Розробка і стандартизація промислових технологій виробництва твердих лікарських форм на основі валеріани лікарської, м’яти перцевої і меліси

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

“ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ”

УДК 615.322:615.214.24]:615.453.07+661.12

15.00.03 - стандартизація та організація

виробництва лікарських засобів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

РОЗРОБКА І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВИХ ТЕХНОЛОГІЙ ВИРОБНИЦТВА ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ НА ОСНОВІ ВАЛЕРІАНИ ЛІКАРСЬКОЇ, М'ЯТИ ПЕРЦЕВОЇ І МЕЛІСИ

Бондаренко Оксана Володимирівна

Харків - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в лабораторії таблетованих лікарських засобів Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів” Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків).

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Казарінов Микола Олександрович, ДП “Державний науковий центр лікарських засобів”, завідувач лабораторії таблетованих лікарських засобів

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Мерзлікін Сергій Іванович, Національний фармацевтичний університет, професор кафедри токсикологічної хімії

доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Мартинов Артур Вікторович, Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова АМН України, вчений секретар

Захист відбудеться “11” грудня 2008 р. о 10 години на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.817.01 при Державному підприємстві “Державний науковий центр лікарських засобів”, (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державного підприємства “Державний науковий центр лікарських засобів”, (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33)

Автореферат розісланий “10” листопада 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат фармацевтичних наук А.Г. Котов



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В наш час відзначається тенденція до росту рівня психопатологічних розладів, особливо різних психогенних невротичних порушень. Найбільш оптимальними засобами для лікування невротичних станів є препарати седативної дії на основі рослинної лікарської сировини. Потреба ринку України в таких препаратах сьогодення задовольняється менш ніж на 40 %. Ці препарати безрецептурного застосування користуються особливою популярністю у зв'язку з тим, що їх використання не призводить до небажаних побічних ефектів, в порівнянні з синтетичними препаратами. Багато з них являють собою суміші біологічно активних речовин, виділених з різних рослин, що забезпечують в комплексі більш широкий спектр фармакологічної дії.

У медичній практиці застосовується ряд ефективних лікарських засобів на основі валеріани лікарської, м'яти перцевої, як у вигляді галенових препаратів, так і в комбінації з синтетичними речовинами у вигляді настоїв, настоянок, крапель, мазей та інших комплексних засобів, що володіють заспокійливою, спазмолітичною, жовчогінною, антисептичною та знеболюючою дією. В основному це препарати зарубіжного виробництва, які мало доступні широким верствам населення України через високу вартість.

У зв'язку з цим створення вітчизняних високоефективних препаратів рослинного походження, що спрямовані на підвищення ефективності та зниження вартості лікування захворювань нервової системи, є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт ДП “ДНЦЛЗ” за темою НАН України “Створення лікарських препаратів при комплексній переробці коренів та кореневищ валеріани лікарської. Комбінований ліпофільний комплекс валеріани лікарської та м'яти перцевої” (№ держ. реєстрації 0197U008823), за господарчими договорами між ДП “ДНЦЛЗ” та ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ” (м. Київ), ЗАТ “Київський вітамінний завод” (м. Київ) за темою: “Розробка лікарського препарату Персен-форте, капсули” (№ держ. реєстрації 0108U007706).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка та стандартизація промислових технологій виробництва трьох лікарських засобів седативної дії у формі твердих желатинових капсул на основі: сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси; гідрофільного комплексу валеріани лікарської; ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої та їх впровадження у вітчизняне промислове виробництво.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі задачі:

- вивчити та провести аналіз щодо сучасного стану проблеми створення лікарських засобів заспокійливої та снотворної дії на основі лікарської рослинної сировини; лікарський седативний желатиновий валеріана

- провести дослідження фізико-хімічних та фармако - технологічних властивостей субстанцій: гідрофільного комплексу валеріани лікарської та ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої; сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси;

- на підставі результатів фізико-хімічних, фармако - технологічних, біофармацевтичних досліджень обґрунтувати оптимальний склад та технологію виробництва трьох препаратів у вигляді твердих желатинових капсул, що містять рослинні екстракти;

- провести дослідження зі стандартизації промислових технологій виробництва запропонованих препаратів у формі твердих желатинових капсул;

- розробити вихідні дані для розробки аналітичної та технологічної нормативно - технічної документації на вказані препарати;

впровадити розроблені лікарські препарати у вітчизняне промислове виробництво.

Об'єкт дослідження. Субстанції сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої, меліси; гідрофільного комплексу валеріани лікарської та ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої, маси для наповнення капсул на їх основі та твердих лікарських форм у вигляді желатинових капсул.

Предмет дослідження. Процес розробки та стандартизація технологій промислового виробництва капсульованих лікарських препаратів на основі: сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої, меліси; гідрофільного комплексу валеріани лікарської та ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої.

Методи дослідження. У вирішенні поставлених в роботі задач використовували такі фізичні, фармако - технологічні методи, методи логічного, графічного та безпосереднього простежування: методи визначення насипної густини, плинності, кута природного укосу для оцінки технологічних властивостей порошків та гранул; методи визначення середньої маси та однорідності маси, розпадання капсул для контролю їх якості.

Опрацювання експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів фізико-хімічних, фармако - технологічних і біологічних досліджень вперше науково обґрунтовано і стандартизовано склад і технологію отримання седативного засобу на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської - капсули “Валевігран”.

Науково обґрунтовано, розроблено та стандартизовано склад і технологію отримання нового препарату заспокійливої та снотворної дії на основі ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої у вигляді твердих желатинових капсул “Меновален”.

Запропонований спосіб одержання препаратів у вигляді твердих желатинових капсул відрізняється поліпшеною технологією, що дозволяє зберегти біологічно активні речовини, які містяться у природних рослинних комплексах, протягом 2 років.

На підставі проведених досліджень науково обґрунтовано та експериментально підтверджено раціональний склад та технологію виробництва комбінованого вітчизняного фітопрепарату “Релаксил” капсули (аналогу “Персен-форте”).

Наукову новизну отриманих результатів на комбінований препарат “Меновален” та препарат “Валевігран” підтверджено патентами України (№32757U А61 К 9/48 від 26.05.2008 р. та №34718U А61К 9/48 від 26.08.2008, відповідно).

Практичне значення одержаних результатів. Створені вітчизняні технології виробництва трьох препаратів на основі валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси, які впроваджені у вітчизняне промислове виробництво на фармацевтичних підприємствах галузі: капсули “Валевігран” та “Меновален” на ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”, капсули “Релаксил” на ЗАТ “Київський вітамінний завод”. Препарати зареєстровані в Україні (номери реєстраційних посвідчень UA/3801/01/01 від 09.11.2005, UA/5286/01/01 від 18.10.2006, UA/5286/01/01 від 18.10.2006, відповідно). Препарат “Релаксил” серійно виробляється ЗАТ “Київський вітамінний завод”.

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено пошук і аналіз даних наукової літератури щодо сучасних підходів до створення твердих лікарських засобів заспокійливої та снотворної дії на основі рослинної сировини, номенклатури фітопрепаратів, спектра їх терапевтичної дії. Автором особисто проведено всі експериментальні дослідження з вивчення фармако - технологічних та біофармацевтичних властивостей капсул.

За участю автора спільно зі співробітниками лабораторії аналітичної хімії ДП “ДНЦЛЗ” під керівництвом к.хім.н. Рибаченко А.І. розроблені методики якісного і кількісного аналізу діючих речовин, обгрунтовані і встановлені терміни придатності препаратів.

Здобувачем проведені дослідження з розробки та стандартизації якісних показників та кількісних характеристик складу та технологічних параметрів постадійного виробництва напівпродуктів, які забезпечують отримання твердих желатинових капсул необхідної якості.

Теоретично обґрунтовані та стандартизовані оптимальні технологічні параметри трьох капсульованих препаратів на основі: ліпофільних комплексів валеріани лікарської і м'яти перцевої; гідрофільного комплексу валеріани лікарської та сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси. Технології апробовані в промислових умовах та впроваджені у виробництво на фармацевтичних підприємствах України. За участю автора розроблені три проекти технологічних регламентів для фармацевтичних підприємств України на виробництво: капсул - “Релаксил” на ВАТ “Київський вітамінний завод”; капсул “Валевігран” на ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”; капсул “Меновален” на ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю створення фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і просвіти” (Запоріжжя, 2004); Науково-практичній конференції молодих вчених та спеціалістів “Наукові досягнення в області створення лікарських засобів: технологія, аналіз, фармакологія” (Харків, 2004); Науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармако - економіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових робіт, у тому числі: 4 статті у наукових фахових виданнях, 2 патенти і 3 тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 143 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3 - 5), загальних висновків, списку використаних джерел літератури та додатку. Робота ілюстрована 14 рисунками і 29 таблицями. Список використаної літератури містить 125 джерел, із яких 63 - зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано вибір теми та її актуальність, сформульовані завдання досліджень та основні положення, які виносяться на захист, відзначені наукова новизна і практична цінність отриманих результатів.

У першому розділі дисертації проаналізовано дані літератури з питань сучасного стану створення препаратів седативної дії рослинного походження у вітчизняній фармацевтичній промисловості. Обґрунтовано актуальність розробки лікарських засобів у формі капсул з рослинною сировиною, необхідних для підвищення ефективності лікування нервової системи та зниження вартості лікування.

В другому розділі наведено інформацію щодо об'єктів та методів дослідження.

В третьому розділі наведені експериментальні результати з розробки і оптимізації складу та стандартизації технології отримання капсул “Валевігран” на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської (ГКВЛ).

Для процесу розробки та стандартизації оптимальних кількісних показників складу та визначення технологічних параметрів режимів одержання капсул були вивчені основні фізико - хімічні властивості п'яти лабораторних серій ГКВЛ, що представлені в табл. 1.

З даних табл. 1 видно, що вміст вологи ГКВЛ коливався в межах 14 - 20 %, органічних кислот (18,35 - 22,10) % та амінокислот в межах (4,15 - 5,70) %. Попередніми дослідженнями визначено, що кількість органічних кислот в одиниці даної лікарської форми є не менше 0,007 г, амінокислот не менше 0,001 г, що у перерахунку на сухі речовини складає 50 мг.

Таблиця 1 - Фізико-хімічні показники досліджуваних серій ГКВЛ

№ серії	Вміст вологи, %	Вміст органічних кислот (не менше 15%), %	Вміст амінокислот (не менше 2%), %
160301	14,20 0,15	18,35 0,11	5,70 0,02
210301	16,30 0,20	22,10 0,16	3,35 0,01
280301	20,50 0,12	21,50 0,23	4,76 0,02
040401	18,36 0,21	19,80 0,14	5,28 0,03
100401	19,50 0,16	20,72 0,13	4,15 0,01

Примітка: n = 5, P = 95 %

Агрегатний стан ГКВЛ, що має плинність густих екстрактів, вимагає застосування таких допоміжних речовин, при яких досягається сума властивостей, необхідних для отримання лікарської форми у вигляді твердих желатинових капсул і які забезпечують точність дозування лікарської речовини: оптимальних показників плинності гранул, насипного об'єму, ущільнювання.

З цією метою були досліджені наступні допоміжні речовини: МКЦ, крохмаль картопляний, аеросил, цукор молочний, кальцію гідрофосфат.

Проведені дослідження ГКВЛ показали, що при вмісті вологи >20 % необхідна досить значна кількість допоміжних речовин для її поглинання, що призводить до одержання капсул великих розмірів і збільшення собівартості препарату. Встановлено оптимальний вологовміст ГКВЛ у межах 18 - 20 %.

Найбільш прийнятним для даної лікарської форми є крохмаль картопляний, підсушенний до (3-5) % вологи, у кількості 59,5 %.

Було досліджено ряд прописів, де як допоміжну речовину з вологорегулюючими властивостями, була використана целюлоза мікрокристалічна (МКЦ) у кількості (10-20%) до одержання маси вмісту капсули 0,2 г. Оцінку міцності гранул дають динамічні випробування, які характеризують стійкість гранул проти ударних навантажень у процесах завантажень, транспортування. Випробування на стиранність проводять стосовно до умов роботи гранул у рухомому шарі, при пневмо- та вибротранспортуванні. Міцність гранул на стиранність, в основному, визначають по змінюванню фракційного складу проби у результаті обкачування у барабані. Визначено, що оптимальним є 15 % МКЦ. Результати досліджень представлені на рис. 1.

Рис. 1. Залежність міцності гранул від вмісту МКЦ

Зазначаючи той факт, що гранули, отримані на основі рослинних екстрактів, гігроскопічні, до складу розробленої лікарської форми було введено речовину з влагорегулюючими властивостями - аеросил

Необхідна кількість аеросилу була визначена експериментальним шляхом і складала 0,5 %.

Отже, проведеними дослідженням встановлено оптимальний склад лікарської форми - капсул “Валевігран”:

Гідрофільного комплексу валеріани лікарської 0,050 г

Целюлози мікрокристалічної 0,030 г

Крохмалю картопляного 0,119 г

Аеросилу 0,001 г

Маса вмісту капсули 0,200 г

“Валевігран” капсули зареєстровано в Україні (№ UA/3801/01/01 від 09.11.2005 р.) і впроваджено у виробництво на ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”.

Технологічна схема виробництва препарату “Валевігран” представлена на рис. 2.

Рис. 2. Технологічна схема виробництва препарату “ВАЛЕВІГРАН”



У четвертому розділі дисертації викладені результати досліджень з розробки складу та стандартизації промислової технології виробництва капсул “Меновален”.

Основна діюча речовина розроблюваної лікарської форми - суміш ліпофільних комплексів валеріани лікарської (ЛКВЛ) та м'яти перцевої (ЛКМП) у співвідношенні 2:1.

Суміш ЛКВЛ та ЛКМП - густа в'язка маса темно-коричневого кольору зі слабким специфічним запахом, яку одержують шляхом екстракції біологічно активних речовин 96% спиртом з подрібнених коренів та кореневищ валеріани лікарської і листа м'яти перцевої у перколяційній установці та подальшого упарювання у вакуум - циркуляційному апараті.

Основні біологічно активні речовини ЛКВЛ представлені сумою сесквітерпенових кислот (валереновою, ацетовалереновою, гідроксівалереною та ін.), ЛКМП - малолетючими терпенами та фенольними сполуками, що були вилучені 96 %-ним спиртом (флавононові глікозиди, флавонові аглікони, метильні похідні агліконів та ін.). Ці речовини дуже чутливі до температурних факторів, а також до дії світла при зберіганні.

Результати експериментальних досліджень з вивчення фізико-хімічних показників різних серій суміші ЛКВЛ та ЛКМП наведені в табл. 2.

Таблиця 2 - Фізико-хімічні показники дослідних серій сумішей ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої (2:1)

№ серії	Вміст вологи, %	Вміст органічних кислот (не менше 20%), %	Вміст флаваноїдів (не менше 5%), %	Примітка
180502	14,10 0,12	21,35 0,06	5,70 0,01	Густа, в'язка маса, не текуча
240502	16,80 0,15	22,10 0,12	6,35 0,03
290502	20,50 0,30	21,50 0,22	6,76 0,01	Густа, в'язка маса, текуча
140602	18,60 0,25	24,80 0,17	5,28 0,07
200602	19,65 0,15	20,72 0,31	7,15 0,02

Примітка: n = 5, P = 95 %



З даних табл. 2 видно, що вміст вологи в суміші ЛКВЛ та ЛКМП коливався від (14,1 0,12) % до (20,5 0,30) %. Вміст органічних кислот у комплексі складав (21,35-24,80) %. Вміст флавоноїдів знаходився у межах (5,28 - 7,15) %.

За фізико-хімічними та технологічними характеристиками суміш ЛКВЛ з ЛКМП відрізняється від ГКВЛ тим, що складається з суміші сесквітерпенових кислот, їх похідних та інших смолистих сполук, і відповідно має інші реологічні та фізико-хімічні властивості. Як показали дослідження, для ГКВЛ і для суміші ЛКВЛ та ЛКМП оптимальним є вологовміст в межах 18 - 20 %.

Дослідження з розробки оптимального складу маси для наповнення капсул були проведені з використанням існуючого на даний час арсеналу допоміжних речовин, що мають сорбційні властивості.

Для досягнення необхідних властивостей та технологічних характеристик маси для наповнення капсул були досліджені наступні допоміжні речовини, як окремо так і в сумішах: крохмаль картопляний, МКЦ, кальцію гідрофосфат, аеросил, магнію карбонат легкий.

Ґрунтуючись на даних досліджень з вибору допоміжних речовин при розробці капсул “Валевігран” за основу можна прийняти склад, в якому був використаний крохмаль картопляний в комбінації з МКЦ. Але ця комбінація допоміжних речовин з сумішшю ЛКВЛ та ЛКМП не дозволила отримати пластичну технологічну масу для грануляції. Тому до складу гранул було введено магнію карбонат легкий та досліджено його вплив на технологічні властивості грануляту порівняно з кальцію гідрофосфатом. Результати наведені на рис. 3.



Рис. 3. Залежність гранулометричного складу гранул від вмісту наповнювача

Примітка. С - модельна експериментальна суміш; К - кальцію гідрофосфат, М - магнію карбонат легкий.

З рис. 3 видно, що 17 - 20 % магнію карбонату забезпечують у масі для капсулювання до 70 % гранул розміром 0,5 - 3,0 мм, що позитивно позначається на плинності грануляту, на відміну від кальцію гідрофосфату, кількість якого повинна бути значною і не дозволяє отримати капсули необхідного розміру.

З метою зменшення гігроскопічності та покращення плинності при виробництві капсульних форм було введено аеросил у кількості 1 %.

У табл. 3 наведені технологічні характеристики розроблених гранул “Меновален”.

Таблиця 3 - Технологічні характеристики гранул “Меновален”

Характеристики	Одиниці вимірю-вання	№ серії
		1	2	3	4	5
Вміст вологи	%	2,7 0,25	3,6 0,20	2,5 0,15	3,4 0,25	3,0 0,20
Плинність	с/100 г зразка	14,3 3,20	15,4 0,80	15,0 1,0	14,8 0,60	15,1 0,80
Кут природного скосу	град	22 0,30	21 0,50	21,5 0,2	22 0,25	21,3 0,10
Насипна густина	г/мл	0,26 0,01	0,28 0,015	0,30 0,007	0,27 0,01	0,26 0,008
Розпадання	хв	3,5 0,06	3,0 0,10	3,2 0,08	3,5 0,05	3,0 0,009

Примітка: n = 5, P = 95 %

Як видно з даних табл. 3, гранули мають достатньо високі показники плинності ((14,3 - 15,4) с/100 г зразка або (7 - 6,5) г/с), що важливо для рівномірного заповнення дозаторів капсульної машини в процесі капсулювання.

Технологічний процес одержання капсул “Меновален” аналогічний процесу отримання капсул “Валевігран”.

У п'ятому розділі дисертації представлені результати дослідження з розробки та вибору раціональної лікарської форми препаратів-аналогів “Персен”, а саме: оптимального складу і технології таблеток, вкритих оболонкою, та капсул на основі сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси.

Лікарський препарат “Персен” фірми “Lek” (Словенія) випускається у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, та твердих желатинових капсул.

Спочатку нами були проведені роботи зі створення таблетованої лікарської форми типу “Персен” методом прямого пресування. Фізико-хімічні та фармако - технологічні властивості досліджуваних субстанцій представлені в табл. 4.

При виборі допоміжних речовин для отримання таблеток з сухими екстрактами були вивчені наступні групи допоміжних речовин: целюлоза мікрокристалічна (МКЦ) - для поліпшення пресуємості, цукор молочний - для поліпшення плинності таблеткової маси, крохмаль кукурудзяний - для забезпечення розпадання таблеток, магнію стеарат для забезпечення змащуючого та ковзного ефекту.

З метою покращення плинності таблеткової маси та зменшення зусилля при виштовхуванні таблеток з матриці поряд з аеросилом та магнію стеаратом було введено антифрикційну речовину, що володіє одночасно ковзними й змащуючими властивостями, - тальк медичний. Однак плинність маси для таблетування мала показник (1,8 - 1,9) г/с, що не забезпечує одержання однорідних за масою таблеток. Тому для покращення технологічних властивостей маси для таблетування було застосовано технологію вологого гранулювання.

Таблиця 4 - Фармако - технологічні властивості субстанцій

Екстракт	Фірма-виробник	Втрата у масі при висушу-ванні, %	Плинність, с/100 г зразка (або г/с)	Насипна густина, г/мл	Пресуємість, Н	Вміст розмаринової кислоти, %	Вміст валеренової кислоти, %
						Сер-тифі-кат	Результат	Сертифікат	Результат
1. Меліса лікарська, с. F040323	“Hammer Pharma Spa.”, Італія	2,99 0,011	161 (0,62)	0,42 0,02	20 5,2	4,00	-	-	-
2. Меліса лікарська, с. 3038792	“Frutarom Switzer-land Ltd.”, Швейцарія	2,75 0,022	75,2 (1,33)	0,53 0,01	35 4,5	5,97	6,50	-	-
3. Меліса лікарська, с. 3035623	“Frutarom Switzer-land Ltd.”, Швейцарія	2,75 0,017	75,2 (1,33)	0,53 0,015	25 5,4	10,0	8,80	-	-
4. М'ята перцева, с. 3031907	“Frutarom Switzer-land Ltd.”, Швейцарія	3,09 0,016	400 (0,25)	0,42 0,02	30 3,5	1,00	1,60	-	-
5. Валері-ана лікар-ська, с. 3027604	“Frutarom Switzer-land Ltd.”, Швейцарія	3,45 0,015	400 (0,25)	0,53 0,01	30 4,2	-	-	0,45	0,5

З метою надання таблетковій масі добрих зв'язуючих властивостей і плинності були проведені дослідження з вибору оптимального зволожувача. Для цього був використаний склад компонентів таблеток, розроблений для прямого пресування. В якості зволожувачів були досліджені речовини, що найбільш часто використовуються у виробництві таблетованих лікарських форм: 3%, 5% та 7% крохмальний клейстер, 10%, 15% та 20% водний розчин ПВП (пласдон K-25). Отримані зразки гранул досліджували за наступними показниками: вологовміст, гранулометричний склад і плинність.

Встановлено, що кращі технологічні показники якості гранул спостерігались при застосуванні в якості зволожувача 20 %-ного розчину ПВП (пласдону К-25). Однак таблетки-ядра, які мали оптимальну міцність (60-70 Н), не у повній мірі відповідали тесту “Розпадання”. Виходячи з одержаних результатів, в якості розпушувача була використана суміш крохмалю кукурудзяного з натрію кроскармелозою. Дослідження із визначення впливу різних співвідношень зазначених розпушувачів (дезінтегрантів) на розпадання отриманих таблеток, представлені в табл. 5. Проведені дослідження показали, що розпадання отриманих таблеток було незадовільним та становило (16,2-12,1) хв. Додавання більшої кількості натрію кроскармелози недоцільно, бо плинність цієї допоміжної речовини недостатня і подальше збільшення її кількості призводить до погіршення плинності таблеткової маси в цілому. Тому до складу таблеток був введений Kollidon CL.

Таблиця 5 - Результати досліджень залежності плинності таблеткової маси і показників якості отриманих таблеток від співвідношення розпушувачів

Співвідношення натрію кроскармелози та крохмалю кукурудзяного	Плинність таблеткової маси, с/100 г зразка або (г/с)	Показники якості отриманих таблеток
		Стійкість до роздавлювання, Н	Розпадання, хв
2 : 1	32 (3,125)	605,1	16,20,34
3 : 1	47 (2,13)	653,4	13,50,25
4 : 1	58 (1,7)	682,5	12,10,15
5 : 1	72 (1,4)	722,7	9,40,33

Примітка. n = 5, P = 95 %

Дослідження технологічних властивостей цієї речовини показали, що плинність її визначається показником 12-16 с/100 г зразка, а пресуємість знаходиться у межах 100 Н. Оптимальну кількість Kollidon CL у таблетковій масі визначали експериментальним шляхом. Встановлено, що 16 % Kollidon CL забезпечує необхідні для нанесення плівкового покриття показники стійкості таблеток-ядер до роздавлювання та стираності і поліпшує їх розпадання до 4 хв.

Так як сухі екстракти м'яти, меліси та валеріани гігроскопічні, а також чутливі до дії світла, виникла необхідність захисту таблеток від факторів зовнішнього середовища. У зв'язку із цим були досліджені склади захисно-декоративного плівкового покриття на основі гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) з використанням водних та спирто - водних систем.

Встановлено, що при нанесенні спирто - водного покриття, що містить 70% спирту та 30% води, розтріскування оболонки не відбувається, на відміну від водної системи, при застосуванні якої спостерігається поглинання вологи таблеткою-ядром та руйнування оболонки. Запропоновано використання водної плівкоутворюючої системи після нанесення спирто - водної підкладки на таблетки-ядра типу “Персен”.

Таким чином, окрім 3-х діючих речовин розроблений склад вкритих оболонкою таблеток (аналог препарату “Персен”) містив 16 компонентів: крохмаль картопляний, целюлозу мікрокристалічну, цукор молочний, натрію кроскармелозу, тальк, аеросил, магнію стеарат, полівінілпіролідон, Кollidon CL, ГПМЦ, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид, заліза оксид червоний, вугілля активоване, олію вазелінову, віск бджолиний.

Були проведені дослідження зі створення капсульованої лікарської форми - аналога капсул “Персен-форте”.

З метою розробки оптимального складу капсульованої лікарської форми проводилися експериментальні роботи на зразках субстанцій, що використовувались для розробки таблетованої форми, а також були використані зразки сухого екстракту валеріани. Результати представлені в табл. 6.

Таблиця 6 - Фармако- технологічні властивості сухих екстрактів валеріани лікарської

Екстракт	Фірма-виробник	Втрата в масі при висушу-ванні, %	Насипна густина, г/мл	Плинність, с/100г зразка (або г/с)	Сума сесквітерпенових кислот у перерахунку на валеренову кислоту в екстракті, %
					Сертифікат	Результат
Валеріана лікарська с. 1764	“Inga Pharmaceuticals”, Індія	4,50 0,13	0,53 0,005	0	0,300	0,391
Валеріана лікарська с. VRE-040425	“Shanghai Novanat Bioresour-cer Co. Ltd”, Китай	7,2 0,21	0,49 0,01	40 1,2 (2,5 0,7)	0,300	0,430
Валеріана лікарська с. 0400681	“Epo Istituto farmaco-chimico fitotеrapi-co”, Італія	2,5 0,17	0,67 0,007	25 1,9 (4,00 0,3)	0,800	1,300

Дані табл. 6 свідчать про те, що всі представлені зразки субстанції, крім екстракту валеріани лікарської ф. “Inga Pharmaceuticals” (Індія), мають задовільну плинність. При використанні необхідних допоміжних речовин і технологічних прийомів вказане прогнозує одержання маси для капсулювання з оптимальними технологічними показниками.

Дозування діючих речовин у капсульованій лікарської формі наступні: валеріани екстракту сухого - 125 мг; м'яти перцевої екстракту сухого - 25 мг; меліси екстракту сухого - 25 мг.

Оптимальна плинність (251,9) с/100г ((40,3) г/с) досліджуваного зразка екстракту валеріани “Epo Istituto farmacochimico fitotеrapico” (Італія), як одного з найбільш важливих технологічних параметрів при розробці капсульованої лікарської форми, прогнозує можливість використання технології прямого змішування компонентів для зазначеної лікарської форми.

Склад допоміжних речовин і технологія одержання лікарської форми підбиралися з урахуванням забезпечення оптимальних технологічних властивостей маси для капсулювання й одержання якісних капсул. Були досліджені наступні допоміжні речовини: цукор молочний, аеросил, магнію оксид, МКЦ, крохмаль картопляний, магнію стеарат. Кількість кожного компонента визначали експериментальним шляхом.

При досліджені складу капсульних мас із вмістом від 10 % до 35 % цукру молочного встановлено, що оптимальна кількість його в капсульній масі повинна становити не менш ніж 32 %. При цьому плинність маси для капсулювання мала показники плинності не більше 2,3 г/с (43 с), що є не достатнім технологічним показником для забезпечення необхідної плинності маси для наповнення капсул в капсульній машині.

У зв'язку з тим, що сухий екстракт валеріани при зволоженні перетворюється в нетехнологічну липку масу, яка не піддається вологому гранулюванню, був використаний метод роздільної грануляції компонентів лікарської форми, що виключає зволоження сухого екстракту валеріани.

З метою одержання якісного гранулята й надання масі для капсулювання необхідної плинності, були проведені дослідження з вибору оптимального зволожувача. Для цього екстракти м'яти та меліси з цукром молочним та магнію оксидом зволожували водою очищеною і крохмальним клейстером концентрацією 3 %, 5 % та 7 %.

Отримана маса при використанні як одного, так й іншого зволожувача являла собою липку на дотик, пластиліноподібну масу, що унеможливлювало її гранулювання. Тому цукор молочний був виключений зі складу капсул і замінений крохмалем картопляним.

Були досліджені склади мас для капсулювання, що містять від 15 % до 30 % крохмалю картопляного. Однак отримана маса мала липкість, що викликало необхідність уведення до складу лікарської форми МКЦ. Остання завдяки своїй здатності поглинати воду виконує функцію підсушуючої речовини.

Проведені дослідження показали, що оптимальним у складі капсульної маси є вміст 15 % МКЦ в комбінації з 3 % магнію оксиду. Найбільш придатним в якості зволожувача є вода очищена.

Для поліпшення плинності й ковзних властивостей маси для капсулювання до складу капсул були уведені аеросил у кількості 1 % та магнію стеарат.

Таким чином, розробка складу капсульованої лікарської форми типу “Персен-форте” показала, що вона складається з 5 допоміжних речовин та желатинової капсули, а склад таблетованої форми, як було наведено раніше, містить 16 найменувань допоміжних речовин та має більш трудомістку технологію з використанням органічних розчинників.

Проведена порівняльна оцінка двох видів лікарської форми типу “Персен” з економічним їх обгрунтуванням показала, що трудовитрати на виробництво 1 тис. пакувань № 30 таблеток в 1,6 рази більші за трудовитрати на виробництво аналогічної кількості капсул. Крім того, вартість лікування таблетками в 2,3 раза дорожча, ніж вартість лікування капсулами.

Отже, із розроблених нами 2-х лікарських форм типу “Персен” ЗАТ “Київський вітамінний завод” обрав капсульовану форму, яка впроваджена у серійне виробництво.

Таким чином, всі розроблені капсульовані лікарські форми за визначеними показниками відповідають вимогам Державної Фармакопеї України, 1 вид. Препарати стабільні протягом 2-х років зберігання у сухому, захищеному від світла місті при температурі 15 - 25 єС.

Проведеними доклінічними та двома фазами клінічних досліджень доведено:

- відсутність побічних реакцій та ефективність комбінованого препарату “Меновален” у хворих з астено - невротичним синдромом з суттєвим зниженням показника індексу тревоги та артеріального тиску;

- наявність у препараті “Валевігран” амінокислот (ГАМК) забезпечує виражений вплив на мозковий метаболізм, що забезпечує стійкість нейронів до гіпоксії. Складні ефіри борнеолу та ізовалеріанивої кислоти змуншують збудливість центральної нервової системи, виявляють седативні, снодійні, спазмолітичні властивості. Препарат при тривалому застосуванні не викликає розвітку залежності.

Доведена відповідність дії капсул “Релаксил” препарату порівняння - капсулам “Персен-форте” фірми “Lek” (Словенія).



ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На підставі результатів фізико-хімічних та фармако - технологічних досліджень субстанцій, розроблено та стандартизовано склади та промислові технології виробництва двох оригінальних препаратів у формі капсул: “Валевігран” на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської та “Меновален” на основі суміші ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої, а також вітчизняного комбінованого засобу у капсулах “Релаксил” - аналога капсул “Персен-форте” (фірми “Lek”, Словенія) на основі сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси.

2. На підставі аналізу даних наукової літератури та номенклатури препаратів седативної дії обгрунтовано доцільність розробки та впровадження у виробництво вітчизняних фітопрепаратів седативної дії у формі твердих желатинових капсул.

3. На підставі результатів дослідження фізико-хімічних, фармако-технологічних властивостей сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси обгрунтовано доцільність використання методу роздільного вологого гранулювання у процесі отримання твердих желатинових капсул “Релаксил”. Дана економічна оцінка доцільності розробки твердих лікарських форм рослинного походження та доведені технологічні та економічні переваги капсульованої форми перед таблетованою.

4. Доведено, що для одержання нової твердої лікарської форми - капсул “Валевігран” на основі гідрофільного комплексу валеріани лікарської необхідне використання 15 % целюлози мікрокристалічної, 59,5 % крохмалю картопляного, 0,5 % аеросилу, що збезпечують технологічний процес виробництва препарату згідно вимогам Державної Фармакопеї України.

5. Досліджено вплив складу та вмісту допоміжних речовин на властивості гранулятів для наповнення твердих желатинових капсул “Меновален”. Встановлено, що процес отримання маси для наповнення капсул залежить від вмісту сухого залишку у густих ектрактах і має бути не більше 80 %. Результати цих досліджень дозволяють на етапі фармацевтичної розробки отримувати препарати із необхідними характеристиками, що відповідають фармакопейним вимогам.

6. Розроблено відповідну нормативну документацію, у якій стандартизовано склади, показники якості та технології виробництва трьох препаратів у формі твердих желатинових капсул на основі екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси, які впроваджені у вітчизняне промислове виробництво на фармацевтичних підприємствах галузі: капсули “Валевігран” та “Меновален” на ЗАТ НВЦ “Борщагівський ХФЗ”, капсули “Релаксил” на ЗАТ “Київський вітамінний завод”. Препарати зареєстровані в Україні (номери реєстраційних посвідчень UA/3801/01/01 від 09.11.2005 р., UA/5286/01/01 від 18.10.2006 р., UA/5286/01/01 від 18.10.2006 р., відповідно). Препарат “Релаксил” серійно виробляється ЗАТ “Київський вітамінний завод”. Новизну проведених досліджень з розробки капсул “Валевігран” та “Меновален” підтверджено 2 патентами України (№32757U А61 К 9/48, від 26.05.2008, №34718U А61К 9/48, від 26.08.2008, відповідно).



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бондаренко О.В. Разработка технологии получения препарата в форме капсул на основе валерианы / Бондаренко О.В., Казаринов Н.А., Пашнева Р.А. // Фармаком. - 2004. - № 3. - С. 66 - 69. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів, вибір адсорбційних формоутворюючих порошкових систем).

2. Бондаренко О.В. Разработка препарата седативного действия на основе комплексов биологически активных веществ из мяты перечной и методов его анализа / Бовтенко В.А., Литвиненко В.И., Казаринов Н.А., Рыбаченко А.И., Пашнева Р.А., Бобкова Л.Н. // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей, вип. ХІІ, том ІІІ, - Запоріжжя. Вид. ЗДМУ. 2004. - С. 119 - 124. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів, підготовки зразків, опрацюванні одержаних даних).

3. Новые разработки фитохимических препаратов в ГП “ГНЦЛС”/ В.И. Литвиненко, Т.П. Попова, А.И. Рыбаченко, В.А. Бовтенко, Н.А. Казаринов, О.В. Бондаренко, А.С. Шаламай // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики”. Збірник наукових статей, вип. ХV, том 1, - Запоріжжя. Вид. ЗДМУ. 2006. - С. 92 - 96. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо гранулятів на основі рослинної сировини та узагальненні результатів).

4. Бондаренко О.В. Разработка состава и выбор рациональной лекарственной формы комбинированного препарата на основе растительного сырья / О.В. Бондаренко, Н.А. Казаринов, Пашнева Р.А., М.В. Рабштына // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей, вип. ХV, том 2, - Запоріжжя. Вид. ЗДМУ. 2006. - С. 306-311. (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів, виборі методів та інтерпретації отриманих даних).

5. Пат. 32757U Україна, МПК7 А 61К 36/84. Комбінований лікувально - профілактичний засіб седативної дії / Георгієвський В.П., Литвиненко В.І., Шаламай А.С., Бондаренко О.В., Казарінов М.О., Бовтенко В.О., Рибаченко А.І., Бобкова Л.М.. Пашнєва Р.О., Брюзгінова Л.П., Нікітіна Н.С., Сліпченко Г.Д., Попова Т.П. (Україна); заявник та патентовласник ДП “ДНЦЛЗ”. - № u200801197; заявл. 31.01.2008; опубл.: 26.05.2008; Бюл. № 10. - c. 12 (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо обґрунтування складу та технології отримання препарату).

6. Пат. 34718U Україна, МПК7 А 61К 36/00. Седативний лікувально - профілактичний засіб / Георгієвський В.П., Литвиненко В.І., Шаламай А.С., Бондаренко О.В., Казарінов М.О., Бовтенко В.О., Рибаченко А.І., Бобкова Л.М.. Пашнєва Р.О., Брюзгінова Л.П., Нікітіна Н.С., Сліпченко Г.Д., Попова Т.П. (Україна); заявник та патентовласник ДП “ДНЦЛЗ”. - № u200801201; заявл. 31.01.2008; опубл.: 26.08.2008; Бюл. № 16. - c. 11 (Особистий внесок полягає у здійсненні експериментів щодо обґрунтування складу та технології отримання препарату).

7. Разработка состава и технологии получения препарата седативного действия на основе валерианы и мяты перечной/ Казаринов Н.А., Литвиненко В.И., Пашнева Р.А., Бондаренко О.В. // Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікарських засобів та біологічно активних добавок. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Тернопіль: Укрмедкнига. 2004. - С. 143 - 145.

8. Бондаренко О.В. Разработка фитопрепарата на основе растительного сырья/ Бондаренко О.В., Н.А. Казаринов, Р.А. Пашнева // ІІІ Міжнародна науково-практична конференція. Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія. Харків, 21-23 травня 2003 р. - Харків, 2003. - С. 53.

9. Бондаренко О.В. Разработка комбинированного лекарственного средства на основе растительного сырья/ Бондаренко О.В. // VII Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених. Матеріали конгресу. - Тернопіль. 2003. - С. 244.

Бондаренко О.В. Розробка і стандартизація промислових технологій виробництва твердих лікарських форм на основі валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.03 - стандартизація та організація виробництва лікарських засобів. - Державне підприємство “Державний науковий центр лікарських засобів”, Харків, 2008.

Дисертація присвячена розробці та стандартизації промислових технологій виробництва твердих лікарських форм седативної дії у вигляді капсул на основі: гідрофільного комплексу валеріани лікарської - капсули “Валевігран”; суміші ліпофільних комплексів валеріани лікарської та м'яти перцевої (співвідношенням 2:1) - капсули “Меновален”; сухих екстрактів валеріани лікарської, м'яти перцевої і меліси - капсули “Релаксил” (аналогу капсул “Персен-форте”). Дана економічна оцінка доцільності розробки твердих лікарських форм рослинного походження та доведені технологічні та економічні переваги капсульованої форми перед таблетованою.

Досліджено вплив складу та вмісту допоміжних речовин на властивості гранулятів для наповнення твердих желатинових капсул “Меновален” та “Валевігран”. Встановлено, що процес отримання маси для наповнення капсул залежить від вмісту сухого залишку у густих ектрактах і має бути не більше 80 %.

Науково обґрунтовано та експериментально підтверджено раціональний склад 2-х нових капсульованих препаратів рослинного походження для лікування захворювань нервової системи. На підставі комплексних досліджень розроблено склад і технології виробництва трьох препаратів у формі капсул, які стандартизовано у відповідних аналітичних і технологічних нормативних документах. Новизну проведених досліджень з розробки капсул “Валевігран” та “Меновален” підтверджено 2-ма патентами України (№32757U А61К 9/48, 26.05.2008, №34718U А61К 9/48, 26.08.2008, відповідно). Препарат “Релаксил” серійно виробляється ЗАТ “Київський вітамінний завод” (м. Київ).

Ключові слова: стандартизація, технологія, склад, седативні засоби, рослинна сировина, густий та сухий екстракт, гранули, капсули.



Бондаренко О.В. Разработка и стандартизация промышленных технологий производства твердых лекарственных форм на основе валерианы лекарственной, мяты перечной и мелиссы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.03 - стандартизация и организация производства лекарственных средств. - Государственное предприятие “Государственный научный центр лекарственных средств”, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена разработке и стандартизации промышленных технологий производства твердых лекарственных форм седативного действия: капсул “Релаксил” (аналога капсул “Персен-форте”) на основе сухих и густых экстрактов валерианы лекарственной, мяты перечной и мелисы; капсул “Валевигран” на основе гидрофильного комплекса валерианы лекарственной; капсул “Меновален” на основе смеси липофильных комплексов валерианы лекарственной и мяты перечной (2:1).

На основании анализа данных научной литературы обоснована целесообразность разработки и внедрения в производство отечественных препаратов успокаивающего действия на основе растительного сырья.

На основании физико-химических, фармако - технологических исследований сухих экстрактов валерианы лекарственной, мяты перечной и мелисы обоснована целесообразность использования метода раздельного гранулирования в процессе получения капсул “Релаксил”. Исследовано влияние различных увлажнителей на технологические характеристики гранул и показатели качества препаратов. Обоснована технологическая и экономическая целесообразность производства капсулированной лекарственной формы - аналога капсул “Персен-форте”.

Исследовано влияние количественного содержания вспомогательных веществ на свойства гранулятов для наполнения капсул “Меновален” и “Валевигран”. Установлено, что процесс получения массы для наполнения капсул зависит от содержания сухого остатка в ГКВЛ и смеси ЛКВЛ и ЛКМП и должен быть не более 80 %. Показано, что гидрофильные и липофильные густые экстракты имеют различные физико-химические и фармако - технологические свойства. Это обусловило применение комбинации необходимых наполнителей в каждом отдельном случае для получения гранул с требуемыми технологическими характеристиками.

На основании проведенных исследований разработана соответствующая нормативная документация, в которой стандартизованы составы, показатели качества и технологии производства трех препаратов в форме твердых желатиновых капсул на основе: сухих экстрактов валерианы лекарственной, мяты перечной и мелисы; гидрофильного комплекса валерианы лекарственной и смеси липофильных комплексов валерианы лекарственной и мяты перечной. Препараты внедрены в отечественное промышленное производство на фармацевтических предприятиях отрасли: капсулы “Валевигран” и “Меновален” на ЗАО НПЦ “Борщаговский ХФЗ”, “Релаксил” на ЗАО “Киевский витаминный завод” (г. Киев). Препараты зарегистрированы в Украине (номера регистрационных свидетельств UA/3801/01/01 от 09.11.2005, UA/5286/01/01 от 18.10.2006, UA/5286/01/01 от 18.10.2006, соответственно). Препарат “Релаксил” серийно выпускается ЗАО “Киевский витаминный завод”. Новизна полученных результатов по препаратам “Валевигран” и “Меновален” подтверждена патентами Украины (№32757U А61К 9/48, от 26.05.2008, №34718U А61К 9/48, от 26.08.2008, соответственно).

Ключевые слова: стандартизация, технология, состав, седативные средства, растительное сырье, густой и сухой экстракт, гранулы, капсулы.



Bondarenko O.V. “Development and standardization of manufacturing technologies for the production in the form of solid drugs based on Valerian officinal L., Mint peppermint, Melissa”. - Manuscript.

Dissertation for obtaining of scientific degree of candidate of pharmaceutical science in a specialty 15.00.03 - standardization and organization of drug manufacturing. - State Enterprise “State Scientific Center of Drugs”, Kharkiv, 2008.

The dissertation is consecrated to the development and standardization of manufacturing technologies for the production of solid drugs with sedative action in the form of capsules on the basis of: hydrophilic complex of Peppermint - capsules “Valevihran”; mixture of lipophilic complexes of Valerian and Peppermint with 2:1 ratio - capsules “Menovalen”; dry extracts of Valerian, Peppermint and Melissa - capsules “Relaxile” (analogue of capsules “Persen-Forte”). There was given economic evaluation of development expediency of solid drugs based on herbal raw materials and was proved technological and economic advantages of capsule form in comparison with tablet form.

Rational compositions of 2 new capsulated herbal products were scientific established and experimentally approved to treat diseases of the nervous system.

Compositions and production technologies of the three drugs in the capsule forms were developed on the basis of complex investigations and were standardized in the relevant analytical and technical normative documents.

The investigative novelty of development of the capsules “Valevihran” and “Menovalen” is confirmed by the patents of Ukraine (№32757U А61К 9/48, 26.05.2008, №34718U А61К 9/48, 26.08.2008, accordingly).

Keywords: standardization, technology, composition, sedative drugs, herbal raw material, dry and soft extract, granules, capsules.

Размещено на Allbest.ru