Гетероциклізації продуктів арилювання похідних фурану

Размещено на http://www.allbest.ru

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"

ГОРАК Юрій Ігорович

УДК 547.721+547.556.7

ГЕТЕРОЦИКЛІЗАЦІЇ ПРОДУКТІВ АРИЛЮВАННЯ ПОХІДНИХ ФУРАНУ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Обушак Микола Дмитрович,

Львівський національний університет імені Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Богза Сергій Леонідович,

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, завідувач відділу біологічно активних сполук

кандидат хімічних наук

Гевусь Орест Іванович,

Національний університет „Львівська політехніка”, доцент кафедри органічної хімії

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету "Львівська політехніка" (вул. Професорська, 1).

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 35.052.01,

доктор хімічних наук, професор Лубенець В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Розвиток хімії арилфуранових сполук значною мірою обумовлений ефективністю досліджень їхньої біологічної активності. Деякі сполуки цього типу вже використовують як лікарські засоби (нітрафудан, дандролен, клоданолен, азимілід тощо). Зручним підходом до одержання функціоналізованих арилфуранів, які можуть слугувати реагентами для конструювання гетероциклічних систем з арилфурановим фрагментом, є реакції арилювання фуранових сполук різними методами. Як показали дослідження останніх років, виконані в нашій лабораторії, продукти арилювання та галогенарилювання ненасичених сполук арендіазонієвими солями є ефективними і доступними реагентами для конструювання гетероциклічних систем. Натомість гетероциклізації продуктів арилювання функціоналізованих фуранів вивчені мало. У зв'язку з цим розробка методів синтезу гетероциклів з арилфурильними замісниками є актуальною задачею.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках проекту „Розробка методів синтезу гетероциклів з біофорними групами на основі продуктів арилювання ненасичених сполук” (№ держреєстрації 0106U001305), що входить до тематичного плану Львівського національного університету імені Івана Франка. арилювання фуран синтез гетероцикл

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у розробці способів синтезу гетероциклів з арилфурановими фрагментами, використовуючи як реагенти арилфурани з ацильною, карбоксильною чи альдегідною групою у фурановому ядрі.

Для досягнення цієї мети передбачалось вирішити такі завдання:

розширити коло потенційних реагентів для циклізацій, дослідивши реакції арилювання похідних фурану за реакціями Меєрвейна і Сузукі та циклізації 1,4-кетонів, у яких утворюються функціоналізовані арилфурани;

застосувати одержані реагенти у циклізаціях, що ведуть до утворення похідних тіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, 4-хроменону, 1,4-дигідропіридину, хіноліну, 1,3-оксазину, дигідро- і тетрагідроізохіноліну, піримідо[4,5-b]хіноліну, тіазоло[3,2-а] бензімідазолу, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазолу, піразоло[1,5-c][1,3]бензоксазину, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазину;

дослідити функціоналізовані арилфурани у реакціях конденсації, ацилювання, алкілювання.

Предмет дослідження: реакції арилювання, гетероциклізації, конденсації.

Об'єкт дослідження: 5-арил-2-ацилфурани, 5-арил-2(3)-фуранкарбонові кислоти, 5-арил-2-фуранкарбальдегіди як реагенти у синтезі гетероциклів.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ЯМР ¹Н, ¹³С та ІЧ спектроскопія, мас-спектрометрія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Розширено межі застосування реакції Меєрвейна для синтезу арилфуранових сполук. Вперше досліджено взаємодію фуран-3-карбальдегіду з арендіазонієвими солями та показано, що відбувається арилювання у положення 2 фуранового ядра. Вперше вивчено взаємодію 2-метил-3-фуран- та 2,4-диметил-3-фуранкарбонових кислот і їх естерів з солями арендіазонію і з'ясовано, що арилювання проходить у положення 5 фуранового циклу. Розроблено спосіб синтезу метилового естеру 5-бром-2-метил-3-фуранкарбонової кислоти і встановлено, що він добре арилюється арилборними кислотами за реакцією Сузукі.

Розроблено методи одержання низки нових гетероциклічних сполук з арилфурановими фрагментами та сполук з новими ансамблями гетероциклів. Показано, що 5-арил-2-ацилфурани реагують з ізатином та його похідними в умовах реакції Пфітцінґера з утворенням 2-(5-арил-2-фурил)-3-алкіл-4-хінолінкарбонових кислот, а взаємодія 2-бром-1-(5-арил-2-фурил)етанонів з S,N-бінуклеофільними реагентами є зручним способом формування тіазольного та 1,3,4-тіадіазинового циклів. Розроблено способи синтезу похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, флавону та 3,4-дигідроізохіноліну з арилфурильними замісниками, використовуючи 5-арил-2(3)-фуранкарбонові кислоти та їхні хлорангідриди. Показано, що 5-арилфурфуроли можна застосовувати для конструювання 1,3-оксазинового та піразоло[1,5-c][1,3]бензоксазинового циклів. Встановлено, що в умовах одержання гідразидів 3-(5-арил-2-фурил)-2-ціанопропенових кислот проходить гідразиноліз вихідних естерів з утворенням азинів або гідразонів 5-арил-2-фуранкарбальдегідів. З'ясовано, що гідразони, одержані взаємодією 5-арилфурфуролів з гідразидом ціаноцтової кислоти, реагують з гетарилацетонітрилами з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням 2-R-3-(5-арил-2-фурил)-2-пропенонітрилів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи одержання функціоналізованих арилфунів - реагентів для циклізацій, а також нових гетероциклічних сполук з арилфурановими фрагментами. Деякі з розроблених методів синтезу придатні для створення комбінаторних бібліотек сполук і дослідження їхньої біологічної активності. Одержано 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти, які виявили високу протимікробну активність. Виявлена протигрибкова та протимікробна активність деяких амідів 5-арил-2-фуранкарбонових кислот.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Обговорення та інтерпретація результатів досліджень проводилися спільно з науковим керівником проф. М.Д. Обушаком та доцентами В.С. Матійчуком і О.І. Лесюк.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на XIX та XX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.; Одеса 2004 р.,), другій Всеукраїнській науково-практичній конференції "Україна наукова-2002" (Дніпропетровськ, 2002 р.), Українській конференції "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі" (Ніжин, 2002 р.), IX та X наукових конференціях "Львівські хімічні читання" (Львів, 2005, 2007 рр.), Всеукраїнських конференціях студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2003, 2004, 2006 рр.), науковій конференції „Черкаські хімічні читання” (Черкаси, 2006 р.), Всеукраїнській конференції „Домбровські хімічні читання (Тернопіль, 2007 р.), III International conference on the chemistry and biological activity of nitrogen-containing heterocycles (Chernogolovka, Russia, 2006), а також на звітних наукових конференціях Львівського університету (2005-2008 рр.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи викладено в дванадцяти статтях у фахових виданнях, трьох патентах України, та у дванадцяти тезах доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що нараховує 221 найменування, та трьох додатків. Загальний обсяг дисертації 207 сторінок, у тому числі 66 стор. таблиць, 21 стор. додатків, 25 стор. - бібліографія.

У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі - огляді літератури, систематизовано дані про методи арилювання фуранових сполук та інші методи одержання арилфуранів і про застосування функціоналізованих арилфуранів у синтезі.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез функціоналізованих арилфуранів

Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів синтезу гетероциклів на основі продуктів арилювання функціоналізованих фуранів. Опрацьовано також методи одержання арилфуранів.

Арилювання похідних фурану за реакцією Меєрвейна. У зв'язку з тим, що арилювання 2-ацилфуранів вивчено мало, хоча синтетичний потенціал 5-арил-2-ацилфуранів доволі значний, ми детально дослідили арилювання 2-ацетилфурану, 1-(2-фурил)-1-пропанону та 1-(2-фурил)-1-бутанону, використовуючи арендіазонієві солі з широким спектром замісників в ароматичному ядрі. Хлориди арендіазонію 1* реагують з цими кетонами в присутності каталізатора CuCl₂ з утворенням 5-арил-2-ацилфуранів 5- 7. Більшість сполук 5-7 отримані з досить високими для реакції Меєрвейна виходами (40-70%). Менш активними в цій реакції є арендіазонієві солі з електронодонорними замісниками і бензендіазоній хлорид.

5: R² = CH₃, R¹ = H, 4-Me, 4-втор-Bu, 4-i-Pr, 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 3-NO₂, 4-NO₂, 2-CF₃, 3-CF₃, 2-СООМе, 3-F-4-Cl, 2,3-Cl₂, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 3,5-Cl₂, 3-Сl-4-Me, 2-Cl-4-NO₂, 2-Cl-5-CF₃, 4-Cl-3-CF₃, 3,5-(CF₃)₂, 2-Br-4-Me.

6: R² = CH₂CH_3, R¹ = H, 4-Me, 2-F, 2,4-Cl₂, 3-CF₃. 7: R² = CH₂CH₂CH₃, R¹ = 2-F, 2-Cl, 2-Cl-5-CF₃.

Ми розширили також межі застосування реакції арилювання пірослизевої кислоти з метою використання продуктів в органічному синтезі, а також вперше дослідили купрокаталітичну взаємодію 2-метил-3-фуранкарбонової та 2-R-4-метил-3-фуранкарбонових кислот і їх метилових естерів з солями арендіазонію. З'ясовано, що арендіазоній хлориди 1 взаємодіють з кислотами або естерами 8-13 в присутності CuCl₂, утворюючи продукти арилювання в положення 5 (сполуки 15-20). У запропонованих умовах ці сполуки одержували з виходами 40-70%. При використанні солей арендіазонію, що містять нітрогрупу або два атоми галогену в ароматичному ядрі, кращі результати одержані при використанні кислот (2-фуран-, 2-метил-3-фуран- і 2-R-4-метил-3-фуранкарбонові кислоти). Естери цих кислот доцільніше використовувати у реакціях арилювання трифторметил- та моногалогенозаміщеними солями арендіазонію.

8: R² = OH; 9: R² = OCH₃.

15: R² = OH; R¹ = 2-NO₂ (а), 3-NO₂ (б), 4-NO₂ (в), 2,3-Cl₂ (г), 2,4-Cl₂ (д), 2,5-Cl₂ (е), 3,4-Сl₂ (є), 2-Cl-4-NO₂ (ж), 2-NO₂-4-OМe (з), 2-NO₂-4-Me (и), 2-F (й), 3-F (к), 4-F (л), 2-Cl (м), 3-Сl (н), 4-Cl (о), 4-Br (п), 2-CF₃ (р) 3-CF₃ (с), 2-Cl-5-CF₃ (т), 3-CF₃-4-Cl (у).

16: R² = OCH₃; R¹ = 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Сl, 4-Cl, 4-Br, 2-CF₃, 3-CF₃, 2-Cl-5-CF₃, 3-CF₃-4-Cl.

17: R² = H; R³ = OH; R¹ = 2-NO₂ (а), 4-NO₂ (б), 2,4-Cl₂ (в), 2,5-Cl₂ (г), 2,6-Сl₂ (д), 3,5-Cl₂ (е), 2-Cl-4-NO₂ (є), 2-NO₂-4-Cl (ж), 3-NO₂-4-Cl (з), 4-F (и), 2-Cl (й), 4-Cl (к), 4-Br (л), 3-CF₃ (м), 2-Cl-5-CF₃ (н).

18: R² = CH₃; R³ = OH; R¹ = 3-NO₂ (а), 4-NO₂ (б), 2-NO₂-4-Cl (в), 2-NO₂-4-OCH₃ (г), 2,5-Cl₂ (д), 3,5-Cl₂ (е), 3,4-Cl₂ (є), 2-Cl (ж), 4-Cl (з), 4-Br (и), 2-CF₃ (й), 2-Cl-5-CF₃ (к).

19: R² = H; R³ = OCH₃; R¹ = 2-F, 4-F, 2-Cl, 4-Cl, 4-Br, 3-CF₃, 2-Cl-5-CF₃, 2,5-Cl₂.

20: R² = CH₃; R³ = OCH₃; R¹ = 2,5-Cl₂, 3,5-Cl₂, 2-CF₃, 2-Cl, 4-Cl, 3,4-Cl₂, 4-Br, 2-Cl 5-CF₃.

Вперше досліджено арилювання 2-фурил-4-метил-3-фуранкарбонової кислоти 14а. Вона має два нерівноцінні фуранові ядра. Тому в процесі арилювання одним еквівалентом діазосолі могли б утворюватися два ізомери і, можливо, продукт „подвійного” арилювання. За даними ЯМР ¹Н спектроскопії встановлено, що основними продуктами реакції є сполуки 21а-в, мінорними - кислоти 22а-в (до 10% від загальної кількості продуктів арилювання).

21, 22: X = O, R = 2,5-Cl₂ (а), 2-NO₂ (б), 4-NO₂ (в);

X = S, 4-NO₂ (г).

Кислоти 21а-в виділяли у чистому вигляді після дворазової перекристалізації. При арилюванні 2-тієніл-4-метил-3-фуранкарбонової кислоти 14б утворюється лише продукт арилювання у фуранове кільце - кислота 21г. Для кислот 21 слабопольний сигнал протона фуранового ядра (5-Н) виявляється дублетом і, крім того, для сигналу протона у положенні 4 характерна взаємодія з двома (3-Н і 5-Н) протонами.

Як відомо, 5-арилфурфуроли є практично важливими реагентами, оскільки наявність альдегідної групи відкриває широкі можливості їхнього використання в молекулярному дизайні арилфуранових сполук. Використовуючи реакцію арилювання фурфуролу арендіазонієвими солями, ми одержали низку 5-арилфурфуролів (23.1-23.35).

Ми вперше дослідили взаємодію фуран-3-карбальдегіду 24 з арендіазонієвими солями в умовах реакції Меєрвейна. Вивчивши взаємодію альдегіду 24 з 4-нітробензендіазоній хлоридом, з'ясували, що арильний радикал вступає у положення 2, в результаті чого утворюється 2-(4-нітрофеніл)фуран-3-карбальдегід 25.

Будову продукту реакції доведено методами ЯМР ¹H і ¹³С. У спектрі ЯМР ¹H є два сигнали протонів фуранового ядра з константою спін-спінової взаємодії ³J = 2 Гц. Такою самою є константа взаємодії протонів фуранового ядра у спектрах похідних цього альдегіду.

Паладій-каталітичне арилювання. Відомим варіантом паладій-каталітичного арилювання є реакція Сузукі: арилювання арилборними кислотами арил- та гетарилгалогенідів у присутності ацетату паладію. Ми застосували цей спосіб для синтезу арилфуранів, які важко чи неможливо одержати реакцією Меєрвейна. Вперше здійснено арилювання метилового естеру 5-бром-2-метил-3-фуранкарбонової кислоти 27 арилборними кислотами 28, внаслідок чого одержали естери 19. Синтезуючи реагент 27, встановили, що бромування вихідного естеру 12, залежно від розчинника, проходить або по метильній групі (26), або у положення 5 фуранового кільця (27). Арилборні кислоти 28 синтезували через арилмагнійорганічні сполуки дією на них трибутилборату з наступним гідролізом.

17, 19, 28: R= H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-OMe, 4-OMe, 2-OEt, 4-OEt, замість RC₆H₄ - 1-нафтил.

Відзначимо, що застосування реакції Сузукі дало змогу одержувати сполуки 17, 19 з електронодонорними замісниками в ароматичному ядрі, які важко або неможливо одержати за реакцією Меєрвейна. Кислоти 17 є зручними реагентами для подальших перетворень завдяки можливості широкого вибору замісників у вихідних арилборних кислотах та наявності функціональної групи у фурановому циклі.

Одержання арилфуранів циклізаціями 1,4-дикарбонільних сполук. Деякі арилфуранові сполуки одержані циклізаціями, в яких формується фуранове кільце.

Як реагенти використали, зокрема, фурфуриліденацетофенони 29, у яких під дією кислот розкривається фуранове кільце з утворенням кетокислот 30, що дегідратуються з циклізацією до 3-(5-арил-2-фурил)пропанових кислот 31.

R = H, 4-CH₃, 4-OCH₃, 4-F, 4-Cl, 2,4-Cl₂, 4-циклогексил.

У іншому підході застосували алкілювання натрійацетооцтового естеру 32 бромацетофенонами 33. Отримали сполуки 34, які при при кип'ятінні з P₂O₅ у бензені циклізуються до естерів 5-арил-2-метил-3-фуранкарбонових кислот 35,

36: R = H, 4-F, 4-Cl, 4-CH₃

Гетероциклізації 5-арил-2-ацилфуранів

Серед похідних 4-хінолінкарбонової (цинхонінової) кислоти відомо більше двадцяти лікарських засобів. Ми дослідили можливість одержання за реакцією Пфітцінґера 4-хінолінкарбонових кислот, які би містили у другому положенні 5-арил-2-фурильні фрагменти. З'ясовано, що кетони 5-7 добре реагують з ізатином та його похідними (5-заміщені ізатини) 36 в умовах реакції Пфітцінґера. В результаті рециклізації утворюється піридиновий цикл і з високими виходами одержали 2-(5-арил-2-фурил)-3-алкіл-4-хінолінкарбонові кислоти 37.1-37.149.

R¹ = H, 4-Me, 4-втор-Bu, 4-i-Pr, 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-CF₃, 3-CF₃, 2-СООМе, 3-F-4-Cl, 2,3-Cl₂, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 3,5-Cl₂, 3-Сl-4-Me, 2-Cl-5-CF₃, 4-Cl-3-CF₃, 3,5-(CF₃)₂, 2-Br-4-Me.

R² = CH₃, C₂H₅, C₃H₇.

R³ = H, CH₃, CH₃CH₂, CH₃(CH₂)₃, і-Pr, F, Cl, Br.

R⁴ = H, CH₃, C₂H₅.

Синтезовані сполуки 37 досліджували на антимікробну активність. У результаті первинного скринінгу для подальших досліджень було відібрано кислоти 37.1-37.51, які виявили достатньо високу активність.

Досліджено взаємодію 5-арил-2-ацетилфуранів 5 з алкалоїдом природного походження котарніном 38. З'ясовано, що в лужному середовищі проходить розкриття дигідроізохінолінового кільця з утворенням альдегідної групи, з якою конденсується 5-арил-2-ацетилфуран 5 з наступним замиканням тетрагідроізохінолінового циклу.

R = 2,5-Cl₂, 2,4-Cl₂, 4-F, 4-Cl.

Бромуванням сполук 5 отримано ряд 2-бром-1-(5-арил-2-фурил)етанонів (40 а-є).

R = 4-Cl, 4-NO₂, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 3,5-Cl₂, 2-Cl-4-NO₂.

б-Бромокетони 40 ми дослідили в реакції з S,N-бінуклеофільними реагентами - 4-аміно-1,2,4-триазол-3-тіолами 41. 5-Заміщені 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіоли - добрі реагенти для синтезу конденсованих азот- і сірковмісних гетероциклів. Ми встановили, що усі реагенти 41 взаємодіють з б-бромокетонами 40 в абсолютному етанолі з формуванням тіадіазинового циклу. При цьому утворюються 3-заміщені 6-(5-арил-2-фурил)-7Н-[1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазини 42 з високими виходами.

2-Бром-1-(5-арил-2-фурил)етанони 40 використали також для конструювання тіазольного циклу взаємодією цих сполук з арилтіосечовинами. Як з'ясувалось, гідроброміди 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів 43 у диметилсульфоксиді перетворюються в 4-бром-2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазоли 44.

Тіазольні цикли замикаються також при взаємодії сполук 40 з 2-ціано-2-(фенілтіокарбамоїл)ацетамідами 45 та рубеановодневою кислотою 47.



41: R² = Me, Et, Pr, 2-фурил, 2-Ме-3-фурил, Ph, С₆Н₄CH₂, 2-BrC₆H₄, 4-BrC₆H₄, 4-МеОС₆Н₄СН₂.

42: R¹ = 2,4-Cl₂, R² = Et (а); R¹ = 3,4-Cl₂, R² = 4-МеОС₆Н₄СН₂ (б), 2-фурил (в); R¹ = 3,5-Cl₂, R² = Ме (г), 2-фурил (д); R¹ = 2,5-Cl₂, R² = Et (е), Pr (є), R² = PhCH₂ (ж), 2-BrC₆H₄ (з), 4-BrC₆H₄ (и), 2-Ме-3-фурил (й).

44: R¹ = 2,5-Cl₂, R² = 4-Br (a), 4-F (б), 4-Сl (в); R¹ = 2-Cl-4-NO₂, R² = 4-F (г), 4-Cl (д), 4-Br (е); R¹ = 4-NO₂, R² = 4-Br (є), 4-Сl (ж).

46: R¹ = 2-Cl-4-NO₂, R² = H (a), CH₃ (б), 4-СH₃С₆Н₄ (в); R¹ = 2,5-Сl₂ R² = H (г), CH₃ (д), 4-СH₃С₆Н₄ (е).

Гетероциклізації 5-арил-2(3)-фуранкарбонових кислот та їхніх похідних

Розробка методів синтезу кислот 15, 17, 18, 21 робить їх доступними реагентами для конструювання гетероциклів з арилфурановими замісниками. Ми випробували ці кислоти у синтезі [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]-тіадіазолів, удосконаливши спосіб одержання таких сполук. Досліджуючи взаємодію кислот 15, 17, 18 з 5-заміщеними 4-аміно-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолами 41 в POCl₃, встановили, що у всіх випадках реакція проходить із замиканням тіадіазольного кільця і утворенням 3-R-6-(5-арил-2(3)-фурил)-7Н-[1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазолів 49-51.

49: R¹ = 2-NO₂, R⁵ = 2-Ме-3-фурил (a), Ph (б); R¹ = 3-NO₂, R⁵ = 2-Ме-3-фурил (в); R¹ = 4-NO₂, R⁵ = 2-Ме-3-фурил (г), 2-фурил (д); R¹ = 2-Cl, R⁵ = Ph (е), 2-Ме-3-фурил (є), СН₂Ph (ж); R¹ = 4-Cl, R⁵ = Pr (з), 2-Ме-3-фурил (и), 2-фурил (й); R¹ = 4-F, R⁵ = 2-фурил (к); R¹ = 3-CF₃, R⁵ = 2-фурил (л); R¹ = 3,4-Cl₂, R⁵ = СН₂Ph (м).

50: R¹ = 3-CF₃, 2,5-Cl₂, 3,5-Cl₂; R⁴ = Н; R⁵ = Me, Ph.

51: R¹ = 3-NO₂, 2-NO₂-4-Cl, 2-NO₂-4-MeO, 3,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 4-Br, 2-Cl-5-CF₃; R⁴ = Ме; R⁵ = 3-СH₃C₆H₄.

Для гетероциклізацій використовували також хлорангідриди кислот 15, 17, 18. Будову хлорангідридів 53 а, е (R¹ = 2,4-Cl₂, 4-Cl) підтвердили методом рентгено-структурного аналізу. Хлорангідриди 52-54 ми застосували для конструювання 1,2,4-тіадіазольного циклу. Спочатку одержували ацилізотіоціанати 55, 59, 60 які in situ вводили в реакцію з 3-аміно-5-метилізоксазолом 56. З'ясувалося, що продукти нуклеофільного приєднання - ацилтіосечовини 57, 61, 62 є лише інтермедіатами цієї взаємодії. В умовах реакції розривається зв'язок N-O ізоксазольного циклу і утворюється зв'язок S-N, формуючи 1,2,4_тіадіазольний цикл. Кінцевими продуктами реакції є 5-(5-арил-2(3)-фурил)карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоли 58, 63, 64.

52: R², R⁴ = H, R³ = COCl; 53: R² = H, R³ = CH₃, R⁴ = COCl; 54: R² = R³ = CH₃, R⁴ = COCl.

58: R¹ = 3-NO₂, 4-NO₂, 2-Cl-4-NO₂, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2,4-Cl₂, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 2-CF₃, 3-CF₃; R², R⁵ = H; R⁶ = карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоліл.

63: R¹ = 2-Cl, 3-CF₃, 2,5-Cl₂; R² = H; R⁶ = CH₃; R⁵ = карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоліл.

64: R¹ = 4-NO₂, 3,4-Cl₂, 4-Br; R² = R⁶ = CH₃; R⁵ = карбоксамідо-3-(2-оксопропіл)-1,2,4-тіадіазоліл.

Ми дослідили також можливість синтезу 1,3,4-оксадіазолів з арилфурильними замісниками. З цією метою вивчили взаємодію тетразолів 65, 67, 68 з хлорангідридами арилфуранового ряду. При нагріванні реагентів в піридині розкривається тетразольний цикл, виділяється азот і утворюються оксадіазоли 66, 69, 70.

66: R¹ = 2-NO₂, 3-NO₂-4-Cl, 2-Cl-4-NO₂, 4-Br, 2-CF₃, 2-Cl-5-CF₃; R², R⁷ = H, R⁵ = 2-фурил, R⁶ = 2-R⁵-1,3,4-оксадіазоліл.

69: R¹ = 2-NO₂-4-Cl, 2,4-Cl₂, 3-CF₃, 2-Cl-5-CF₃, 4-Cl; R² = H, R⁶ = CH₃, R⁵ = 2-фурил, 2-піридил, 3-піридил; R⁷ = 2-R⁵-1,3,4-оксадіазоліл.

70: R¹ = 2-NO₂-4-Cl, 2-NO₂-4-OCH₃, 3,4-Cl₂, 4-Br, 2-Cl 5-CF₃; R², R⁶ = CH₃, R⁵ = 2-фурил R⁷ = 2-R⁵-1,3,4-оксадіазоліл.

Відомо, що багато похідних флавону виявляють біологічну активність, є у природних об'єктах. Ми одержали сполуки з флавоновим та арилфурановим фрагментами, використовуючи наступну стратегію синтезу: спочатку ацилювали гідроксиацетофенони 71а, б хлорангідридами 52 е, є і далі проводили перегрупування одержаних естерів 72А у піридині за присутності КОН. Сполуки 72Б циклізували в оцтовій кислоті в присутності каталітичних кількостей H₂SO₄. 2-(5-Арил-2-фурил)хроменони 73а-г одержали з виходами 50-60%:

73: R¹ = 2,5-Cl₂, R²= H (а), Me (б); R¹ = 3,4-Cl₂, R²= H (в), Me (г).

Цікавим, на наш погляд, було поєднання в одній молекулі арилфуранового фрагменту з ізохіноліновим (дигідроізохіноліновим) - відомим фармакофором. З цією метою ацилювали хлорангідридами 52 3,4-диметоксифенілетиламін 74 і одержані аміди 75 випробовували в ізохіноліновій циклізації за методом Бішлера-Напіральського. 3,4-Дигідроізохіноліновий цикл, як було з'ясовано, замикається при кип'ятінні в ксилолі амідів 75 і POCl₃. З високим виходом утворюються 6,7-диметокси-1-(5-арил-2-фурил)-3,4-дигідроізохіноліни 76.

R = 3-NO₂, 2,5-Cl₂, 2-Cl-4-NO₂, 2-Cl, 3-CF₃.

Гетероциклізації за участю альдегідів арилфуранового ряду

Ми дослідили взаємодію альдегідів 23, 25 з реагентом 45. З'ясовано, що при нетривалому кип'ятінні у спирті 5-арилфурфуроли 23 реагують із 3-аніліно-3-тіоксо-2-ціанопропанамідом 45 із замиканням оксазинового циклу і утворенням 6-іміно-2-[5-(4-арил)-2-фурил]-3-феніл-4-меркапто-3,6-дигідро-2H-1,3-оксазин-5-іл-ціанідів 79:

79: R = 2-Cl, 3-Cl, 3-Cl-4-CH₃, 2,5-Cl₂, 3,4-Cl₂, 2-NO₂, 2-NO₂ 4-CH₃.

2-(4-Нітрофеніл)фуран-3-карбальдегід 25 реагує зі сполукою 45 аналогічно.

Арилфурфуроли можна використати для побудови дигідропіридинового циклу (синтез Ганча), однак в літературі мало даних про застосування альдегідів 23 у таких реакціях. Ми дослідили їхню взаємодію з ацетооцтовим естером та карбонатом амонію і встановили, що при кип'ятінні реагентів в етанолі протягом 4 год відбувається циклізація з утворенням діетил 2,6-диметил-4-(5-арил-2-фурил)-1,4-дигідро-3,5-піридин дикарбоксилатів 83:

83: R = 3-CF₃, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl.

З 1,3-циклогександіоном 84а (або димедоном 84б) та 2-аміноурацилом 85 арилфурфуроли 23 реагують, утворюючи частково гідровані піримідо[4,5-b]хіноліни 86:

86: R¹ = H, 3-CF₃, 2,3-Cl₂, 2-NO₂, 2,5-Cl₂; R² = H; R³ = Me; R² = R³ = Me.

Ще одну трикомпонентну реакцію нам вдалось реалізувати, нагріваючи 5-арилфурфуроли 23 у крижаній оцтовій кислоті з хлороцтовою кислотою і бензімідазол-2-тіоном 88, внаслідок чого утворюються 2-(5-арил-2-фурил)метилен[1,3]тіазоло[3,2-а]бензімідазол-3-они 89. Хлороцтова кислота циклізується з бензімідазол-2-тіоном, формуючи тіазолідиноновий цикл, в якому активна метиленова група в тих же умовах реагує з альдегідами 23.

89: R = H, 4-Ме, 4-Cl, 2-Сl, 3-CF₃.

5-Арилфурфуроли випробувані також у схемі синтезу бензоксазинопіразолінів. Взаємодією халконів 92 з гідразином одержували піразоліни 93, які, як відомо (Орлов В.Д., Десенко С.М. зі співавторами) при взаємодії з карбонільними сполуками можуть замикати 1,3-оксазиновий цикл за участю фенольного гідроксилу і NH-групи піразолінового циклу, причому перебіг циклізації піразолінів 93 з карбонільними сполуками в значній мірі залежить від природи останніх. Ми з'ясували, що арилфурфуроли порівняно мало активні у такій реакції. Можливість циклізації показана на прикладі сполук 94:

94: R¹ = 4-Cl, R² = 2,4-Cl₂, R³ = 2-Cl (a); R¹ = 4-Me₂CHO, R² = 4-Br, R³ = 3-Cl (б).

Перетворення функціоналізованих арилфуранів

Крім реакцій циклізацій бромкетони 40 можна також використовувати як алкілюючі реагенти при створенні комбінаторних бібліотек для скринінгу на біологічну активність. Ці можливості показано на прикладі синтезу сполук 116 алкілюванням гетероциклічних тіолів 115. Реакція відбувається в діоксані при нагріванні, виходи - 84-88%.

Використовуючи хлорангідриди 52, синтезували низку амідів, деякі з них виявили протимікробну та протигрибкову активність (аміди 112а-г).

112: R = 2-F, R¹ = бензил (а); R = 2-F, R¹ = 2-OMeC₆H₄ (б);

R = 4-F, R¹ = 3-CF₃C₆H₄ (в); R = 4-F, R¹ = 4-FС₆Н₄ (г).

Значний синтетичний потенціал має реакція ацилювання хлорангідридами сполук з активною метиленовою групою. Ми дослідили можливість реалізації такої схеми на прикладі взаємодії 1,3-бензотіазол-2-іл- 102, 4-феніл-1,3-тіазол-2-іл- 113 та (4-оксо-3,4-дигідрохіназол-2-іл)ацетонітрилів 103 з хлорангідридом 52ж. Проводячи реакцію в присутності піридину, одержали сполуки 114.



Судячи зі спектрів ЯМР ¹Н кето-єнольна рівновага сполук 114 у розчині ДМСО зміщена в бік єнольної форми, про що свідчать сигнали при 13.28-13.48 м.ч.

Відомо, що серед гідразидів 2-ціаноцтової кислоти, а також естерів та гідразидів 5-арилфуран-2-карбонових кислот є біологічно активні сполуки. Ми дослідили взаємодію естерів 3-(5-арил-2-фурил)-2-ціанопропенових кислот з гідразином і гідразидами карбонових кислот. З'ясували, що при кип'ятінні реагентів в етанолі очікувані гідразиди кислот 99 А або продукти їхньої циклізації - похідні піразоліну 99 Б не утворюються, а проходить гідразиноліз естерів за участю двох або однієї аміногруп з елімінуванням молекули ціаноцтового естеру й утворенням азинів 97 або гідразонів 98 5-арилфурфуролів. У реакції естерів 96 з гідразидами кислот утворюються гідразони 100.

97: R¹ = H, 2-Cl, 4-Br.

98: R¹ = 3-NO₂, 4-NO₂.

100: R¹ = 4-Cl, 2-NO₂; R² = Et, 2-BrC₆H₄.

Сполуки типу 100 можна одержати безпосередньою взаємодією арилфурфуролів з гідразидами кислот. Встановлено, що така конденсація добре відбувається в етанолі чи діоксані в присутності оцтової кислоти.

Альдегіди 23 досліджені в деяких реакціях конденсації. Взаємодія цих альдегідів з гідразидом ціаноцтової кислоти 101 може проходити по двох реакційних центрах. У вибраних умовах (в присутності каталітичних кількостей крижаної оцтової кислоти) селективно утворюються ацилгідразони 104. Показано також, що ацилгідразони 104 реагують з гетарилацетонітрилами 102, 103 з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням сполук 105, 106. Ці ж сполуки ми отримали зустрічним синтезом взаємодією 5-арил-2-фуранкарбальдегідів 23 з реагентами 102 та 103.

Імінооксопіразолідиновий цикл при взаємодії ацилціангідразонів 104 з гетарилацетонітрилами 102, 103 не утворюється.

Альдегід 25 вивчений у реакціях із сполуками, що містять активну метиленову групу - барбітуровою кислотою 107, малонодинітрилом 108а і ціанотіоацетамідом 108б. Продукти конденсації 109, 110 а, б одержано з високими виходами.

ВИСНОВКИ

1. Розширено межі застосування реакції арилювання 2-ацетилфурану, 1-(2-фурил)-1-пропанону, 1-(2-фурил)-1-бутанону, пірослизевої кислоти та її естеру солями арендіазонію, в результаті чого 5-арил-2-ацилфурани та 5-арил-2-фуранкарбонові кислоти стали доступними реагентами для конструювання гетероциклічних систем.

2. Вперше здійснено арилювання фуран-3-карбальдегіду, 2-метил-3-фуран-, та 2,4-диметил-3-фуранкарбонових кислот і їх метилових естерів арендіазонієвими солями. Встановлено, що фуран-3-карбальдегід арилюється в положення 2, а 2-метил-3-фуран- та 2,4-диметил-3-фуранкарбонові кислоти і їхні естери - у положення 5 фуранового циклу.

3. Запропоновано препаративні способи синтезу:

- метилових естерів 5-арил-2-метил-3-фуранкарбонових кислот - паладій- каталітичним арилюванням естеру 5-бром-2-метил-3-фуранкарбонової кислоти арилборними кислотами в умовах реакції Сузукі;

- етилових естерів 5-арил-2-метил-3-фуранкарбонових кислот і 3-(5-арил-2-фурил)пропанових кислот - циклізаціями відповідних 1,4-дикетонів з формуванням фуранового циклу.

4. З'ясовано, що 5-арил-2-ацилфурани реагують з ізатином та його похідними (5-заміщені ізатини) в умовах реакції Пфітцінґера з утворенням 2-(5-арил-2-фурил)-3-алкіл-4-хінолінкарбонових кислот, багато з яких виявили високу протимікробну активність.

5. Показано, що при взаємодії 2-бром-1-(5-арил-2-фурил)етанонів з арилтіосечовинами, 2-ціано-2-(арилтіокарбамоїл)ацетамідами та етандитіоамідом формується тіазольний цикл, а з 4-аміно-4-Н-1,2,4-триазол-3-тіолами - тіадіазиновий. Встановлено, що гідроброміди 2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазолів у диметилсульфоксиді перетворюються в 4-бром-2-ариламіно-4-(5-арил-2-фурил)тіазоли.

6. Розроблено способи синтезу похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, флавону та 3,4-дигідроізохіноліну з арилфурильними замісниками, використовуючи 5-арил-2(3)-фуранкарбонові кислоти та їхні хлорангідриди.

7. Показано, що 5-арилфурфуроли можна застосовувати для конструювання 1,3-оксазинового та піразоло[1,5-с][1,3]бензоксазинового циклів.

8. Встановлено, що в умовах одержання гідразидів 3-(5-арил-2-фурил)-2-ціанопропенових кислот проходить гідразиноліз вихідних естерів з утворенням азинів або гідразонів 5-арил-2-фуранкарбальдегідів. З'ясовано, що гідразони, одержані взаємодією 5-арилфурфуролів з гідразидом ціаноцтової кислоти, реагують з гетарилацетонітрилами з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням 2-R-3-(5-арил-2-фурил)-2-пропенонітрилів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Обушак М.Д. Арилювання похідних фурану ароматичними солями діазонію (огляд) / М.Д. Обушак, Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, О.І. Лесюк // Праці Наукового Товариства ім. Шевченка. Серія хем. і біохем. - 2007. - Т. 18. - С. 69-86.

Внесок дисертанта: опрацювання літератури, підготовка огляду.

2. Obushak N.D. Synthesis of heterocycles based on arylation products of unsaturated compounds: XVII. Arylation of 2-acetylfuran and synthesis of 3-R-6-(5-Aryl-2-furyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines / N.D. Obushak, Yu.I. Gorak, V.S. Matiichuk, R.Z. Lytvyn // Russ. J. Org. Chem. - 2008. - Vol. 44, № 11. - Р. 1689-1694.

Внесок дисертанта: синтез і циклізації 5-арил-2-ацетилфуранів, підготовка статті до друку.

3. Gorak Yu.I. Synthesis of heterocycles from arylation products of unsaturated compounds: XVIII. 5-Arylfuran-2-carboxylic acids and their application in the synthesis of 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole, and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives / Yu.I. Gorak, N.D. Obushak, V.S. Matiichuk, R.Z. Lytvyn // Russ. J. Org. Chem. - 2009. - Vol. 45, № 4. - P. 541-550.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

4. Горак Ю.І. 2-(5-Арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти та їх протимікробна активність / Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак, Р.В. та ін. // Ukrainica Bioorganica Acta. - 2008. - Т. 6. - №1. - С. 49-54.

Внесок дисертанта: синтез сполук, підготовка статті до друку.

5. Горак Ю.І. Протимікробна і протигрибкова активність амідів 5-арил-2-фуранкарбонових кислот / Ю.І. Горак, М.Д. Обушак, В.С. Матійчук та ін. // Фарм. журн. - 2009. - №. 1. - С. 100-105.

Внесок дисертанта: синтез амідів 5-арил-2-фуранкарбонових кислот, підготовка статті до друку.

6. Матійчук В.С. Арилювання 3-фуранкарбальдегіду / В.С. Матійчук, Ю.І. Горак, М.Д. Обушак, М.І. Ганущак // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2003. - Вип. 43. - С. 170-173.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, підготовка статті до друку.

7. Горак Ю.І. Арилювання метилового естеру 2-метил-3-фуранкарбонової кислоти / Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин, М.Д. Обушак // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2004. - Вип. 44. - С. 180-187.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, підготовка статті до друку.

8. Лесюк О.І. Взаємодія 5-арилфуранових сполук з гідразином і гідразидами кислот / О.І. Лесюк, Ю.І. Горак, М.Д. Обушак та ін. // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2004. - Вип. 44. - С. 188-192.

Внесок дисертанта: синтез гідразонів, участь в обговоренні результатів.

9. Горак Ю.І. Арилювання 2-ацетилфурану і синтез 2-ариламіно 4-(5-арил-2-фурил) тіазолів / Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин та ін. // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2005. - Вип. 45. - С. 212-216.

Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів, підготовка статті до друку.

10. Походило Н.Т. Використання (1Н-тетразол-1-іл)феніламінів у реакціях арилювання / Н.Т. Походило, М.Д. Обушак, Ю.І. Горак, В.С. Матійчук // Вісн. Львів. ун-ту. - Сер. хім. - 2006. - Вип. 47. - С. 187-192.

Внесок дисертанта: дослідження взаємодії (тетразол-1-іл)бензендіазоній хлоридів з 2-фуранкарбоновою кислотою.

11. Горак Ю.І. Арилювання фуран-2-карбонової кислоти та її естеру і застосування одержаних сполук / Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин, М.Д. Обушак // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2006. - Вип. 47. - С. 193-200.

Внесок дисертанта: синтез 5-арил-2-фуранкарбонових кислот та їх естерів, синтез флавонів та дигідроізохінолінів на їх основі, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.

12. Горак Ю.І. Арилювання 1-(2-фурил)-1-пропанону (бутанону) і синтез 2-(5-арил-2-фурил)-3-алкіл-4-хінолінкарбонових кислот / Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак // Вісн. Львів. ун-ту. Сер. хім. - 2008. - Вип. 49. - Ч. 2. - С. 44-47.

Внесок дисертанта: синтез сполук, участь в обговоренні результатів.

13. Пат. 23769 Україна, МПК С07D 215/00; С07D 307/34; С07D 405/04; С07D 209/00. 2-(5-Арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти, які виявляють протимікробну активність / М.Д. Обушак, Р.В. Куцик, В.С, Матійчук Ю.І. Горак; заявник та патентовласник Львівський національний ун-т ім. І. Франка. - № U200613987; заявл. 28.12.2006; Опубл. 11.06.2007, Бюл.№ 8.

Внесок дисертанта: формула винаходу, синтез сполук, які виявили протимікробну активність.

14. Пат. 23767 Україна, МПК С07Д 261/00-273/08, 295/00. Спосіб одержання заміщених 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонових кислот / Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин, М.Д. Обушак, Ю.О. Тесленко; заявник та патентовласник Львівський національний ун-т ім. І. Франка. - № U200613979; Заявл. 28.12.2006; Опубл. 11.06.2007, Бюл.№ 8.

Внесок дисертанта: формула винаходу, синтез 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонових кислот.

15. Пат. 23767 Україна, МПК С07D 307/00. Спосіб одержання 5-арил-2-метил-4-R-3-фуранкарбонових кислот та їх естерів / Ю.І. Горак, М.Д. Обушак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин; заявник та патентовласник Львівський національний ун-т ім. І. Франка. - № U200900014; заявл. 05.01.2009; Опубл. 10.07.2009, Бюл.№ 13.

Внесок дисертанта: формула винаходу, синтез 5-арил-2-метил-4-R-3-фуранкарбонових кислот.

16. Лесюк О.І. Арилфуранові сполуки в реакціях з гідразином та його похідними / О.І. Лесюк, Ю.І. Горак, І.С. Федорович, М.І. Ганущак // Тези доп. XIX Укр. конф. з орг. хімії. - Львів, 10-14 вересня, 2001. - С. 305.

17. Обушак М.Д. Циклізації функціоналізованих тіоамідів / М.Д. Обушак, В.С. Матійчук, В.М. Цялковський, Ю.І. Горак та ін. // Друга всеукраїнська науково-практична конференція “Україна наукова'2002” / Матеріали. Т. 11, червень 2002 р. - Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2002. - С. 29.

18. Лесюк О.І. Синтез гідразонів та діацилгідразинів арилфуранового ряду / О.І. Лесюк, Ю.І. Горак // Тези. доп. Укр. конф. “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” - Ніжин, 24-26 вересня, 2002. - С. 79.

19. Литвин Р.З. Арилювання 3-фуранкарбальдегіду та метилового естеру 2-метил-3-фуранкарбонової кислоти / Р.З. Литвин, Ю.І. Горак, В.С. Матійчук // Тези доп. Четвертої всеукр. наук. конф. студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії”. - Київ, 17-19 травня, 2003. - С. 111.

20. Горак Ю.І. Похідні 5-арил-3-фуранкарбонових кислот / Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак // Тези. доп. XX Укр. конф. з орг. хімії. - Одеса, 20-24 вересня, 2004. - Ч. 1. - С. 268.

21. Литвин Р.З. Циклізації продуктів арилювання 2-ацетилфурану і пірослизевої кислоти / Р.З. Литвин, Ю.І. Горак, В.С. Матійчук // Тези. доп. П'ятої всеукр. конф. студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії”. - Київ, травень 20-21, 2004. - С.74.

22. Горак Ю.І. 1,2,4-Триазоло[3,4-b]-1,3,4-тіадіазоли з арилфурановими та хіноліновими фрагментами / Ю.І. Горак, І.І. Крупа, Р.З. Литвин та ін. // Тези доп. Десятої наук. конф. „Львівські хімічні читання-2005”. - Львів, 25-27 травня, 2005. - О8.

23. Горак Ю.І. Циклізації продуктів арилювання 1-(2-фурил)-1-пропанону та 1(2-фурил)-1-бутанону) / Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак // Тези. доп. Шостої всеукр. конф. студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії”. - Київ, 18-19 травня, 2006. - С.93.

24. Обушак М.Д. Синтез і гетероциклізації арилфуранових сполук / М.Д. Обушак, Ю.І. Горак, В.С. Матійчук, Р.З. Литвин // Тези. доп. Міжвузівської наук. конф. „Черкаські хімічні читання-2006”. - Черкаси, 25-26 вереся, 2006. - С. 76.

25. Matiichuk V.S. Cyclization of 2-аcyl-5-arylfurans / V.S. Matiichuk, Yu.I. Gorak, R.Z. Lytvyn M.D. Obushak // Abstracts of III International Conference on the Chemistry and Biological Activity of Nitrogen-Containing Heterocycles. - Chernogolovka, Russia, June 20-23, 2006. - P. 131.

26. Матійчук В.С. Молекулярний дизайн арилфуранових сполук / В.С. Матійчук, Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, М.Д. Обушак // Тези доп. ІІІ Всеукр. конф. „Домбровські хімічні читання”. - Тернопіль, 16-18 травня, 2007. - С 19.

27. Горак Ю.І. Паладій-каталітичне арилювання метилового естеру 5-бром-2-метил-3-фуранкарбонової кислоти / Ю.І. Горак, Р.З. Литвин, В.С. Матійчук, М.Д. Обушак // Тези доп. Одинадцятої наук. конф. „Львівські хімічні читання-2007”. - Львів, 30 травня-1 червня, 2007. - О16.

АНОТАЦІЯ

Горак Ю.І. Гетероциклізації продуктів арилювання похідних фурану. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2009.

Дисертаційна робота присвячена дослідженню і розробці методів синтезу гетероциклів з використанням продуктів арилювання функціоналізованих фуранів. Розширено межі застосування реакції арилювання ацилфуранів, фуран-2-карбонової кислоти та її метилового естеру солями арендіазонію. Вперше здійснено арилювання фуран-3-карбальдегіду, 2-метил-3-фуран-, та 2,4-диметил-3-фуранкарбонових кислот і їх метилових естерів арендіазонієвими солями. Встановлено, що фуран-3-карбальдегід арилюється в положення 2 фуранового кільця, а 2-метил-3-фуран- та 2,4-диметил-3-фуранкарбонові кислоти і їхні естери - у положення 5 фуранового циклу. Вперше проведено паладій-каталітичне арилювання метилового естеру 5-бром-2-метил-3-фуранкарбонової кислоти арилборними кислотами. Використовуючи циклізації 1,4-дикетонів з формуванням фуранового циклу, одержано нові представники функціоналізованих арилфуранів. Застосовуючи 5-арил-2-ацилфурани в циклізаціях, синтезовано 2-(5-арил-2-фурил)-4-хінолінкарбонові кислоти, та похідні тетрагідроізохіноліну. щ-Бромкетони арилфуранового ряду використано як реагенти для синтезу похідних тіадіазину та тіазолу. Використовуючи 5-арил-2-метил-3-фуранкарбонові кислоти та їхні хлорангідриди, розроблено способи синтезу похідних [1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,4-оксадіазолу, флавону та дигідроізохіноліну. Гетероциклізаціями за участю 5-арил-2-фуранкарбальдегідів отримано 3-феніл-4-меркапто-3,6-дигідро-2H-1,3-оксазин-5-іл-ціаніди, 1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилати, 5,8,9,10-тетрагідропіримідо[4,5-b]хінолін-2,4,6-тріони, тіазоло[3,2-а]бензімідазол-3-они з арилфурановими фрагментами. Встановлено, що при взаємодії естерів 3-(5-арил-2-фурил)-2-ціанопропенових кислот з гідразином і гідразидами карбонових кислот відбувається гідразиноліз естерів за участю двох або однієї аміногруп і утворення азинів або гідразонів 5-арил-2-фуранкарбальдегідів. Встановлено, що ацилгідразони 5-арил-2-фуранкарбальдегідів реагують з гетарилацетонітрилами з елімінуванням ціангідразидної групи і утворенням 2-R-3-(5-арил-2-фурил)-2-пропенонітрилів. Застосовуючи хлорангідриди 5-арил-2-фуранкарбонових кислот та 2-бром-1-(5-арил-2-фурил)етанони у реакціях ацилювання та алкілювання відповідно, одержано низку сполук з новими ансамблями гетероциклів.

Ключові слова: гетероциклізації, арилювання, арилфурани, 4-хінолінкарбонові кислоти, похідні тіазолу, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазол, [1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тіадіазин, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,3-оксазин, 1,4-дигідропіридин.

АННОТАЦИЯ

Горак Ю.И. Гетероциклизации продуктов арилирования производных фурана. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2009.

Диссертация посвящена исследованию и разработке методов синтеза гетероциклов на основе продуктов арилирования функционализированных фуранов. Расширены границы применения реакции арилирования ацилфуранов, фуран-2-карбоновой кислоты и её метилового эфира солями арендиазония, вследствие чего 5-арил-2-ацилфураны и 5-арил-2-фуранкарбоновые кислоты стали доступными реагентами для конструирования гетероциклических систем. Впервые исследовано взаимодействие в условиях реакции Меервейна арендиазониевых солей с 2,3-дизамещенными и 2,3,4-тризамещенными фуранами - 2-метил- и 2,4-диметил-3-фуранкарбоновыми кислотами и их метиловыми эфирами, а также с фуран-3-карбальдегидом. Взаимодействием 2-(2-фурил(тиенил)-4-метил)-3-фуранкарбоновой кислоты с арендиазониевыми солями получены продукты селективного арилирования по фурановому циклу. Впервые исследовано палладий-каталитическое арилирование метилового эфира 5-бром-2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты арилборными кислотами в условиях реакции Сузуки, вследствие чего получены 5-арил-2-метил-3-фуранкарбоновые кислоты с электронодонорными заместителями, которые практически невозможно синтезировать по реакции Меервейна. Циклизацией 4,7-диоксо-7-арилгептановых кислот и этил 2-бензил-3-оксобутаноатов действием пятиокиси фосфора получены новые представители функционализированных арилфуранов - 3-(5-арил-2-фурил)пропановые кислоты и эфиры 5-арил-2-метил-3-фуранкарбоновых кислот.

Взаимодействием 5-арил-2-ацилфуранов с 5-замещенными изатинами в условиях реакции Пфитцингера синтезированы 2-(5-арил-2-фурил)-3-алкил-4-хинолинкарбоновые кислоты, многие из которых проявляют высокую антимикробную активность. Реакцией 5-арил-2-ацетилфуранов с алкалоидом котарнином синтезированы производные тетрагидроизохинолина с арилфурановыми фрагментами - аналоги природных соединений. При взаимодействии 2-бром-1-(5-арил-2-фурил)этанонов с 5-замещеными 4-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-тиолами образуются производные 1,2,4]триазоло3,4-b[1,3,4]тиадиазина, с арилтиомочевинами, рубеановодородной кислотой и 2-циано-2-(арилтиокарбамоил)ацетамидами - производные тиазола.