Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі Nr-антраноїл-a-гідразиду (±)-камфорної кислоти

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

УДК 547.599.2:547.856.1

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Спеціальність 15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі Nґ-антраноїл-б-гідразиду (±)-камфорної кислоти

Цапко Євген Олександрович

Харків - 2008

Дисертація є рукописом

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор Гриценко Іван Семенович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Мерзлікін Сергій Іванович Національний фармацевтичний університет, професор кафедри токсикологічної хімії доктор фармацевтичних наук, професор Лесик Роман Богданович Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії.

Захист відбудеться 6 червня 2008 р. о 12⁰⁰ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “5“ травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, проф. Малоштан Л.М.



Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Пошук біологічно активних речовин та створення на їх основі нових лікарських субстанцій є актуальною задачею фармації і медицини.

За останнє десятиріччя привернули до себе увагу похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової (камфорної) кислоти. Серед представників цього класу сполук знайдені речовини з анальгетичною, антиоксидантною та цукрознижуючою діями. У Національному фармацевтичному університеті (НФаУ) розроблено оригінальну субстанцію антидіабетичної дії - діакамф, що поєднує у своїй структурі фрагменти (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти та бензімідазолу. Тож, похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з гетероциклічним фрагментом є сполуками з потенційною біологічною активністю.

Цікавими у біологічному плані сполуками є похідні хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону, на основі представників яких розроблені лікарські препарати зі снодійною, нейролептичною, діуретичною, жовчогінною та іншими видами активностей.

Об'єднання в одній структурі (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону є перспективним напрямком для створення оригінальних малотоксичних субстанцій. На сьогоднішній день цей клас сполук не досліджений.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт НФаУ з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез і аналіз біологічно-активних речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103U000475).

Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є розробка методів синтезу похідних хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону з амідним та імідним фрагментами (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу, вивчення їх фізико-хімічних і фармакологічних властивостей та дослідження закономірностей зв'язку “структура - біологічна активність”.

Для досягнення зазначеної мети в роботі були поставлені наступні завдання:

- розробити ефективний спосіб синтезу 3-[N?-(2-амінобензоїл)-гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти та одержати на її основі ряд похідних 2-R-хіназолін-4(3Н)-ону і 2-R-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону;

- розробити спосіб синтезу 1,8,8-триметил-3-(2-тіоксо-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону та 1,8,8-триметил-3-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону і отримати ряд їх похідних;

- вивчити фізико-хімічні, фармакологічні властивості та спектральні характеристики синтезованих сполук і встановити закономірності “структура - біологічна активність”;

- виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки для поглиблених фармакологічних досліджень.

Об'єкт дослідження - похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.

Предмет дослідження - розробка методів синтезу, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.

Методи дослідження - методи органічного синтезу, хімічні, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (ПМР-, ІЧ- та УФ-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту), віртуальний скринінг сполук з використанням комп'ютерної програми PASS, методи дослідження біологічної активності сполук.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано ряд похідних хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону з амідним та імідним залишками (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу.

Встановлено, що при утворенні 1,8,8-триметил-3-(2-алкіл(арил)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів дегідратацією (±)-цис-3-[N?-(2-ациламінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонових кислот спочатку циклізується хіназолін-4(3Н)-оновий, а потім 3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діоновий фрагмент.

Досліджено, що нагрівання (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонових кислот в середовищі мурашиної кислоти приводить до рециклізації 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онового циклу у хіназолін-4(3Н)-оновий з утворенням 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону.

Розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту ацетилацетоном та 5,5-диметилциклогексан-1,3-діоном.

Методом хромато-мас-спектрометрії доведено, що реакція (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонової кислоти з 4-хлорофенацилхлоридом протікає регіоселективно у напрямку S-алкілування.

Одержано 95 неописаних в літературі сполук, серед яких знайдені речовини з гіпоглікемічною, протисудомною, діуретичною та гемостатичною активностями. Встановлені закономірності зв'язку «структура - активність».

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи синтезу та закономірності зв'язку “структура - активність” можуть бути використані в подальшому для пошуку БАР серед похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.

Результати наукових досліджень впроваджено в наукову роботу та навчальний процес Національного університету “Львівська політехніка”, Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, Харківського національного університету ім В.Н. Каразіна, Запорізького державного медичного університету.

За результатами досліджень дві сполуки, а саме - 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність (заявка на корисну модель №U200803116 від 11.03.2008), та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення. Розроблено методи ідентифікації та кількісного визначення сполуки, що проявляє протисудомну активність, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Особистий внесок здобувача. Автором проведено літературно-патентний пошук джерел інформації за темою дисертаційної роботи, виконанно синтетичну частину експериментальної роботи, ТШХ-дослідження, проведено інтерпретацію ІЧ-, ПМР- та масс-спектрів, узагальнено результати біологічних експериментів, встановлено закономірності зв'язку “структура - активність”.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертації доповідався на ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); на науково-практичних конференціях: “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006), “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій” (Харків, 2006), “Лекарства - человеку, современные проблеми создания, исследования и апробации лекарственных средств” (Харків, 2008), на Всеукраїнському конгресі “Сьогодення та майбутнє фармацій”(Харків, 2008).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 4 статтях, з них 3 у фахових журналах, 7 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, додатків. Загальний обсяг дисертації складає 144 сторінки, з них 115 сторінок основного тексту. Робота ілюстрована 50 схемами, 11 рисунками, 28 таблицями. Перелік використаних джерел літератури містить 171 найменування.



Основний зміст роботи

Синтез похідних 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом хіназолін-4(3Н)-ону

З метою синтезу похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з 2-заміщеним хіназолін-4(3Н)-оновим фрагментом, було проведено ацилювання гідразиду антранілової кислоти 1 ангідридом (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти 2.

Враховуючи, що в молекулі ангідриду 2 карбонільні групи не еквівалентні, при взаємодії з гідразидом 1 утворюється переважно б-ізомер - (±)-цис-3-[N?-(2-амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота 3 (N?-антраноїл-б-гідразид (±)-камфорної кислоти), тобто більш реакційноздатним є карбоніл при вторинному атомі карбону циклопентанового циклу.

Для досягнення регіоспецифічності ацилювання по гідразидному атому нітрогену, реакцію проводили у водному етанолі без нагрівання.

Кислота 3 при плавленні (t = 185°С) піддається внутрішньомолекулярній дегідратації і перетворюється у 2-аміно-N-(1,8,8-триметил-2,4-діоксо-3-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)бензамід 4.

З метою дослідження реакційної здатності імідного циклу в молекулі бензаміду 4 нами була здійснена спроба його гідролізу в кислому та лужному середовищі. Встановлено, що розкриття імідного циклу бензаміду 4 не відбувається в кислому та лужному середовищі при кімнатній температурі, а також у розчині хлороводневої кислоти при кип'ятінні.

При нагріванні лужного розчину сполуки 4 до кипіння, з наступним підкисленням, крім вихідного бензаміду 4 (вихід 75%) з низьким виходом (8%) була виділена (±)-цис-3-[Nґґ-(2-амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-2,2,3-триметилциклопентанкарбонова кислота 6 (в-ізомер). Кислоти 3 та 6 є структурними ізомерами і відрізняються температурами плавлення і хімічним зсувом протону при третинному атомі карбону циклопентанового циклу. При збільшенні часу нагрівання до 1 год, вихід кислоти 6 підвищити не вдалось, а вихід бензаміду 4, що не прореагував складає 24%, що свідчить про низьку реакційну здатність імідного циклу сполуки 4 в реакції лужного гідролізу.

При нагріванні до кипіння лужного розчину кислоти 3, була виділена антранілова кислота 5. Цей факт пояснює низький вихід кислоти 6, очевидно, вона, як і кислота 3, легко гідролізується до антранілової кислоти.

При взаємодії кислоти 3 з ангідридами або хлорангідридами аліфатичних кислот у молярному співвідношенні 1:3 при нагріванні без розчинника нами були отримані 1,8,8-триметил-3-(2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діони 7(a-c) (схема 3).

Утворення сполук 7 перебігає у кілька стадій: ацилювання ароматичної аміногрупи, замикання хіназолін-4(3Н)-онового циклу та циклізація імідного циклу (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоти.

З метою встановлення послідовності протікання цих реакцій нами досліджено реакцію ацилювання кислоти 3 хлорангідридами та ангідридами аліфатичних та ароматичних кислот у різних умовах.

При ацилюванні кислоти 3 у льодяній оцтовій кислоті без нагрівання утворюються N-ацильованні похідні по ароматичній аміногрупі - кислоти 8(а-d,f-h). Нагрівання реакційної суміші протягом 2-3 год, приводить до кислот 9, з виходом до 40%. В даному випадку процес ацилювання супроводжується замиканням хіназолонового циклу. Кращі виходи кислот 9 до 83%, спостерігаються при використанні замість льодяної оцтової кислоти суміші толуол-ДМФА. При дегідратації кислот 8, 9 плавленням або дії на них водовіднімаючих реагентів, утворюються хіназолони 7.

Cполука 9d, яка містить трихлорметильну групу у положенні 2 хіназолін-4(3Н)-онового циклу, плавиться без змін, тобто циклізація імідного циклу не відбувається. На наш погляд, трихлорметильна група знижує нуклеофільні властивості амідного атому нітрогену, що робить неможливим замикання імідного циклу (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоти. Частковий заряд на амідному атомі нітрогену кислоти 9d, розрахований за допомогою програмного пакету HyperChem методом АМ1, складає -0,18 і є найнижчим за модулем для сполук даного ряду. Крім цього, не виключається і створення трихлорметильною групою стеричних перепон для замикання імідного циклу. При плавленні сполуки 8d утворюється кислота 9d, тобто відбувається тільки циклізація хіназолін-4(3Н)-онового циклу.

Таким чином, при синтезі сполук 7 спочатку циклізується хіназолоновий цикл, а потім імідний. Послідовність замикання вищезазначених циклів можна змінити, як що проводити синтез хіназолонів 7 з бензаміду 4. Так, при взаємодії бензаміду 4 з хлорангідридами трихлороцтової та ароматичних кислот у льодяній оцтовій кислоті без нагрівання отримані сполуки 10(а,d,f-к), які при плавленні перетворюються на хіназолони 7 (а,d,f-к).

Cполука 7а, яка містить метильну групу у положенні 2 хіназолонового циклу, використана нами для подальших перетворень. Взаємодією хіназолону 7а з ароматичними альдегідами у розчині льодяної оцтової кислоти в присутності цинку хлориду нами були отримані 1,8,8-триметил-3-{4-оксо-2-[2-(4-R-феніл)етеніл]-3,4-дигідрохіназолін-3-іл}-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діони 11(а-с).

Хіназолони 7е та 9е, що не містять замісника у другому положенні хіназолонового циклу, отримували взаємодією сполуки 3 з мурашиною кислотою.

При проведенні цієї реакції без нагрівання утворюється (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонова кислота 9е, тобто замикається тільки хіназолін-4(3Н)-оновий цикл. При нагріванні кислоти 3 або бензаміду 4 у мурашиній кислоті з високим виходом (до 91%) утворюється 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 7е.

Більш зручний підхід до синтезу хіназолону 7е полягає у циклізації антранілового гідразиду 1 у 3-амінохіназолін-4(3Н)-он 12 з наступним ацилюванням камфорним ангідридом 2. Легкість замикання імідного циклу кислоти 9е в оцтовій кислоті, на відміну від інших сполук ряду 9, можна пояснити відсутністю замісника у положенні 2 хіназолонового циклу.

Сполуки 7-9 є білими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення, структура яких доведена методами ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

При циклізації антраніламідного фрагменту бензаміду 4 у структуру хіназолону імідний цикл стає більш стійким до водних розчинів лугів.

Синтез похідних 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону

При взаємодії кислоти 3 з альдегідами та кетонами з високими виходами (до 88%) утворюються (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонові кислоти 13(а-р).

Аналогічно при взаємодії бензаміду 4 з карбонільними сполуками утворюються 3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діони 14(а-к,m-p). Хімічний зсув протону Н-2_хін для кислот 13 складає 5,1-6,4 м.д., а N-Н_хін - 6,8-7,5 м.д., на відміну від спектрів імідів 14, в яких ці сигнали зсунуті у більш слабкі поля.

Кислоти 3 та 13 у середовищі етанолу з гідроксидом натрію утворюють солі 3а та 13(b,і,к,о), які є білими кристалічними сполуками розчинними у воді.



При тривалому нагріванні сполуки 13j (6-10 год) у мурашиній кислоті утворюється 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 7е (схема 6). Утворення продукту 7е, вірогідно, протікає в декілька стадій і включає замикання імідного циклу, ацилювання 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онового ядра, гідроліз з розщепленням 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онового циклу, циклізація хіназолін-4(3Н)-онового циклу.



Аналогічно відбувається перетворення для інших кислот ряду 13.

Реакція 2-аміно-N-(1,8,8-триметил-2,4-діоксо-3-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)бензаміду з ацетилацетоном та димедоном

При взаємодії бензаміду 4 з ацетилацетоном нами був отриманий хіназолін-4(3Н)-он 7а.

Можна припустити, що реакція протікає через стадію утворення проміжного продукту - тетрагідрохіназолінону 16a, який зазнає розщеплення С-С зв'язку з внутрішньомолекулярним переносом протону і відщепленням ацетону, подібно до розщеплення в-дикарбонільних сполук. Слід відмітити, що в-дикетони зазнають розщеплення при нагріванні у сильно лужному середовищі. У нашому випадку реакція протікає у льодяній оцтовій кислоті.

Цікаво було провести подібне перетворення з циклічним в-дикетоном. При взаємодії бензаміду 4 з димедоном 17 , нами був виділений єнамін 16b.



Вірогідно, єнамін 16b є стабільною сполукою, яка не вступає у подальші перетворення, а наступна реакція розщеплення ускладнюється неможливістю утворення структури аналогічної до структури 16a.

При нагріванні єнаміну 16b у льодяній оцтовій кислоті з додаванням сульфатної кислоти розщеплення С-С зв'язку не відбувається.

Оскільки дослідити можливість розщеплення сполуки 16b у лужному середовищі неможливо, із-за розкриття імідного циклу, ми спробували провести це перетворення на більш простій моделі. Нами була проведена реакція димедону 17 з антраніламідом 18 (схема 9). Вихідні сполуки реагують в льодяній оцтовій кислоті з утворенням єнаміну 19. Нагрівання цієї сполуки у етанольному розчині калію гідроксиду приводить до 2-(2,2-диметил-4-оксопентил)хіназолін-4(3Н)-ону 20.

Таким чином, циклізація антраніламідного синтону циклічними в-дикетонами відкриває шлях до синтезу нових 2-(4-оксоалкіл)хіназолін-4(3Н)-онів, труднодоступних для отримання іншими способами.

Синтез похідних 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментом 2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-2,4-діону

Циклізація антраніламідного фрагменту в молекулі кислоти 3 була нами проведена сірковуглецем у лужному середовищі. Продукт реакції, виділений після підкислення реакційної суміші є (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонова кислота 21.

Структура сполуки 21 була доведена зустрічним синтезом - взаємодією б-гідразиду (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти 22 з 2-ізотіоціанатометилбензоатом 23 в середовищі етилового спирту. При дегідратації кислоти 21 оцтовим ангідридом відбувається замикання імідного фрагменту (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з утворенням 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 24. З високим виходом сполука 24 утворюється циклізацією бензаміду 4 тіофосгеном.

Реакцією алкілування 2-тіоксохіназолону 24 алкілгалогенідами одержано ряд 1,8,8-триметил-3-(2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів 25. У ПМР-спектрах сполук 25 синглет, що відповідає протонам метиленової групи при атомі сірки знаходиться у межах 4,50-4,95 м.ч.

Аналогічно алкілуванню 2-тіоксохіназолону 24 була проведена реакція кислоти 21 з n-хлорфенацилхлоридом в результаті якої одержано суміш продуктів моноалкілування 26а та диалкілування 26b, склад яких доведено методом ПМР- та хромато-мас-спектрометрії. У хромато-мас-спектрі суміші 26(а,b) спостерігаються два сигнали: сполуки з масою молекулярного іону 528, що відповідає продукту 26а, - 92,8%; і сполуки з масою молекулярного іону 680 - 7,2%, що відповідає продукту 26b.

При фрагментації молекулярного іону сполуки 26а відбувається відрив тіоалкільної групи від хіназолонового циклу, що є доказом того, що сполука 26а -продукт S-алкілування.

Окисненням меркаптогрупи сполуки 21 пероксидом водню у лужному середовищі була отримана (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонова кислота 27 (схема 12). синтез хіназолін дикарбон кислота

Дегідратація кислоти 27 оцтовим ангідридом приводить до замикання імідного циклу і утворення 1,8,8-триметил-3-(2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 28. Сполука 28 нами також була синтезована взаємодією бензаміду 4 з карбонілдіімідазолом (CDI).

Реакцією алкілування хіназоліндіону 28 нами отримані 1,8,8-триметил-3-(1-R-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діони 29. Реакцію проводили у ДМФА в присутності К₂СО_3. Проведення реакції в сухому розчиннику, виключає розкриття імідного циклу сполуки 28 у лужному середовищі. В ПМР-спектрі сполук 29 синглет, що відповідає протонам метиленової групи при атомі нітрогену знаходиться у межах 4,77 - 5,88 м.ч.

Всього з результаті синтезу одержано 95 неописаних в літературі сполук, структуру та індивідуальність яких підтверджено спектральними методами (ПМР-, ІЧ-спектроскопії, мас- та хромато-мас-спекторометрії), ТШХ та методом зустрічного синтезу.

Біологічна активність похідних хіназолону-4 з фрагментом 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти

Із аналізу літератури, можна зазначити, що для похідних 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти характерна гіпоглікемічна, діуретична, анальгетична та антиоксидантна дії. Зазначені види фармакологічної дії зустрічаються і для похідних хіназолону. Для сполук цього класу, також відомі протисудомна, протипухлинної, антимікробна та інші види активностей.

Гіпоглікемічну активність синтезованих сполук вивчали на кафедрі фізіології НФаУ під керівництвом проф. Л.М. Малоштан.

В експерименті були використані білі безпородні щури масою 220-250 г, які були розділені на дві групи: контрольну і групу яка одержувала досліджувані речовини. Рівень глюкози в крові визначали до введення речовини і через 3 год, у заздалегідь голодуючих тварин. Хімічні речовини вводилися в дозі 0,1 ммоль/кг, речовини нерозчинні у воді вводилися з твіном-80. Глюкозу в крові визначали тест набором фірми “Філісіт-Діагностика” з використанням проточної кювети в мікродозах на біохімічному аналізаторі “РRIME” BPC BIOSEP. Як препарат порівняння використовували глібенкламід в дозі 25 мг/кг, що рекомендується при дослідах на тваринах. Скринінгові дослідження були проведені для 22 сполук. Результати отриманих експериментальних даних наведені в табл. 1.

Більшість випробуваних сполук проявила гіпоглікемічну активність. Серед сполук, що містять антраніламідний фрагмент, не замкнутий у хіназолоновий цикл, дві проявили гіперглікемічну дію - 3а, 8c. Введення замісника у положення 2 хіназолону 7е, приводить до появи гіпоглікемічної дії у сполук 7(а-с,h), найвища активність із сполук цього ряду спостерігалась для хіназолону 7b з 2-етильним радикалом.

Всі речовини ряду 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону знижували рівень глюкози в крові. Найвищу гіпоглікемічну активність в цьому ряду проявили натрієва сіль 15і з 2-фурильним радикалом (-84,1%) та спіросполука 14o з N-метилпіперидильним фрагментом (-63,3%).

Таблиця 1 Гіпоглікемічна активність деяких похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти

Сполука	Зміна рівня глюкози на (%)	Сполука	Зміна рівня глюкози на (%)	Сполука	Зміна рівня глюкози на (%)	Сполука	Зміна рівня глюкози на (%)
3a	+67,4	7c	-38,1	15i	-84,1	25d	-19,8
4	-15,6	7h	-45,8	14i	-15,0	25e	-92,3
8c	+8,0	11c	-7,0	14j	-4,5	29c	+97,5
7e	+14,3	13a	-26,0	14o	-63,6	29f	+46
7a	-31,6	13i	-23,8	14p	-18,7	Контроль	-16,7
7b	-73,3	13j	-8,4	21	+73,1	Глібенкламід	-91,4

В ряду 2-меркаптохіназолону та хіназоліндіону гіпоглікемічну дію проявили S-алкіл похідні (25d,e). Для хіназолінону 25е, з 5-бромотієнільним радикалом вона є найвищою серед випробуваних сполук (92,3%).

Аналізуючи структури сполук-лідерів серед 2-R-хіназолінонів (7b, 15і, 14o, 25е), можна відмітити, що три з них - речовини з гетерильним (фурильним, піперидильним, тієнільним) фрагментом у радикалі.

Залишок (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти кислоти, амідний або імідний, помітно не впливає на гіпоглікемічну активність.

Натрієва сіль 15i проявляє значно вищій рівень активності (84,1%), ніж кислота 13i та імід 14i, на нашу думку за рахунок кращої біодоступності, оскільки сіль розчинна у воді.

Сполуки 15і та 25е, які проявили гіпоглікемічну дію на рівні глібенкламіду, нами запропоновано для подальших фармакологічних досліджень.

Діуретичну активність вивчали на кафедрі біологічної хімії НФаУ під керівництвом проф. Л.М. Вороніної. Дослідження проводили за методом Берхіна. Скринінг було проведено для сполук 13(b,c,h,m,o) та 14(a,b,m).

Найвища діуретична активність спостерігалась для кислоти 13h, але вона не перевищує активність препарату порівняння (гіпотіазиду). Можна відмітити, що для сполук 14, що містять імідний фрагмент (±)-камфорної кислоти, характерна антидіуретична дія.

Протимікробну активність синтезованих вивчали на кафедрі мікробіології НФаУ під керівництвом проф. І.Л. Дикого. Дослідження сполук 8b, 9d, 11а, 13n, 15b, 14n, 24, 25a, 25c, 29e проводили за методом двократних серійних розведень в рідкому живильному середовищі на наборі еталонних тест-штамів: S.aureus (ATCC 25923), E.coli (ATCC 25922), B.subtilis (ATCC 66330), P.aeruginosa (ATCC 25853).

За результатами проведених випробувань виявлено, що вищезгадані речовини проявляють антимікробну активність на рівні контролю (розчин ДМФА). Можна зробити висновок, що похідні (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з хіназолоновим фрагментом є неперспективний класом для пошуку антимікробних сполук.

Антикоагулянтну та гемостатичну активність визначали in vitro на кафедрі фізіології НФаУ під керівництвом проф. Л.М. Малоштан за методикою Альтгаузена. Про наявність антикоагулянтного та гемостатичного ефектів судили порівнюючи час згущання крові з випробуваними сполуками у порівнянні з контролем (кров з фізіологічним розчином). Як препарати порівняння використовувались природний антикоагулянт - гепарин та гемостатик - е-амінокапронова кислота.

Дію сполук визначали в дозах 0,1 мг/мл, 0,25 мг/мл, 0,3 мг/мл. Випробування були проведені для 17 похідних тетрагідрохіназолінону ряду 13 та 14. З аналізу експериментальних даних можна зазначити, що більшість кислот ряду 13 прискорюють час згортання крові. Так, гемостатична дія кислоти 13к в дозі 0,1 мк/мл є найвищою серед випробуваних, але поступається препарату порівняння - амінокапроновій кислоті.

З циклізацією амідного циклу в імідний, спостерігається підвищення часу згортання крові. Таким чином, амідний фрагмент (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (присутній у сполуках 13) є структурним фактором, який сприяє гемостатичній активності, а імідний (у сполуках 14) - антикоагулянтній.

Протисудомну активність синтезованих сполук вивчали на кафедрі фармакотерапії НФаУ під керівництвом Б.А. Самури.

Експерименти з доклінічного вивчення протисудомної активності проводили для 21 сполуки на щурах лінії Вістар обох статей масою 190-250 г. на моделі кордіамін-індукованих судом, які викликали шляхом підшкірного введення тваринам кордіаміну в дозі 300 мг/кг. Як препарати порівняння використовували карбамазепін та фенобарбітал. Досліджувані сполуки вводили внутрішньочеревно у вигляді 3-5% водних розчинів стабилізованих твіном-80. Для оцінки протисудомної активності реєстрували такі показники судом: латентний період настання судом; кількість тварин з генералізованими клонічними або тоніко-клонічними судомами в групі; кількість тварин з тонічною екстензією; тривалість клонічної та тонічної фаз; летальність та тривалість життя.

Сполука 25b, проявляє виражену протисудомну активність, збільшуючи у порівнянні з контролем латентний період появи судом на 185,4% (p<0,01) та зменшуючи кількість експериментальних судом в 2,6 рази у порівнянні з карбамазепіном і у 1,8 рази у порівняні з фенобарбіталом. Зазначена сполука також зменшувала тривалість судом у порівняні з карбамазепіном на 24,9% та фенобарбіталом на 13,9%.

Гостру токсичність синтезованих сполук вивчали на кафедрі фармакотерапії НФаУ (внутрішньочеревно) під керівництвом Б.А. Самури та в центральній науково-дослідницькій лабораторії НФаУ (перорально) під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої.

Найбільш токсичною сполукою із випробуваних є хіназоліндіон 28. При введенні алкільного замісника у перше положення гетероциклу цієї сполуки токсичність зменшується (сполуки 29а,е). Тіо-аналог хіназоліндіону 28 - 2-меркаптохіназолон 27 виявив значно меншу токсичність, яка також зменшується при введенні алкільних замісників у меркапто-групу (сполуки 25(b,с,е)).

Хіназолін-4(3Н)-они 7f, 11а є всередньому більш токсичними у порівнянні з їх дигідроаналогами. У відповідності з класифікацією К.К. Сидорова із досліджуваних - 19 сполук відносяться до практично нетоксичних, а 5 сполук - до відносно нешкідливих.



Висновки

1. Розроблено нові та удосконалено відомі методи синтезу похідних (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону.

2. Встановлено, що при утворенні (±)-1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкіл(арил)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів дегідратацією (±)-цис-3-[N?-(2-ациламінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонових кислот спочатку циклізується хіназолін-4(3Н)-оновий, а потім 3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діоновий фрагмент.

3. Встановлено, що тривале нагрівання (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонових кислот в середовищі мурашиної кислоти приводить до розщеплення 1,2,3,4-тетрагідрохіназолінонового циклу і утворення 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону.

4. Розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту ацетилацетоном та 5,5-диметилциклогексан-1,3-діоном.

5. Методом хромато-мас-спектрометрії доведено, що реакція (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-ілкарбамоїл)циклопентанкарбонової кислоти з 4-хлорофенацилхлоридом в основному протікає у напрямку S-алкілування.

6. Одержано 95 неописаних в літературі сполук, структуру та індивідуальність яких підтверджено спектральними методами (ПМР-, ІЧ-спектроскопії, мас- та хромато-мас-спектрометрії), ТШХ та методом зустрічного синтезу.

7. Досліджені гіпоглікемічна, діуретична, протисудомна, протимікробна, антикоагулянтна, гемостатична активності та гостра токсичність синтезованих сполук, встановлені закономірності зв'язку “структура - активність”.

8. За результатами досліджень дві сполуки, а саме 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність (заявка на корисну модель №U200803116 від 11.03.2008), та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологіч¬ного вивчення.



Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Гриценко И.С. Синтез производных (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты с хиназолин-4(3Н)-оновым фрагментом / И.С. Гриценко, Е.А. Цапко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. -Т. 3, Вип. 1(9). - С. - 12-16. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, оформлення результатів.

2. Гриценко І.С. Синтез, фізико-хімічні властивості 2-тіоксо- та 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онових похідних (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. -2006. - Т. 1, Вип. XV. - С. 76-82. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, оформлення результатів.

3. Синтез та діуретична активність похідних (±)1,2,2-триметил-3-(2-R-4-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-3-іл-карбамоїл)-циклопентан-1-карбонової кислоти / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, О.А. Красільнікова, Н.Е. Бушля // Вісник фармації. -2007. - Вип. 3(51). - С. 12-17. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, узагальнення результатів біологічного експерименту, оформлення результатів.

4. Синтез та біологічна активність похідних іміду (±)-камфорної кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, Б.А. Самура, В.О. Ніколаєв // Лекарства человеку, современные проблемы создания и апробации лекарственных средств : материалы ХХV юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием, 19 марта 2008 г. - Х., 2008. - С. 388-393. Особистий внесок - синтетична частини роботи, інтерпретація даних ПМР-спектрів, участь у написанні статті.

5. Гриценко И.С. Синтез производных (±)1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты с хиназолин-4(3Н)-оновым и бензо[d][1,2,3]триазин-4(3Н)-оновым фрагментами / И.С. Гриценко, Е.А. Цапко // ХХ укр. конф. з органічної хімії, 20-24 вересня 2004 р. : тези доп. - Одеса, 2004. - С. 357.

6. Гриценко І.С. Циклізація 3-[N-(2-амінобензоїл)-гідразинокарбоніл]-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти з утворенням похідних 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок : наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 13-14 вересня 2004 р. : тези доп. - Тернопіль, 2004. - С. 18-20.

7. Гриценко І.С. Синтез 3-(2-арил-4-оксохіназолін-3-іл)-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів / І.С. Гриценко, Є.О. Цапко // Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок : ІІ міжнар. наук.-практ. конф, 12-13 жовтня 2006 р. : тези доп. - Х., 2006. - С. 13-14.

8. Исследование острой токсичности производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина / И.С. Гриценко, В.А. Николаев, Е.А. Цапко, А.В. Таран // Лекарства человеку, современные проблемы создания и апробации лекарственных средств : ХХV юбилейной науч.-практ. конф. с междунар. участием, 19 марта 2008 г. : тезисы докл. - Х., 2008. - С. 47.

9. Цапко Є.О. Синтез 3-(2-R-4-оксо-хiназолін-3-іл)-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів / Є.О. Цапко, І.С. Гриценко, Л.М. Малоштан // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. - Х., 2008. - C. 71.

10. Экспериментальное изучение острой токсичности замещенных 3-азабициклооктандиона Б.А. Самура, И.С. Гриценко, В.А. Николаев, Н.А. Цубанова, Е.А. Цапко, А.В. Таран, В.Р. Кулиев // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. - Х., 2008. - C. 425.

11. Протисудомна активність похідних іміду (±)-камфорної кислоти з фрагментами хіназолін-4(3Н)-ону та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-ону / В.О. Ніколаєв, Б.А. Самура, Є.О. Цапко // Сьогодення та майбутнє фармації : Всеукр. конгр., 16-18 квітня 2008р. : тези доп. - Х., 2008. - C. 417.



Анотації

Цапко Є.О. "Хімічні перетворення та біологічна активність сполук синтезованих на основі N?-антраноїл-б-гідразиду (±)-камфорної кислоти". - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Розроблено ефективний метод синтезу Nґ-антраноїл-б-гідразиду (±)-камфорної кислоти на основі якого синтезовано ряди 2-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів та 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів, похідних 2-оксо(тіоксо)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-онів з амідним та імідним фрагментами (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у положенні 3 гетероциклу. Структура синтезованих сполук доведена методами ІЧ-, ПМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії, зустрічного синтезу.

Встановлено послідовність замикання хіназолін-4(3Н)-онового та 3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонового фрагментів при утворенні 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкіл(арил)-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діонів.

Вперше розроблено новий спосіб побудови ядра хіназолін-4(3Н)-ону, який полягає у циклізації антраніламідного фрагменту в-дикетонами.

Досліджені гіпоглікемічна, діуретична, протисудомна, протимікробна, антикоагулянтна, гемостатична активності та гостра токсичність синтезованих сполук, встановлені закономірності зв'язку “структура - активність”.

За результатами досліджень дві сполуки, а саме 3-[2-(2-(5-бромотіофен-2-іл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу гіпоглікемічну дію і низьку токсичність, та 3-[2-(2-(3-нітрофеніл)-2-оксоетилтіо)-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл]-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє високу протисудомну дію і низьку токсичність, запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення.

Ключові слова: синтез, гідразид антранілової кислоти, (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонова кислота, ацилювання, циклодегідратація, хіназолін-4(3Н)-он, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-4-он, біологічна активність.

Цапко Е.А. “Химические превращения и биологическая активность соединений синтезированных на основе N?-антраноил-б-гидразида (±)-камфорной кислоты”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена синтезу производных (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой ((±)-камфорной) кислоты с фрагментами хиназолин-4(3Н)-она и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-она, изучению их физико-химических и фармакологических свойств, установлению закономерностей связи “структура - биологическая активность”.

Разработан метод синтеза Nґ-антраноил-б-гидразида (±)-камфорной кислоты на основе которого синтезированы ряды 2-замещенных хиназолин-4(3Н)-онов и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов, производных 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онов с амидным и имидным фрагментами (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновой кислоты в положении 3 гетероцикла. Структура синтезированных соединений доказана методами ИК-, ПМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, встречного синтеза, чистота контролировалась методом ТСХ.

Установлено, что при образовании 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-2-алкил(арил)-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дионов дегидратацией (±)-цис-3-[N?-(2-ациламинобензоил)гидразинокарбонил]-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновых кислот сначала циклизуется хиназолин-4(3Н)-оновый, а затем 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дионовый фрагмент.

Установлено, что нагревание (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-R₁-2-R₂-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-илкарбамоил)циклопентанкарбоновых кислот в среде муравьиной кислоты приводит к рециклизации 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-4-онового цикла в хиназолин-4(3Н)-оновий с образованием 1,8,8-триметил-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-диона.

Разработан новий способ построения хиназолин-4(3Н)-онового ядра, который состоит в циклизации антраниламидного фрагмента в-дикетонами. При этом происходит ращепление углерод-углеродной связи в-дикетонов. Вышеуказанным способом синтезированы 1,8,8-триметил-3-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион и 2-(2,2-диметил-4-оксопентил)-хиназолин-4(3Н)-он.

Методом хромато-масс-спектрометрии доказано, что реакция (±)-цис-1,2,2-триметил-3-(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-илкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты з 4-хлорфенацилхлоридом проходит региоспецифично в направлении S-алкилирования.

Исследованы гипогликемическая, диуретическая, противосудорожная, противомикробная, антикоагулянтная, гемостатическая активности и острая токсичность синтезированых соединений. Установлены закономерности связи “структура - активность”.

По результатам исследований два вещества - 3-[2-(2-(5-бромтиофен-2-ил)-2-оксоэтилтио)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион, проявляющий низкую токсичность и высокую гипогликемическую активность, и 3-[2-(2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтилтио)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-3-ил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион, проявляющий низкую токсичность и высокую противосудорожную активность, предложены для углубленных фармакологических исследований. Разработаны методы качественного и количественного анализа вещества, проявляющего противосудорожную активность, которые могут быть использованы при подготовке аналитической нормативной документации.

Ключевые слова: синтез, гидразид антраниловой кислоты, 1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбоновая кислота, ацилирование, циклодегидратация, хиназолин-4(3Н)-он, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолины, биологическая активность.

Tsapko E.O. "Сhemical properties and biological act0ivity of the substances that have been synthesized on the basic of Nґ-anthranoyl-б-hydrazide of (±)-camphoric acid". - Manuscript.

The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Farmacognosy. - National Pharmaceutical University, Kharkiv, 2008.

An effective method of synthesis of Nґ-anthranilic-б-hydrazide of (±)-camphoric acid has been developed. 2-Substituted derivatives of quinazolin-4(3H)-one, 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one and 2-oxo(thioxo)-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one with the moiety of amide or imide 1,2,2-trimethylcyclopentan-1,3-dicarboxilic acid in the position 3 of heterocycle has been synthesized on the basic of this substance. The structure of synthesized compounds has been confirmed by IR-, NMR-, mass-spectra, alternative synthesis, the purity has been controled by TLC method.

The sequence of formation of quinazolin-4(3H)-one and 3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion cycles closure during the synthesis of 1,8,8-trimethyl-3-(4-оxо-2-alkyl(aryl)-3,4-dihydroquinazolin-3-il)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-diones has been determined.

For the first time the method of formation quinazolin-4(3H)-ones by the reaction anthranilamide with в-diketones has been discovered.

The hypoglycemic, diuretic, antimicrobic, anticoagulatic, hemostatic, anticonvulsive screening of the synthesized compounds has been conducted. The “structure - activity” relationship for these types of activities have been determined.

According to the results of biological assay two low-toxic substances 3-[2-(2-(5-bromothiophene-2-yl)-2-oxoеthylthio)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-3-yl]-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dione (with hipoglicemic activity) and 3-[2-(2-(3-nitrophenyl)-2-oxoеthylthio)-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-3-yl]-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dione (with high anticonvulsive activity) has been recommended for profound pharmacological study.

Key words: synthesis, anthranilic acid hydrazide, 1,2,2-trimethylcyclopentan-1,3-dicarboxilic acid, derivatives, acylation, cyclodehydratation, 1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one, biological activity.

Размещено на Allbest.ru