Купрокаталітичне хлоро (бромо, тіоціанато) арилювання похідних пропену

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Купрокаталітичне хлоро (бромо, тіоціанато) арилювання похідних пропену

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Реакції ароматичних солей діазонію з ненасиченими сполуками в присутності зовнішніх нуклеофілів є потужним синтетичним інструментом для одержання важкодоступних поліфункційних похідних алкенів - галогенідів, тіоціанатів, ізотіоціанатів, N, N-діетилдитіокарбаматів, О-алкілдитіокарбонатів тощо. Серед них виявлені речовини з високою біологічною активністю, які можуть стати основою для створення нових антимікробних препаратів. На даний час в реакціях Меєрвейна та аніонарилювання досліджені тільки алільні сполуки, які містять фрагмент - СН₂-СН=СН₂, їх заміщені аналоги практично не вивчені. В першу чергу це стосується галогено - та ціанопохідних пропену - 2-метил-3-хлоропропену, транс-4-хлоро-2-бутену, 3-хлоро-1-бутену, 3-бутен-1-нітрилу та 3-бутен-2-нітрилу. Введення їх у взаємодію з ароматичними солями діазонію значно розширило б синтетичні можливості реакцій Меєрвейна і аніонарилювання, дозволило встановити зв'язок структури з реакційною здатністю, знайти оптимальні умови їх перебігу з метою розробки препаративних методик одержання продуктів аніонарилювання - потенційних біологічно активних сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Робота виконувалася в рамках проектів, що входили у координаційні плани Міністерства освіти і науки України: «Синтез нових мономерів та антимікробних препаратів реакцією аніонарилювання поліфункційних акрилатних та алільних сполук» (№ держреєстрації 0105U000750) та «Біологічно активні речовини на основі продуктів аніонарилювання похідних б, в-ненасичених кислот» (№ держреєстрації 0108U000533).

Мета і завдання дослідження. Дослідження хлоро - та ціанопохідних пропену в реакціях хлоро-, бромо- і тіоціанатоарилювання, встановлення зв'язку між будовою ненасиченого субстрату, природою арилюючого та аніоноїдного реагентів і реакційною здатністю даних мономерів.

Об'єкт дослідження - продукти хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання хлоро - та ціанопохідних пропену.

Предмет дослідження - аніонарилювання алільних сполук.

Методи дослідження - органічний синтез, елементний аналіз, тонкошарова (ТШХ) та високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), ІЧ, УФ, ЯМР ¹Н та хромато-мас-спектрометрія, квантово-хімічні розрахунки.

Мета роботи - дослідження реакцій хлоро-, бромо-, тіоціанатоарилювання функціоналізованих пропенів і розробка препаративних методик синтезу продуктів цих реакцій.

Для досягнення мети роботи передбачалося вирішення наступних завдань:

- вивчити взаємодію ізомерних хлоробутенів (2-метил-3-хлоропропену, транс-4-хлоро-2-бутену, 3-хлоро-1-бутену), алілціаніду і кротононітрилу з ароматичними солями діазонію в умовах реакції Меєрвейна та аніонарилювання і встановити вплив різних факторів на перебіг основного та конкуруючих процесів.

- з'ясувати ефективність різних арилюючих реагентів (галогенідів, тетрафлуороборатів арилдіазонію і 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазенів) та встановити матеріальний баланс реакції аніонарилювання алільних сполук на прикладі 2-метил-3-хлоропропену.

- дослідити вплив взаємного розміщення електроноакцепторної групи та кратного зв'язку на ступінь активації останнього в реакціях аніонарилювання ізомерних бутенонітрилів і встановити напрямки синтетичного використання одержаних продуктів.

- дослідити антибактеріальну та антигрибкову активність синтезованих сполук та окреслити можливості їх застосування у фармакологічних цілях.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в реакціях аніонарилювання та Меєрвейна досліджена низка алільних сполук: 2-метил-3-хлоропропен, транс-4-хлоро-2-бутен, 3-хлоро-1-бутен та 3-бутен-2-нітрил та встановлені основні закономірності перебігу даних реакцій.

Вивчено вплив замісників у ненасичених сполуках, природи арилюючого та аніоноїдного реагентів, каталізатора, полярності реакційного середовища, співвідношення і порядку введення реагентів на перебіг реакцій Меєрвейна й аніонарилювання та їх матеріальний баланс.

Розкрито зв'язок реакційної здатності ізомерних бутенонітрилів і спряження в їх молекулах. Запропоновано напрямки перетворень продуктів аніонарилювання алілціаніду та кротононітрилу для синтезу їх функціоналізованих похідних.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методики синтезу продуктів хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлоропропену, транс-4-хлоро-2-бутену і 3-хлоро-1-бутену, 3-бутен-1-нітрилу і 3-бутен-2-нітрилу. Знайдено умови регіоселективного введення галогенів, тіоціанатної групи і арильних радикалів у карбоновий скелет галогено- і ціанопохідних пропену. Досліджено біологічну активність синтезованих сполук, серед яких знайдені речовини з вираженими антимікробними властивостями. Проведена кореляція їх структури з антибактеріальними та антигрибковими властивостями.

Особистий внесок здобувача полягає у проведенні експериментальних досліджень, інтерпретації спектральних даних, формулюванні основних положень та висновків роботи. Дослідження антимікробної активності проводилися спільно з кафедрою мікробіології, вірусології та імунології Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися на IX конференції молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України (Одеса, 2006, 2008 рр.), ІІІ Всеукраїнській конференції «Домбровські хімічні читання 2007» (Тернопіль, 2007), ХІ Ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2007), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 2007), ІІІ Всеукраїнській науковій конференції «Проблеми і перспективи наук в умовах глобалізації» (Тернопіль, 2007), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008) та звітних наукових конференціях викладачів Тернопільського національного педагогічного університету імені Володимира Гнатюка (2005-2009 рр.).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 10 статей в наукових журналах та тези 6 доповідей на конференціях.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, 5 розділів, висновків, списку цитованої літератури зі 172 джерел і містить 23 рисунки, 24 таблиці та додатки. Обсяг дисертації - 147 сторінок.

Основний зміст роботи

бутенонітрил синтетичний антибактеріальний ізомерний

У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі - огляді літератури, систематизовано дані щодо можливостей синтетичного використання реакцій аніонарилювання функціоналізованих похідних пропену та окремих аспектів реакційної здатності алільних сполук у вказаних реакціях.

У другому розділі обговорюються результати дослідження реакцій хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання галогенопохідних з алільним фрагментом: 2-метил-3-хлоропропену, 3-хлоро-1-бутену та транс-4-хлоро-2-бутену.

З метою з'ясування впливу метильної групи в молекулі 3-хлоропропену на регіо- і стереонаправленість реакції аніонарилювання в присутності нуклеофілів різної сили досліджено хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлоропропену.

Встановлено, що тетрафлуороборати арилдіазонію взаємодіють з 2-метил-3-хлоропропеном у водно-ацетоновому (1:4) середовищі у присутності хлориду (броміду, тіоціанату) калію з виділенням азоту діазогрупи і утворенням 2-хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлоропропанів (1-9).

An = Cl: R= H (1), Me (2), MeO (3); An = Br: R=H (4), Me (5), MeO (6);

An = SCN: R=H (7), Me (8), MeO (9).

Тіоціанатоарилювання проходить при -15ч-5⁰С, бромоарилювання - при 10ч20⁰С, а хлороарилювання - при 20ч 25⁰С.

Необхідною умовою перебігу реакції є наявність каталізатора - солей купруму. Оптимальне співвідношення реагентів: сіль діазонію - 2-метил-3-хлоропропен - каталізатор - аніоноїдний реагент складає 1:1.2:0.15: [1 (SCN), 1.5 (Br), 2 (Cl)]. 2-Хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлоропропани одержували з виходами 57-75%. Побічним процесом є утворення продуктів реакції Зандмейєра - хлоро-, бромо- і суміші тіоціанато - та ізотіоціанатоаренів у кількості 10-25% в перерахунку на сіль діазонію.

2-Хлоро(бромо) - 1-арил-2-метил-3-хлоропропани (1-6) також були одержані взаємодією хлоридів і бромідів арилдіазонію з 2-метил-3-хлоропропеном у водно-ацетоновому (1:2) середовищі в присутності солей купруму. Виходи продуктів хлоро(бромо) арилювання в даних умовах складають лише 20-25%. Реакція супроводжується значним смолоутворенням, побічним процесом є утворення хлоро- і бромоаренів у кількості 20-25%.

Методами ВЕРХ, ЯМР¹Н та хромато-мас-спектрометрії встановлено, що реакції тетрафлуороборатів арилдіазонію з 2-метил-3-хлоропропеном у присутності хлорид-, бромід- і тіоціанат-аніонів проходять як аніонарилювання, а конкуруючими процесами є утворення заміщених аренів за реакцією Гаттермана-Зандмейєра. Разом з тим, незначна частка солі арилдіазонію (до 5% вихідної кількості) перетворюється у діарили, діарилоксиди та продукти азосполучення (азобензоли).

Зазначаємо, що хроматографічний аналіз засвідчує утворення лише одного регіоізомеру у всіх випадках (сполуки 1-9).

За даними ВЕРХ-аналізу встановлено матеріальний баланс реакцій купрокаталітичного аніонарилювання 2-метил-3-хлоропропену (табл. 1).

Таблиця 1. Матеріальний баланс реакцій хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлоропропену

Аналіз даних табл. 1 вказує на зменшення частки цільових продуктів аніонарилювання та зростання виходів заміщених аренів зі збільшенням нуклеофільності аніоноїдного реагенту. На нашу думку, така динаміка зумовлена різним температурним режимом основної і конкуруючих реакцій. При застосуванні відносно слабких нуклеофілів (хлорид-йон) основна реакція відбувається при вищій температурі, що й прискорює і побічні процеси, зокрема, реакцію Зандмейєра. Водночас, зі збільшенням нуклеофільності реагента зменшується частка фенолів у реакційних сумішах, які практично відсутні у випадку реакції тіоціанатоарилювання.

Вплив природи розчинника, співвідношення реагентів та кількості каталізатора на проходження реакції тіоціанатоарилювання похідних пропену досліджений на прикладі взаємодії тетрафлуороборату фенілдіазонію з 2-метил-3-хлоропропеном у присутності тіоціанату калію. Реакційні суміші аналізували методом ВЕРХ, за результатами якого встановлювали виходи продуктів основної і конкуруючих реакцій.

Одержані дані свідчать, що ступінь конверсії 2-метил-3-хлоропропену залежить від полярності розчинника і зростає в ряду ДМСО-ДМФА-ацетонітрил-ацетон. Разом з тим, на ступінь перетворення ненасиченого субстрату позитивно впливає введення в систему невеликої кількості води, хоча збільшення її частки у реакційному середовищі сприяє перебігу конкуруючих реакцій.

Таблиця 2. Вплив співвідношення реагентів та кількості каталізатора на вихід 2-тіоціанато-1-феніл-2-метил-3-хлоропропану (-10⁰С, ацетон-вода (4:1))

Дослідження впливу співвідношення реагентів на вихід 2-тіоціанато-1-феніл-2-метил-3-хлоропропану свідчить про незначне зростання виходу цільового продукту зі збільшенням кількості вихідної ненасиченої сполуки, яке водночас супроводжується зниженням ступеня перетворення останньої (табл. 2). Надлишок арилюючого та аніоноїдного реагентів підвищує ступінь конверсії ненасиченої сполуки, але зростає також вихід тіо - та ізотіоціанатобензолу. Знайдено, що найоптимальнішим для проведення тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлоропропену є співвідношення реагентів - сіль діазонію: ненасичена сполука: тіоціанат калію - 1:1.2:1. Для встановленого оптимального співвідношення реагентів та системи розчинників ми вивчили вплив кількості каталізатора на вихід цільового продукту тіоціанатоарилювання. Показано, що наявність каталізатора в системі є обов'язковою умовою проходження реакції, а оптимальна кількість солі купруму складає 0.15 моль на 1 моль діазосполуки. Збільшення кількості каталізатора сприяє реакції Гаттермана-Зандмейєра і збільшує частку побічних продуктів у реакційній суміші.

2-Хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлоропропани (1-9) - жовті в'язкі рідини зі специфічним запахом. Нагрівання тіоціанатів (7-9) не приводить до їх ізомеризації в ізотіоціанати. В ІЧ спектрах сполук (7-9) тіоціанатна група характеризується вузькою смугою поглинання в області 2148-2160 см^-1. Спектри ЯМР ¹Н 2-хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлоропропанів (1-9) містять сигнали протонів ароматичних ядер, які утворюють мультиплети в ділянці 7.37-6.73 м.ч. Протони метильної групи карбонового ланцюга характеризуються синглетами при 1.85-1.59 м.ч., а протони метиленових груп, зв'язаних з атомом хлору і ароматичними ядрами - дублетами в областях 3.74-3.54 і 3.16-3.04 м.ч. відповідно.

Таким чином, введення алкільних груп в друге положення карбонового ланцюга 3-хлоропропену не змінює регіонаправленості реакцій аніонарилювання і не зумовлює прояву амбідентності тіоціанат-йона в умовах реакції тіоціанатоарилювання.

З метою з'ясування впливу природи арилюючого агента на перебіг реакції тіоціанатоарилювання алільних сполук, ми дослідили взаємодію 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазенів з 3-хлоропропеном та 2-метил-3-хлоропропеном у присутності тіоціанат-аніонів.

Встановлено, що 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазени у водно-ацетоновому (1:3) середовищі у присутності сульфатної кислоти, яка ініціює розпад триазену, і каталізатора - сульфату купруму (ІІ) при 0 ч -5⁰С реагують з вказаними алілгалогенідами у присутності роданіду калію з утворенням продуктів тіоціанатоарилювання - 2-тіоціанато-1-арил-3-хлоропропанів (10-13) і 2-тіоціанато-2-метил-1-арил-3-хлоропропанів (7-9) відповідно.

R = H (7, 10), Me (8, 11), MeO (9, 12), Br (13)

Використовували ті ж співвідношення кількостей арилюючого та аніоноїдного реагентів, алілгалогеніду і каталізатора, що й у випадку тетрафлуороборатів арилдіазонію.

Фізико-хімічні константи і спектральні характеристики 2-тіоціанато-2-метил-1-арил-3-хлоропропанів (7-9) одержаних даним методом і тіоціанатоарилюванням з використанням солей арилдіазонію ідентичні.

Аналіз виходів цільових продуктів тіоціанатоарилювання з використанням 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазенів дозволяє стверджувати, що останні є ефективнішими субстратами для генерування ароматичних радикалів. Так, виходи 2-тіоціанато-1-арил-3-хлоропропанів (10-13) зростають на 8-16%, а 2-тіоціанато-2-метил-1-арил-3-хлоропропанів (7-9) - на 4-10%, порівняно з варіантом реакції аніонарилювання за участю солей арилдіазонію. Отже, зміна арилюючого реагента гальмує конкуруючі реакції, але, разом з тим, суттєво не впливає на реакційну здатність ненасиченого субстрату. Таким чином, 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазени можуть бути рекомендовані як ефективні арилгенеруючі реагенти в реакціях аніонарилювання алільних сполук.

Відомо, що в реакцію Меєрвейна значно краще вступають ненасичені сполуки з термінальним подвійним зв'язком. З метою встановлення впливу переміщення метильної групи в крайні положення алільного фрагменту на регіо - та стереонаправленість реакції аніонарилювання в ній вперше досліджені транс-4-хлоро-2-бутен і 3-хлоро-1-бутен.

З'ясовано, що тетрафлуороборати арилдіазонію взаємодіють з даними ненасиченими сполуками у водно-ацетоновому (1:4) середовищі у присутності хлориду (броміду, тіоціанату) калію з утворенням відповідно 1,2 - дихлоро-3-арилбутанів (14-16), 1-хлоро-2-бромо(тіоціанато) - 3-арилбутанів (17-22) і 2-хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-3-хлоробутанів (23-28):

R = H (14, 17, 20, 23, 25, 26), Ме (15, 18, 21, 24, 27), МеO (16, 19, 22, 28);

An = Cl (14-16, 23, 24), Br (17-19, 25), SCN (20-22, 26-28)

Тіоціанатоарилювання досліджених хлоробутенів відбувається при

-10ч0⁰С, бромоарилювання - при 10ч15⁰С, а хлороарилювання - при 25ч30⁰С. Необхідною умовою перебігу реакції є наявність каталізатора - солей купруму. Виходи продуктів хлороарилювання складають 48-60%, бромоарилювання - 42-48%, а тіоціанатоарилювання - 35-45%. Побічні продукти - хлоро-, бромоарени чи суміш тіоціанато - та ізотіоціанатоаренів - утворюються з виходами 20-30%.

Використання як арилюючих агентів хлоридів або бромідів арилдіазонію не сприяє збільшенню виходів цільових продуктів, які не перевищують 35%, а реакція супроводжується значним смолоутворенням.

Будова сполук (14-28) узгоджується з даними ІЧ та ЯМР ¹Н спектроскопії. В їх ІЧ спектрах спостерігається інтенсивна смуга поглинання в області 720-810 см^-1, що відповідає валентним коливанням C-Cl, продукти бромоарилювання додатково містять смуги поглинання в області 570-590 см^-1 (C-Br), а тіоціанатоарилювання - 2130-2144 см^-1 (SCN). ЯМР ¹Н спектри даних сполук характеризуються сигналами протонів ароматичних ядер в області 7.4-6.9 м.ч. Протони метиленових (сполуки 23-28) і метинових (сполуки 14-22) груп, зв'язаних з ароматичними ядрами, проявляються дублетами дублетів або мультиплетами відповідно в областях 3.35-2.8 і 3.4-3.1 м.ч.

Продукти аніонарилювання 3-хлоро-1-бутену (23-28) виділені у вигляді суміші еритро - та трео-діастереомерів, співвідношення яких за даними ЯМР ¹Н спектрів складає 2.5:1. Аналіз ЯМР ¹Н спектрів реакційних сумішей свідчить, що таке співвідношення діастереомерів залишається постійним в процесі виділення продуктів аніонарилювання в індивідуальному стані методом фракційної перегонки. На співвідношення діастереомерів практично не впливає природа аніона, що вводиться в молекулу 3-хлоро-1-бутену.

Таким чином, на прикладі 3-хлоро-1-бутену підтверджено, що у випадку ненасичених сполук, які містять асиметричний атом карбону, процес приєднання арильного радикала і нуклеофіла переважно проходить з утворенням просторово вигіднішого еритро-ізомера, в якому нуклеофіл (An) та більш об'ємна функціональна група вихідної ненасиченої сполуки знаходяться у транс-положенні.

Продукти аніонарилювання транс-4-хлоро-2-бутену (14-22) також утворюються як суміші діастереомерів, але встановити їх співвідношення за даними ЯМР ¹Н спектрів не вдається через незначну різницю хімічних зсувів і часткове накладання сигналів протонів можливих діастереомерних форм.

Результати проведених досліджень вказують на зниження виходів продуктів аніонарилювання в ряду 2-метил-3-хлоропропен - 3-хлоропропен - 3-хлоро-1-бутен - транс-4-хлоро-2-бутен, що, ймовірно, зв'язано зі стабільністю проміжних аралкільних радикалів і узгоджується з раніше запропонованим механізмом реакції. Переміщення метильної групи в алільній системі в різні положення (????? або ?) не змінює регіонаправленості досліджених реакцій, але впливає на реакційну здатність ненасичених сполук.

В третьому розділі представлені результати дослідження реакцій хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання ізомерних бутенонітрилів та проведено аналіз будови продуктів аніонарилювання з реакційною здатністю досліджених у роботі ненасичених субстратів.

Зважаючи на суттєвий електроноакцепторний вплив нітрильної групи на активацію кратних карбон-карбонових зв'язків ненасичених сполук і з метою порівняння реакційної здатності нітрилів ненасичених карбонових кислот в реакціях аніонарилювання, ми дослідили галогено- і тіоціанатоарилювання ізомерних бутенонітрилів.

Тетрафлуороборати арилдіазонію у ацетоновому середовищі взаємодіють з 3-бутен-1-нітрилом (алілціанідом) і 3-бутен-2-нітрилом (кротононітрилом) у присутності хлорид-, бромід- і тіоціанат-аніонів з утворенням продуктів аніонарилювання - 3-хлоро (бромо, тіоціанато) - 4-арилбутанонітрилів (29-37) та 2-хлоро (бромо, тіоціанато) - 3-арилбутанонітрилів (38-46):

R = H (29, 32, 35, 38, 41, 44), Ме (30, 33, 36, 39, 42, 45), МеO (31, 34, 37, 40, 43, 46); An = Cl (29-31, 38-40), Br (32-34, 41-43), SCN (35-37, 44-46); М = К, Na

Тіоціанатоарилювання ізомерних бутенонітрилів відбувається при -25ч-10⁰С, бромоарилювання - при 0ч10⁰С, а хлороарилювання - при 10ч25⁰С. Необхідною умовою перебігу реакції є наявність каталізатора - солей купруму. Оптимальне співвідношення реагентів: сіль діазонію - ненасичена сполука - аніоноїдний реагент - каталізатор складає 1.1: 1: 1.1: 0.11. Виходи продуктів хлороарилювання - 26-55%, бромоарилювання - 34-63%, а тіоціанатоарилювання - 45-72%. Реакції також супроводжуються утворенням хлоро-, бромо - чи суміші тіоціанато - та ізотіоціанатоаренів в кількостях 20-40% в розрахунку на сіль діазонію.

ІЧ спектроскопічними дослідженнями підтверджено, що в умовах реакції не відбувається гідроліз нітрильної групи, а також інші перетворення за її участю (смуга поглинання при 2220-2232 см-¹ у всіх випадках зберігається).

Структура синтезованих сполук (29-46) узгоджується з даними ІЧ та ЯМР ¹Н спектроскопії. Зокрема, в ІЧ спектрах (29-46) спостерігаються характеристичні смуги поглинання нітрильної (2228-2220 см^-1) групи, а продукти тіоціанатоарилювання (35-37 і 44-46) характеризуються смугами, що відповідають валентним коливанням тіоціанатної групи (2148-2156 см^-1). Спектри ЯМР ¹Н характеризуються сигналами протонів ароматичних ядер (7.6-6.8 м.ч.), протони метиленових і метинових груп, зв'язаних з ароматичними ядрами, утворюють мультиплети (3.4-3.1 м.ч.), протони метинових груп, зв'язаних з тіоціанатною та нітрильною групами, проявляються двома дублетами (5.15-5.09 та 5.09-5.04 м.ч.), а протони метильних груп - двома дублетами (1.55-1.49 м.ч. і 1.50-1.44 м.ч.). Аналіз даних ЯМР ¹Н спектрів сполук (38-46) дозволяє стверджувати, що вони утворюються у вигляді суміші еритро- і трео-діастереомерів. Про це свідчить наявність двох пар сигналів протонів метильних та метинових груп зі співвідношенням інтегральних інтенсивностей ~3:1. Таким чином, відносні кількості кожного з діастереомерів у реакційній суміші складають 66:34 на користь еритро-ізомеру.

Продукти галогеноарилювання бутенонітрилів є високореакційноздатними сполуками і можуть бути використані як реагенти для одержання б, в-ненасичених карбонових кислот та їх нітрилів.

Деякі можливості синтетичного застосування цих сполук показано на схемі:

При кип'ятінні 3-хлоро(бромо) - 4-арилбутанонітрилів (29-34) і 2-хлоро(бромо) - 3-арилбутанонітрилів (38-43) в піридині проходить елімінування галогеноводню з утворенням арилзаміщених бутен-2-нітрилів (47-52), а в суміші концентрованих форміатної і хлороводневої кислот відбувається їх перетворення до відповідних галогенозаміщених арилбутанових кислот (53-64). Лужним гідролізом нітрилів (47-52) і дегідрогалогенуванням кислот (53-64) одержано 3- і 4-арил-2-бутенові кислоти (65-70). Фізико-хімічні константи сполук (47-52) і (65-70) узгоджується з літературними даними.

Таким чином, галогено- і тіоціанатоарилювання 3-бутен-1-нітрилу і 3-бутен-2-нітрилу відбувається в аналогічних умовах, які характерні для досліджених раніше акрилонітрилу та метакрилонітрилу, що підтверджує радикальний механізм та основні закономірності реакції аніонарилювання. Аналіз виходів продуктів аніонарилювання ізомерних бутенонітрилів засвідчує суттєве зростання реакційної здатності ненасиченого субстрату за умов спряження кратного карбон-карбонового зв'язку з нітрильною групою, що спостерігається у випадку 3-бутен-2-нітрилу.

З метою обґрунтування відмінностей в реакційній здатності досліджених ненасичених сполук нами проведені квантово-хімічні розрахунки продуктів хлоро-, бромо- і тіоціанатоарилювання 3-хлоропропену, 2-метил-3-хлоропропену, 3-хлоро-1-бутену, транс-4-хлоро-2-бутену, 3-бутен-1-нітрилу та 3-бутен-2-нітрилу.

Розрахунки виконані в базисі RHF/6-31+G (3df, 3dp) з повною оптимізацією геометрії за допомогою програми СAChe (Fujitsu). Заряди на атомах елементів розраховані методом NBO.

Аналіз значень дипольних моментів продуктів аніноарилювання дозволяє стверджувати, що введення тіоціанатоної групи суттєво підвищує полярність молекули (2.5 Д), тобто в більшості випадків спостерігається взаємозв'язок між полярністю молекули утвореного продукту аніонарилювання і ступенем нуклеофільності введеного аніона.

Значення енергій ВЗМО зменшуються в ряду Сl>Br>SCN, що свідчить про загальну тенденцію підвищення реакційної здатності даних сполук в нуклеофільних реакціях. Разом з тим, енергії НВМО є найнижчими для бромопохідних, тобто саме для них найбільш ймовірними будуть реакції нуклеофільного заміщення.

Аналіз значень зарядів на атомах карбону алільних сполук вказує на підвищення міцності зв'язку з ароматичним ядром у разі знаходження біля нього метильної групи, яка додатково стабілізує продукт аніонарилювання.

Аномально високими є значення негативного заряду на атомах карбону у випадку продукту хлорофенілювання 3-ціано-1-бутену, що вказує на суттєвий перерозподіл електронної густини в процесі його утворення і узгоджується з даними експерименту, які свідчать про найнижчий вихід даного продукту в умовах реакції хлороарилювання. Аналогічна закономірність характерна для продукту тіоціанатофенілювання транс-4-хлоро-2-бутену, для якого виходи є найнижчими з-поміж усіх синтезованих тіоціанатів.

Порівняння значень зарядів на атомах карбону вказує на незначний вплив метильної групи на перерозподіл електронної густини по карбоновому ланцюгу, причому довжина зв'язку С-Hal(S) дещо збільшується без суттєвої зміни заряду на атомі хлору, брому чи сульфуру.

Таким чином, дані квантово-хімічних розрахунків параметрів молекул синтезованих сполук загалом підтверджують встановлені закономірності реакційної здатності хлоро - та ціанопохідних пропену в реакціях аніонарилювання.

Четвертий розділ містить дані досліджень та прогнозування біологічної активності синтезованих сполук. Встановлено, що ряд синтезованих сполук характеризується достатньо високою антимікробною активністю стосовно штамів грампозитивних, грамнегативних та спороутворюючих мікроорганізмів.

Сполуки (14-19) та (23-26) є перспективними для дослідження на антистафілококову, антибацилярну та антикандидозну активності.

Порівняння антимікробної дії продуктів галогено - та тіоціанатоарилювання похідних пропену показує, що додаткове введення у карбоновий ланцюг атомів хлору, брому або тіоціанатної групи приводить до вибіркового прояву антимікробної активності.

За допомогою програми PASS спрогнозовані напрямки та окреслені можливі перспективи використання біологічної дії синтезованих сполук.

П'ятий розділ містить опис методик експериментальних досліджень та використаного обладнання.

Висновки

Систематично досліджено купрокаталітичну взаємодію ароматичних солей діазонію з функціоналізованими похідними пропену - 2-метил-3-хлоропропеном, 3-хлоропропеном, транс-4-хлоро-2-бутеном і 3-хлоро-1-бутеном, 3-бутенонітрилом та 2-бутенонітрилом в умовах реакцій Меєрвейна та аніонарилювання. Встановлено основні закономірності перебігу цих реакцій, з'ясовано їх регіонаправленість та регіоселективність.

1. Показано, що введення алкільних груп в різні положення алільного фрагменту не змінює регіонаправленості реакції аніонарилювання та не впливає на вияв амбідентності тіоціанат-йона.

2. Встановлено, що найбільш ефективним арилюючим реагентом в реакціях аніонарилювання алільних сполук є 1-арил - 3,3 - диметил-1-триазени.

3. На прикладах 3-хлоро-1-бутену та 2-бутенонітрилу виявлено часткову стереоселективність реакції аніонарилювання ненасичених сполук з переважним утворенням еритро-діастереомерів.

4. Даними квантово-хімічних розрахунків підтверджено, що важливим фактором підвищення реакційної здатності похідних пропену в досліджуваних реакціях є наявність спряження кратного зв'язку з електроноакцепторною групою.

5. На прикладах хлоро-, бромо- і тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлоропропену встановлено матеріальний баланс цих реакцій.

6. Досліджено антибактеріальні та антигрибкові властивості синтезованих сполук та з'ясовано вплив їх структури на прояв антимікробної активності. Найбільш активними виявились продукти бромо- і тіоціанатоарилювання 3-хлоро-1-бутену і транс-4-хлоро-2-бутену.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Горбовой П.М. Реакции тетрафтороборатов арилдиазония с 2-метил-3-хлорпропеном в присутствии хлорида (бромида, роданида) калия / П.М. Горбовой, Г.М. Тулайдан, Б.Д. Грищук // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, вып. 1. - С. 140-143. (Внесок дисертанта: розробка методик синтезу 2-хлоро (бромо, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлорпропанів, здійснення синтетичної частини роботи, встановлення будови синтезованих сполук.)

2. Грищук Б.Д. Синтез та антимікробна активність продуктів хлоро-, бромо - та тіоціанатоарилювання галогеновмісних алільних сполук / Б.Д. Грищук, В.С. Барановський, Г.М. Тулайдан // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2008. - Т.6, вип. 4 (24). - С. 44-50. (Внесок дисертанта: проведено експериментальні дослідження, проаналізовано спектральні дані)

3. Синтез и противомикробные свойства 2-хлор - (бром, тиоцианато) - 1-арил-2-метил-3-хлорпропанов / П.М. Горбовой, Г.Н. Тулайдан, Б.Д. Грищук, С.И. Климнюк, Е.В. Покришко // Химико-фармацевтический журнал - 2008. - Т. 42, №9. - C. 25-27. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані)

4. Грищук Б.Д. Хлор-, бром - та тіоціанатоарилювання 3-хлорбутену-1 / Б.Д. Грищук, Г.М. Тулайдан // Вісник Національного університету «Львівська політехніка» Серія: Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2008. - №609. - С. 109-112. (Внесок дисертанта: виконано експериментальну частину роботи, проаналізовано дані ЯМР спектрів)

5. Синтез 2-хлор (бром, тіоціанато) - 1-арил-3-хлорбутанів та вивчення їх антимікробних властивостей / П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, Б.Д. Грищук, С. І. Климнюк, О.В. Покришко // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету. Серія: Хімія. - 2008. - Вип. 13. - С. 20-23. (Внесок дисертанта: виконано експериментальну частину роботи, проаналізовано спектральні дані, написано рукопис статті)

6. Реакції ароматичних солей діазонію з ізомерними бутенонітрилами в присутності хлоридів, бромідів і роданідів / Г.М. Тулайдан, В.С. Барановський, А.Г. Ахметшин, Б.Д. Грищук // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету. Серія: Хімія. - 2008. - Вип. 14. - С. 29-34. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані)

7. Протимікробні властивості продуктів реакції хлор-, бром- і тіоціанатоарилювання 2-метил-3-хлорпропену / С. І. Климнюк, Б.Д. Грищук, П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, О.В. Покришко // Науково-практичний журнал «Фармацевтичний часопис». Тернопільський державний медичний університет імені І.Я. Горбачевського, Національний фармацевтичний університет. - 2008. - вип. 1 (5). - С. 40-44. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані)

8. Горбовий П.М. Синтез та антимікробні властивості 2-хлор (бром, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлорпропанів / П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, Б. Д Грищук // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету ім. В. Гнатюка. Серія: Хімія. -2007. - №12. - С. 59-62. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані, написано рукопис статті)

9. Горбовий П.М. Реакції тетрафлуороборатів арендіазонію з 3-метил-3-хлорпропеном в присутності хлориду і броміду калію / П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, Б. Д Грищук // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету ім. В. Гнатюка. Серія: Хімія. - 2007. - №11. - С. 6-13. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані)

10. Горбовий П.М. Дослідження реакції тетрафлуороборатів арендіазонію з 2-метил-3-хлорпропеном в присутності родан-групи / П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, Б. Д Грищук // Наукові записки Тернопільського національного педагогічного університету ім. В. Гнатюка. Серія: Хімія. - 2006. - Вип. 10. - С. 3-7. (Внесок дисертанта: проведено синтез сполук, проаналізовано їх спектральні дані)

11. Тулайдан Г.М. Хлор, бром і тіоціанатоарилювання 3-хлор-2-метилпропену / Г.М. Тулайдан, Б.М. Петрушка, М.П. Мазурок, О. І. Гарматій, П.П. Горбовий // IX конференція молодих вчених та студентів-хіміків південного регіону України, 16-17 жовт. 2006 р.: тези доп. - Одеса. - 2006. - С. 72.

12. Тулайдан Г. Синтез та антимікробні властивості 2-хлор (бром, тіоціанато) - 1-арил-2-метил-3-хлорпропанів / Галина Тулайдан, Ольга Ковальська, Мар'яна Мазурок, Назар Цизорик // ХІ Ювілейний міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. 10-12 трав. 2007 р.: матеріали конгресу - Тернопіль. - 2007. - С. 291.

13. Тулайдан Г.М. Дослідження реакцій тетрафлуороборатів арендіазонію з 3-хлор-2-метилпропеном в присутності хлориду (броміду, роданіду) калію методом високоефективної рідинної хроматографії / Г.М. Тулайдан, П.П. Горбовий, М.П. Мазурок, Н.М. Цизорик, П.М. Горбовий, Б.Д. Грищук // ІІІ Всеукраїнська конференція «Домбровські хімічні читання 2007». 16-18 трав. 2007 р.: тези доп. - Тернопіль. - 2007. - С. 160.

14. Горбовий П.М. Галоген- і тіоціанатоарилювання 3-хлорбутену-1 та 3-ціанопропену-1 / П.М. Горбовий, Г.М. Тулайдан, Б.Д. Грищук // ХХІ Українська конференція з органічної хімії. 1-5 жовт. 2007 р.: тези доп. - Чернігів. - 2007. - С. 133.

15. Бурбан М.В. 3-Ціанопропени в реакціях аніонарилювання / М.В. Бурбан, Т. І. Молода, Н.М. Лук'янчук, Н В Черепаха, О.М. Кибалюк, Г.М. Тулайдан, Б.Д. Грищук // ХІ конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України. 13-14 жовт. 2008 р.: тези доп. - Одеса. - 2008. - С. 48.

Размещено на Allbest.ru