будова якого встановлена на основі даних спектроскопії ЯМР та здатності цієї сполуки до хелатування.



Використання в реакції з хромонами 2 в якості нуклеофільного реагенту гуанідину в середовищі етилату натрію дозволило синтезувати похідні 2-аміно-4-(2-гідроксифеніл)-5-гетарилпіримідину 24. Але зручнішим є розроблений нами метод із застосуванням карбонату гуанідину: це дозволяє ввести в реакцію хромони з незахищеною гідроксильною групою. Характерним для синтезованих таким чином піримідинів 24-26 є роздільне поглинання ОН- та NH₂-груп у спектрах ¹Н ЯМР, що свідчить про повільний протонний обмін, а також синглет 6-Н піримідину в області 8.32-8.72 м.ч.

В результаті взаємодії 2-амінопіримідинів з оцтовим ангідридом відбувається ацилювання лише гідроксильних груп, а аміногрупа піримідинового фрагменту, як, наприклад, у сполуці 27, виявилася інертною.

При дії карбонату гуанідину на імідазольну похідну хромона 2, окрім очікуваного продукту 25, утворюється також конденсована система 26, будова якої встановлена за допомогою ЯМР-спектроскопії і хромато-мас-спектрометрії.

Реакції 3-гетарилхромонів з електрофільними агентами

Дія електрофільних агентів на 7-гідрокси-3-гетарилхромони зводиться головним чином до атаки в положення з підвищеною електронною густиною - 8 та 6. Електрофільне заміщення в гетероаналогах ізофлавонів досліджено нами на прикладах реакцій бромування та амінометилювання.

При обробці бромом ізоксазольного аналога ізофлавону, залежно від співвідношення реагентів, можливе утворення як моно- 28, так і дибромопохідної 29.

Цінність амінометильних похідних ізофлавоноїдів полягає в перспективах застосування їх як розчинних у фізіологічному середовищі лікарських субстанцій, а також у можливості використання таких речовин для синтезу інших гетероциклічних сполук.

Уведення амінометильних груп у молекулу 3-гетарилхромонів може бути реалізоване кількома способами. Один з них полягає у амінометилюванні 7-гідроксихромонів за допомогою аміналів формальдегіду. Реакція відбувається у положення 8 хромонової системи, і лише коли воно зайняте - у положення 6, повільніше і з меншим виходом. У спектрах ¹Н ЯМР отриманих 8- або 6-диалкіламінометил-3-азагетарилхромонів 30, 31 спостерігається спрощення картини в ароматичній ділянці спектру і, натомість, поява відповідних сигналів аліфатичних протонів, зокрема, протонів метиленової ланки - двопротонного синглету в діапазоні 3.85-4.17 м.ч. Амінометилювання імідазольних та піразольних аналогів ізофлавонів відбувається не лише в положення 8 хромонової системи, але й по атому Нітрогену гетероциклу з утворенням біс-амінометильних похідних 32 та 33, відповідно.

У даній роботі вперше для 3-гетарилхромонів було досліджене амінометилювання з використанням гліцину як амінокомпоненти. Ця реакція відбувається у водно-спиртовому розчині при співвідношенні субстрат: гліцин: формальдегід 1:1:2, визначається головним чином характером гетероциклічного замісника і проходить задовільно лише для хромонів з ізоксазольним циклом (з утворенням амінометильних похідних 34) та для тіазольних та бензотіазольних аналогів ізофлавонів (були одержані сполуки 35 з оксазиновим циклом). Очікуване амінометилювання 7-гідрокси-8-метилхромонів 2 у положення 6 дією формальдегіду та гліцину не спостерігалось.



Альтернативним шляхом уведення в молекулу 3-азагетарилхромону аміноалкільних угруповань, як це показано нами на прикладі синтезу основ Маніха 36, може бути взаємодія відповідних хлорометильних похідних хромонів зі вторинними амінами.

8-Амінометил-7-гідроксихромони 30 за умов реакції Даффа легко перетворюються на 8-форміл-7-гідроксихромони 37. На користь їх хелатної структури свідчать як дані УФ, ІЧ та ЯМР спектроскопії, так і здатність до комплексоутворення. Перетворення амінометильних на формільні похідні має переваги перед прямим формілюванням у 8-е положення хромону (більший вихід та вища чистота продукту); але слід зауважити, що спроби здійснити подібні перетворення для 6-амінометильних похідних виявилися невдалими. азагетарилхромон електронодонорний піроновий реакція

Активність формільної групи у сполуках 37 та наявність в орто-положенні ОН-групи дозволяє добудувати -піронову систему по грані f хромонового циклу і отримати таким чином молекулу, що об'єднує два фармакофорних фрагменти - кумарин та хромон. Отже, внаслідок взаємодії формільних похідних 37 з активними гетарилацетонітрилами за реакцією Кневенагеля утворюються 2-імінокумарини 38 (які у випадку азольних Het вдалося виділити), а гідроліз останніх у кислому середовищі дає кумарини 39. Характерним для сполук 38 та 39 у спектрах ¹Н ЯМР є сигнал 10-Н - синглет у слабкому (9.43-9.61 м.ч. для імінопохідних та 9.86-9.92 м.ч. для -піронів) полі, а у ІЧ спектрах поряд зі смугою поглинання С=О хромонового циклу (1650-1645 см^-1) з'являється смуга поглинання лактонного карбонілу в області 1747-1722 см^-1.

Реакційна здатність 2-аміно-3-азагетарилхромонів

Варто було б відмітити деякі особливості хімічної поведінки 2-аміно-3-гетарилхромонів 19, отриманих внаслідок дії гідроксиламіну на 3-гетарилхромони.

2-Аміногрупа інертна до дії ацилюючих агентів. У реакції з оцтовим ангідридом отримані лише моноацетильні похідні 40 по 7-ОН групі. Але амінометилювання відбувається одночасно в положення 8 хромону та по атому Нітрогену 2-аміногрупи і утворюються бісамінометильні похідні 41. З гідразином 2-амінохромони 19 реагують подібно до інших хромонів - рециклізуються в піразоли 42.

Комплексоутворення

Наявність в молекуліх 3-гетарилхромонів кількох комплексоутворювальних центрів є вагомим аргументом для вивчення їх у ролі полідентантних лігандів. На прикладі імідазолілхромонів нами було отримано ряд комплексів з Купрумом

та показано за допомогою рентгеноструктурного аналізу, ІЧ та УФ спектроскопії, що в комплексоутворенні з металом бере участь карбонільний Оксиген пірону та "піридиновий" атом Нітрогену імідазольного ядра.

Синтез та властивості 3-гетарил(арил)хроманонів

Порівняно з 3-гетарилхромонами, їх гідровані аналоги - хроманони - досліджені не так ґрунтовно. В даній роботі нами вперше запропоновано метод синтезу 3-(хіноліл-2)хроманону 44 циклізацією відповідного хінолілацетофенону 43 бісдиметиламінометаном; а також показано, що цей метод може бути з успіхом застосований і для одержання хроманонів 44 з іншими гетероциклічними та ароматичними замісниками у 3-у положенні.

Аналіз спектрів ¹Н ЯМР свідчить, що сполука 44 (Het = хіноліл-2) у розчині знаходиться переважно у формі енолу. Але при спробі зафіксувати енольну форму шляхом ацилювання була виділена лише вихідна сполука та з 20% виходом хромон 45.

Хімічна поведінка хроманону 44 (Het = хіноліл-2) в реакціях з нуклеофілами суттєво залежить від активності останніх. Так, взаємодія з гуанідином та гідроксиламіном у спиртовому середовищі не відбувається, а з гідроксиламіном при кип'ятінні у піридині реакція проходить по карбонільній групі зі збереженням циклу (46). Застосування ж сильнішого нуклеофілу - гідразину - у піридиновому розчині призводить до рециклізації з утворенням піразоліну 47.

Біологічна активність 3-азагетарилхромонів

Фармакологічні дослідження синтезованих сполук дозволили виявити діапазон їх біологічної дії та відібрати сполуки, що є найбільш перспективними для використання їх як лікарських препаратів. Ці дані захищені авторськими свідоцтвами та патентами.

Висновки

У дисертаційній роботі викладено вирішення наукової задачі, що полягає у розробці та вдосконаленні методів синтезу модифікованих нітрогеновмісними гетероциклами ізофлавоноїдів, систематичному вивченні їх реакційної здатності, цілеспрямованій модифікації синтезованих 3-азагетарилхромонів та визначенні діапазону їх біологічної дії.

1. Розроблено та удосконалено препаративні методи синтезу гетероциклічних аналогів природних ізофлавоноїдів з ядрами імідазолу, піразолу, ізоксазолу, 2-метил(феніл)тіазолу, бензотіазолу, N-метилбензімідазолу, піридину та хіноліну.

2. Систематично досліджено реакції за участю фенольних гідроксильних груп 3-азагетарилхромонів.

3. Вивчено особливості реакцій амінометилювання за допомогою аміналів та амінокислот в ряду модифікованих 3-азагетарилхромонів.

4. Вивчено умови взаємодії термінальних та заміщених по положенню 2 хромонової системи 3-азагетарилхромонів з нуклеофільним реагентами (гідроксиламін, гідразингідрат, гуанідін). Вперше за допомогою спектральних методів з використанням збагаченого ¹⁵NH₂OH та хімічними перетвореннями доведено, що взаємодія гідроксиламіну з 3-гетарил-7-метоксихромонами з гетерозамісниками ізоксазолу, тіазолу, бензотіазолу та бензоімідазолу приводить селективно до похідних 2-аміно-3-гетарилхромонів.

5. Вперше використано бісдиметиламінометан для синтезу гетероаналогів ізофлаванонів на прикладі 3-(2-хіноліл)хроманону; вивчено особливості взаємодії 3-(2-хіноліл)хроманону з нуклеофільними реагентами.

6. Показана перспективність використання синтезованих 3-азагетарилхромонів як сполук з аналептичною, анаболічною, гіпоглікемічною, гіполіпідемічною, цитопротекторною, гепатозахисною дією. Піразоли, отримані рециклізацією 3-азагетарилхромонів під дією гідразингідрату, є представниками нового класу Н_sp90 інгібіторів. Найбільш ефективний препарат гіпоглікемічної дії "Адіахром" пройшов поглиблені фармакологічні дослідження та має розроблений лабораторний регламент.

Основні публікації за темою дисертації

1. Горбуленко Н.В. Імідазольні аналоги ізофлавонів. / Горбуленко Н.В., Голубушина Г.М., Купчевська І.П., Хиля В.П. // Доповіді Академії Наук Української РСР. Серія "Б". - 1978. - №7. - С. 621 - 626.

2. Горбуленко Н.В. Комплексные соединения меди (ІІ) с 3-(имидазол-4-ил)хромонами. / Артеменко М.В., Литенко В.А., Лампека Е.Г., Хиля В.П., Горбуленко Н.В., Стахов Д.А. // Доклады Академии Наук Украинской ССР. Серия "Б". - 1988. - №12. - С. 31 - 33.

3. Горбуленко Н.В. Пиразольные аналоги изофлавонов. / Горбуленко Н.В., Хиля В.П., Колотуша Н.В., Шевченко Н.В. //Доклады Академии Наук Украинской ССР. Серия "Б". - 1990. - №11. - С. 34 - 39.

4. Горбуленко Н.В. Изоксазольные аналоги изофлавонов. / Горбуленко Н.В., Хиля В.П., Кирпа С.А. // Доклады Академии Наук Украинской ССР. Серия "Б". - 1990. - №12. - С. 22 - 26.

5. Горбуленко Н.В. Незвичайна взаємодія 3-ізоксазолілхромонів з гідроксиламіном. / Хиля В.П., Горбуленко Н.В., Трачевський В.В. //Доповіді Академії Наук Української РСР. Серія "Б". - 1991. -№1. - С. 117 - 122.

6. Горбуленко Н.В. Бензтиазольные аналоги изофлавонов. / Горбуленко Н.В., Шимко Н.Н., Хиля В.П. //Доклады Академии Наук Украинской ССР. Серия "Б". - 1991. - №5. - С. 117 - 123.

7. Горбуленко Н.В. Аминокислотные производные бензимидазольных аналогов изофлавонов. / Горбуленко Н.В., Гайдук О.В., Огороднийчук А.С., Хиля В.П., Шилин В.В. // Доклады АН Украинской ССР. Серия "Б". - 1991. - №9. - С. 143 - 148.

8. Горбуленко Н.В. Химия гетероаналогов изофлавонов. 14. Изоксазольные аналоги изофлавонов./ Горбуленко Н.В., Кирпа С.А., Хиля В.П. // Химия гетероциклических соединений. - 1993. - №1(307). - С. 29 - 40.

9. Горбуленко Н.В. Синтез и биологические свойства изофлавоноидов, модифицированных азотсодержащими гетероциклами. / Горбуленко Н.В., Хиля В.П. // Украинский химический журнал. - 1994. - №1. - С. 79 - 90.

10. Горбуленко Н.В. Химия модифицированных флавоноидов. Тиазольные аналоги изофлавонов. Гомологические и изомерные ряды. / Горбуленко Н.В., Туров А.В., Хиля В.П. // Химия гетероциклических соединений. - 1995. - №4. - С. 505 - 513.

11. Горбуленко Н.В. Вплив адіахрому на поведінку щурів після іммобілізаційного стресу. / Тубальцева І., Макарчук М., Хиля В., Горбуленко Н., Лозова В., Васильєва А., Коваленко О. // Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Проблеми регуляції фізіологічних функцій. - 2006. - №11. - С. 12 - 13.

12. Горбуленко Н.В. 2-[6-Алкил-3-гетарил-4-оксо-9,10-дигидро-4Н,8Н-хромено[8,7-е]-[1,3]-оксазин-9-ил]уксусные кислоты. / Горбуленко Н.В., Ткачук Т.М., Шокол Т.В., Семенюченко В.В., Туров А.В., Хиля В.П. // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - №5. - С. 683 - 689.

13. Горбуленко Н.В. Поведінка стресованих щурів у суок-тесті за умов вживання адіахрому. / Тубальцева І., Макарчук М., Хиля В., Горбуленко Н. // Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Проблеми регуляції фізіологічних функцій. - 2007. - №12. - С. 26 - 27.

14. Горбуленко Н.В. Удобный метод синтеза 3-(гет)арил-7-гидрокси-8-формилхромонов. / Шокол Т.В., Горбуленко Н.В., Ткачук Т.М., Хиля В.П. // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - №3. - С. 455 - 456.

15. А.с. 1333674 СССР, МКИі С О 7 D 407/04, 405/04, 407/02 Способ получения 3-арил- или 3-гетарилхромонов / В.П. Хиля, В.Г. Пивоваренко, Н.В. Горбуленко (СССР) - №3858853/31-04; заявл.18.02.8; опубл. 30.08.87. Бюл. №32.

16 - 19. А.с. 930899 СССР, а.с. 1148296 СССР, а.с. 1660369 СССР, а.с. 1727379 СССР. Не публ.

20 - 22. Пат. 1825502 СССР, пат. 1823968 СССР, пат. 1833620 СССР. Не публ.

23. Пат. 2066322 Российская Федерация, МКИі С О 7 D 407/04, 417/04, А 61 К 31/35 3-(4-Метил-2-тиазолил)-6-пропил-7-(1-метил-1-этоксикарбонил)метоксихромон, обладающий гипогликемическим, гиполипидемическим действием и аналептическим действием / В.П. Хиля, Н.В. Горбуленко, А.Н. Чернов, В.Н. Ковалёв, А.М. Гулевский, М.С. Лукьянчиков, С.А. Васильев (Украина); заявитель и патентообладатель Киевский Государственный университет им. Т.Г. Шевченко. - №4951898/04; заявл. 28.06.91 опубл. 10.09.96. Бюл. №25.

24. Пат. 23007 Україна, МКІі С О 7 D 491/147, А 61 К 31/35, 31/395 9-Метокси-10-етил-12Н-хромено[3',2'-3,4]піроло[1,2-а]хінолін-12-он, що володіє аналептичною дією, та спосіб його отримання / В.П. Хиля, Н.В. Горбуленко, С.А. Васильєв (Україна), М.С. Лукьянчиков (Росія) заявник і патентовласник Київський національний університет ім. Тараса Шевченка. - №4805415/04 заявл. 17.01.90; опубл. 30.06.98.

25. Горбуленко Н.В. Уксусномуравьиный ангидрид в синтезе изофлавонов, 3-гетарилхромонов и их 7-О-гликозидов / Пивоваренко В.Г., Горбуленко Н.В. // ХV Украинская республиканская конференция по органической химии. - Ужгород, 1986. - С. 146.

26. Горбуленко Н.В. Синтез пиримидинов рециклизацией 3-арил- и 3-гетарилхромонов / Хиля В.П., Горбуленко Н.В., Ковтун Е.Н., Голубушина Г.М. // ХV Украинская республиканская конференция по органической химии. - Ужгород, 1986. - С. 144.

27. Горбуленко Н.В. Синтез алкилпохідних 3-тіазоліл-7-оксихромонів та їх алкоксипохідних / Горбуленко Н.В., Туров О.В., Хиля В.П. // ХVІІ Українська конференція з органічної хімії. - Харків, 1995. - Ч.1, с. 175.

28. Горбуленко Н.В. Використання янтарного ангідриду для синтезу гетероаналогів ізофлавону / Горбуленко Н.В., Фрасинюк М.С., Хиля В.П. // ХVІІІ Українська конференція з органічної хімії. - Дніпропетровськ, 1998. - С. 378.

29. Горбуленко Н.В. Синтез основ Манніха в ряду 2-аміно-3-азагетарилхромонів / Горбуленко Н.В., Фрасинюк М.С., Хиля В.П. // ХІХ Українська конференція з органічної хімії. - Львів, 2001. - С. 548.

30. Горбуленко Н.В. Основания Манниха в ряду 3-(2-пиридил)хромонов и 12Н-хромено[3,2-а]индолизин-12-онов / Горбуленко Н.В., Купчевская И.П., Хиля В.П. // Международная научно-практическая конференция "Новые технологии получения и применения биологически активных веществ". - Алушта, Крым, 2002. - С. 17.

31. Горбуленко Н.В. Основи Манніха в ряду 2-аміно-3-азагетарилхромонів / Горбуленко Н.В., Хиля В.П. // ХХ Українська конференція з органічної хімії. - Одеса, 2004. - Ч 1, с. 149.

32. Gorbulenko N.V. 2-Amino-3-azolylychromones / Gorbulenko N.V., Shokol T.V., Turov V.O., Khilya V.P. // Book of Abstracts XVIII International Chemistry Congress. - Kars (Turkey), 2004. - P. 904.

33. Gorbulenko N.V. Synthesis and transformation of 3-(4-imidazolyl)chromones / Gorbulenko N.V., Khilya V.P. // The third joint scientific conference in chemistry Toulouse - Kiev. - Київ, 2005. - P. 67.

34. Горбуленко Н.В. Новая конденсированная гетероциклическая система - 2-аминоимидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с]хинолин-10-ол / Горбуленко Н.В., Курдюкова И.В., Туров А.В., Хиля В.П. // в кн. Азотсодержащие гетероциклы, под редакцией Карцева В.Г. M: ICSPF PRESS, 2006. - T2. - С. 89.

35. Горбуленко Н.В. Реакція хромонів з нуклеофільними реагентами / Горбуленко Н.В., Хиля В.П., Туров О.В., Клименко М.В. // ХХІ Українська конференція з органічної хімії. - Чернігів, 2007. - С. 134.

36. Gorbulenko N.V. Synthesis of some 3-aryl/hetarylchroman-4-ones / Gorbulenko N.V., Khilya V.P., Kovtun O.M. // 4-th International Chemistry Conference Toulouse - Kiev. - Тулуза, (Франція), 2007. - P. 50.

37. Горбуленко Н.В. Нові потенційно біологічно активні 4Н,8Н-пірано[2,3-f]хромен-4,8-діони на основі ізоксазольних аналогів ізофлавонів / Горбуленко Н.В., Шокол Т.В., Хиля В.П. // Національна науково-технічна конференція з міжнародною участю "Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів". - Львів, 2008. - С. 51.

38. Gorbulenko N.V. Pyrimidines based on 3-azahetarylchromones / Gorbulenko N.V., Khilya V.P. // Scientific conference "Biologically active substances: fundamental and applied problems". - Новий Світ (Крим, Україна), 2009. - P. 52.

Размещено на Allbest.ru