Аміди каліксаренкарбонових кислот. Синтез та властивості

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут органічної хімії

УДК 541.49 + 547.298.4.07 + 547.327

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Аміди каліксаренкарбонових кислот. Синтез та властивості

02.00.03 - органічна хімія

Клячина Марія Андріївна

Київ-2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фоcфоранів Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Бойко Вячеслав Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, провідний науковий співробітник відділу хімії фосфоранів

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Смолій Олег Борисович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ завідувач відділу хімії білків та пептидів

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Ковтун Юрій Петрович, Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ, старший науковий співробітник відділу кольору та будови органічних сполук

Захист дисертації відбудеться „ 21 ” січня 2010 р. о 16 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою 02660, м. Київ-94, вул. Мурманська, 5, факс (044) 573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий „ 15 ” грудня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор хімічних наук, професор Вовк М.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Каліксарени є важливим класом макроциклічних сполук у супрамолекулярній хімії. Завдяки наявності високовпорядкованої ліпофільної внутрішньомолекулярної порожнини вони здатні утворювати комплекси типу “гість-господар” із йонами та нейтральними молекулами. Функціоналізація каліксаренів додатковими центрами комплексоутворення дозволяє отримувати широкий ряд молекулярних та йонних рецепторів. Особливо ефективними комплексоутворювачами є амідні групи. Аміди каліксаренкарбонових кислот є представниками великого класу катіонних та аніонних рецепторів, на основі яких створено ряд селективних сенсорних систем.

Хіральне розпізнавання, селективне зв'язування енантіомерно чистою молекулою “господаря" одного із енантіомерів “гостя”, є важливим процесом, що відбувається в живих організмах. У зв'язку з цим стрімко зростає зацікавленість хіральними каліксаренами, які можна отримувати шляхом введення замісника, що містить асиметричний атом вуглецю. Разом з тим, унікальна просторова будова каліксарену дозволяє синтезувати так звані внутрішньохіральні сполуки, хіральність яких пов'язана з асиметричним розташуванням замісників на макроциклічній платформі. Внутрішньохіральні каліксарени мають великий потенціал застосування як каталізатори асиметричних реакцій, сенсори для енантіоселективного розпізнавання аналітів, хіральні зсуваючі реагенти для ЯМР, тощо. Проте, їх отримання у вигляді оптично чистих ізомерів (енантіомерів або діастереомерів) є досить складною задачею та актуальною проблемою сучасної органічної хімії.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є розробка методів синтезу амідів каліксаренкарбонових кислот із фармакофорними угрупованнями, а також синтез внутрішньохіральних каліксаренамідів, дослідження їх будови, стереохімії, здатності до енантіомерного розпізнавання та каталітичної активності в асиметричних реакціях.

Завдання дослідження:

• Розробка методів синтезу калікс[4]аренів, що містять амідохалконові угруповання на вузькому вінці, а також дослідження їх біологічної активності.

• Розробка методів селективної монофункціоналізації трет.-бутилтетрагідроксикалікс[4]арену.

• Отримання оптично чистих внутрішньохіральних каліксаренів з ABCD типом заміщення макроциклічної платформи та встановлення їх абсолютної конфігурації.

• Дослідження розпізнавання внутрішньохіральними каліксаренами оптичних антиподів органічних молекул.

• Вивчення внутрішньохіральних каліксаренів як органокаталізаторів в асиметричних реакціях.

Об'єкт дослідження - аміди каліксаренкарбонових кислот з фармакофорними халконовими угрупованнями та внутрішньохіральні каліксаренаміди.

Предмет дослідження - хімічні, рецепторні, каталітичні властивості та біологічна активність каліксаренамідів.

Методи дослідження - органічний синтез, колонкова хроматографія, спектральні методи, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, квантовохімічні розрахунки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась за темами відділу хімії фосфоранів: “Молекулярний дизайн, синтез та дослідження макроциклічних рецепторів біологічно активних та екологічно небезпечних молекул та йонів” (№ держреєстрації 0106U000007), “Дизайн та синтез каліксаренів, здатних впливати на системи іонного транспорту в субклітинних мембранних структурах гладеньких м'язів” (№ держреєстрації 0107U005183), “Функціоналізовані каліксарени для розпізнавання, зв'язування та транспорту біомолекул” (№ держреєстрації 0108U003174), „Синтез та енантіодискримінуючі властивості внутрішньохіральних калікс[4]аренкарбонових кислот” (№ держреєстрації 0109U006092). Робота була підтримана грантом для молодих вчених від французько-українсько-російського проекту ARCUS.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано ряд нових калікс[4]аренів із N-халконамідними групами на вузькому вінці та показано їх здатність впливати на процеси транспорту катіона Са²⁺ в клітинах гладеньких м'язів. Розроблено препаративний метод селективного моноалкілування та моноацилювання трет.-бутилтетрагідроксикалікс[4]арену, що базується на виділенні його мононатрієвої солі. Запропоновано метод селективного 1,2-алкілування моноалкілоксикаліксаренів. Розроблено зручний метод синтезу енантіомерно чистих внутрішньохіральних каліксаренкарбонових кислот, який включає реакцію бензоїлування 25-пропілокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-26,28-дигідроксикалікс[4]арену, розділення діастереомерних бензоатів, що утворюються, їх селективне монобромування та наступне відщеплення бензоїльної та б-фенілетиламіно груп в умовах лужного гідролізу. Запропоновано ефективний спосіб одержання оптично чистих внутрішньохіральних первинних амідів каліксаренкарбонових кислот, який включає відщеплення хіральної допоміжної б-фенілетильної групи дією трифтороцтової кислоти. Одержаний внутрішньохіральний каліксаренамід було відновлено до первинного внутрішньохірального амінокаліксарену.

Методами ЯМР ¹Н, ¹³С, УФ та ІЧ спектроскопії, двовимірної спектроскопії (НН та СН СOSY), РСА та квантової хімії досліджено просторову будову, конформаційні та комплексоутворюючі властивості одержаних функціоналізованих каліксаренів. За допомогою ВЕРХ на колонках із хіральними стаціонарними фазами встановлено стереохімічний результат асиметричних реакцій, в яких досліджувалися внутрішньохіральні каліксарени як органокаталізатори.

Практичне значення одержаних результатів. Показано, що калікс[4]арени з N-халконамідними угрупованнями здатні впливати на накопичення Са²⁺ в клітинах гладеньких м'язів.

Розроблено препаративні методи одержання моноалкілованих та моноацильованих похідних трет.-бутилтетрагідроксикалікс[4]арену, які базуються на реакції алкілування та ацилювання його мононатрієвої солі. Знайдено зручний метод одержання оптично чистих внутрішньохіральних каліксаренів: карбонових кислот, амінів та амідів.

З'ясовано, що внутрішньохіральні каліксаренкарбонові кислоти здатні розпізнавати оптичні антиподи хіральних амінів. Показано перспективу застосування внутрішньохірального амінокаліксарену в ролі органокаталізатора асиметричних реакцій Міхаеля та Пудовика.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто розроблено методи синтезу та отримано серію нових каліксаренів. Проведено аналіз даних ЯМР-спектроскопії та РСА для одержаних сполук. Досліджено стереохімію, комплексоутворення та здатність каталізувати асиметричні реакції отриманих сполук, узагальнено результати та підготовлено матеріали до друку.

Постановка задачі, аналіз отриманих даних, обговорення результатів та формулювання висновків проведено з науковим керівником, д.х.н., ст.н.с. Бойком В.І. та зав. відділу хімії фосфоранів, д.х.н., проф. Кальченком В.І. Спектральні дослідження виконані спільно з к.х.н. Пироженком В.В. Рентгеноструктурні дослідження та молекулярне моделювання здійснено у співробітництві з д.х.н., проф. Шишкіним О.В. та Шишкіною С.В. (Інститут монокристалів НАН України). Дослідження біологічної активності каліксаренхалконамідів виконано у відділі біохімії м'язів під керівницвом д.б.н., проф. Костеріна С.О. (Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна). Дослідження внутрішньохіральних каліксаренів у ролі органокаталізаторів проведене здобувачем особисто в лабораторії проф. Alain Wagner (Laboratory of Functional Chemosystems, University of Strasbourg) в рамках спільного французько-російсько-українського проекту ARCUS.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень представлено на конференціях: Всеукраїнська конференція молодих вчених “Наноматеріали у хімії та біології” (Київ, 2006); Всеукраїнська конференція молодих вчених “Наноматеріали у хімії, біології та медицині” (Київ, 2007); XIth International Seminar on Inclusion Compounds ISIC-11 (Kyiv, 2007); XXI Українська конференція з органічної хімії (Чернігів, 2007); Дев'ята Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2008); First International Symposium ”Supramolecular and Nanochemistry: Toward Applications” (Kharkiv, 2008); IV International Summer School “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology” (Tuapse, 2008); V International Symposium “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology” (Kyiv, 2009); Vth International Symposium “Desing and Synthesis of Supramolecular Architectures” (Kazan, 2009).

Публікації за темою дисертації. За матеріалами роботи опубліковано 4 статті та тези 9 доповідей.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота складається зі вступу, літературного огляду (розділ 1), обговорення одержаних результатів (розділи 2, 3, 4), експериментальної частини (розділ 5), висновків, переліку літературних джерел (148 найменувань). Зміст дисертації викладений на 142 сторінках машинописного тексту і містить 49 схем, 22 рисунки та 7 таблиць.

Основний зміст роботи

Перший розділ дисертації містить літературний огляд, в якому узагальнено та проаналізовано відомості про комплексоутворення амідів каліксаренкарбонових кислот із катіонами та аніонами, застосування їх як сенсорних систем, переносників йонів крізь клітинні мембрани. Другий розділ присвячений обговоренню експериментальних результатів по синтезу амідів каліксаренкарбонових кислот із залишками халконів на вузькому вінці та їх біологічній активності. В третьому розділі розглянуто результати по синтезу внутрішньохіральних каліксаренів із використанням б-фенілетиламідного угруповання як хірального індуктора. В четвертому розділі наведені результати дослідження здатності одержаних внутрішньохіральних каліксаренів до енантіоселективного розпізнавання та їх каталітичної активності в асиметричних реакціях. П'ятий розділ вміщує експериментальні дані до розділів 2, 3 та 4.

Основні результати роботи

Синтез та властивості калікс[4]аренів із N-халконамідними групами на вузькому вінці

Останнім часом значна увага приділяється пошуку нових біологічно активних речовин на основі каліксаренамідів. З цією метою було одержано ряд амідів каліксаренкарбонових кислот із угрупованнями халконів (бензиліденацетофенонів), які проявляють широкий спектр біологічної активності.

Каліксарен 4, що містить одне N-халконамідне угруповання на вузькому вінці, був отриманий алкілуванням монометилового етеру каліксарену 1 етилбромацетатом, наступним лужним гідролізом етилового естеру 2 до монокарбонової кислоти 3 та реакцією кислоти 3 з п-амінохалконом в присутності дициклогексилкарбодііміду (ДЦГК).

За аналогічною схемою, а також взаємодією хлорангідридів каліксаренкарбонових кислот з амінохалконами було одержано ряд амідокаліксаренів 5-8 із різною кількістю халконових угруповань та різною довжиною спейсерів, що зв'язують ці угруповання із макроциклічною платформою.

При дослідженні біологічної активності N-халконамідокаліксаренів встановлено, що сполуки 7 і 8 прискорюють Mg²⁺, АТФ-залежну акумуляцію Са²⁺ в мітохондріях та не впливають на його накопичення у саркоплазматичному ретикулумі клітин гладеньких м'язів (рис.1, 2). На відміну від амідів 7 і 8, кислота 11 повністю блокує енергозалежне накопичення йонів Са²⁺ як у саркоплазматичному ретикулумі, так і в мітохондріях. Модельна сполука - анілід 9 - не впливає на накопичення Са²⁺ в мітохондріях та в саркоплазматичному ретикулумі, а ацетамідохалкон 10 - інгібує цей процес.

Отримані результати свідчать про те, що халконамідні похідні каліксаренів є перспективними моделями для дослідження механізму накопичення катіонів Са²⁺ у клітинах.

Синтез внутрішньохіральних каліксаренів

Синтез внутрішньохіральних каліксаренів здійснювали постадійним введенням замісників до макроциклічної платформи. Ключовою стадією є одержання монофункціоналізованих похідних калікс[4]арену.

Одержання монофункціоналізованих похідних калікс[4]арену

Моноалкілові етери каліксаренів одержують при взаємодії тетрагідроксикалікс[4]арену з алкілгалогенідами в присутності органічних та неорганічних основ. Ця реакція, як правило, перебігає неселективно: поряд із моноалкілоксикаліксаренами утворюються діалкіловані продукти, а частина вихідного тетрагідроксикалікс[4]арену не вступає в реакцію.

Нами розроблено препаративний метод синтезу моноалкілових етерів трет.-бутилкалікс[4]арену, який базується на використанні його мононатрієвої солі. Алкілування солі, одержаної при взаємодії тетрагідроксикаліксарену 12 з метилатом натрію, здійснюється селективно з утворенням моноалкілоксикалікс[4]аренів 14a-d у конформації конус.

Зовсім інша картина спостерігається при сульфонілюванні та ацилюванні мононатрієвої солі 13. Так, при взаємодії солі 13 з еквімолекулярною кількістю п-толуенсульфохлориду або бензоїлхлориду основними продуктами реакції є 1,3-бісфункціоналізовані калікс[4]арени 15а-с та тетрагідроксикалікс[4]арен 12 (схема 3).

Одержані дизаміщені продукти 15 легко перетворюються у монозаміщені похідні при реакції з метилатом натрію. Зокрема, при взаємодії 1,3-дисульфонільованого калікс[4]арену 15a з метилатом натрію в ДМФА відбувається диспропорціонування з утворенням моно- 16a та трифункціоналізованого 17 каліксаренів, які існують у конформації конус. Слід зазначити, що сполуки такого типу одержані вперше.

Діацильовані каліксарени 15b,c реагують з MeONa з утворенням моноацильованих похідних, які існують у вигляді двох конформерів - конус 16b,c та частковий конус 18b,c.

За допомогою методу динамічного ЯМР ¹Н було доведено існування рівноваги між конформаціями конус 16 та частковий конус 18 моноацилоксикаліксаренів. Так, п-толілкарбонілоксикалікс[4]арен при -60 єС існує у вигляді двох конформацій - конус 16с та частковий конус 18с у співвідношенні 1:4. При підвищенні температури, в результаті прискорення конформаційних переходів, спостерігається уширення, коалісценція та подальше звуження форми сигналів. У випадку п-хлорофенілкарбонілоксикалікс[4]арену конформаційна рівновага ще більше зміщена у бік часткового конуса (співвідношення конформерів конус 16b та частковий конус 18b при -60 єС становить 1:10).

Рентгеноструктурне дослідження показало, що п-хлорофенілкарбонілоксикалікс[4]арен 16,18b у кристалічному стані існує у конформації частковий конус (рис.3). Варто зазначити, що хлорофенольне угруповання, зв'язане із анти-орієнтованим бензольним ядром, розташоване у порожнині макроциклу. Цей факт пояснює наявність у ЯМР ¹Н спектрах двох дублетів ароматичних протонів хлорофенільного залишку, суттєво зміщених у сильне поле внаслідок екранування бензольними ядрами макроциклу.

Синтез внутрішньохіральних калікс[4]аренів з АВСС типом заміщення макроциклічного вінця

Нами розроблено метод регіоселективного 1,2-алкілування моноалкілових етерів калікс[4]арену. Реакція монометилового та пропілового етерів 19 і 20 з еквімолярною кількістю (R)-(+)-б-фенілетиламіду бромоцтової кислоти в присутності NaH в ацетонітрилі при кімнатній температурі проходить регіоселективно за участю ОН групи в проксимальному положенні до алкільного замісника. В обох випадках утворюється суміш двох діастереомерів 21a,b та 22a,b, які було розділено колонковою хроматографією.

На основі рентгеноструктурного дослідження монокристалів, з врахуванням конфігурації індуктора - (R)-(+)-б-фенілетиламіну, було встановлено абсолютну конфігурацію каліксарену 22b (послідовність розташування замісників макроциклу). Каліксарен 22b в кристалічному стані існує в конформації сплощений конус.

Cинтез внутрішньохіральних калікс[4]аренів з ABCD типом заміщення макроциклічного кільця

Було розроблено підхід до синтезу внутрішньохіральних калікс[4]аренів із ABCD типом заміщення макроциклічного кістяка. Цей підхід включає чотири кроки: введення хірального індуктора у 1,3-(дистальне) положення до алкільного замісника; введення третьої захисної групи на вузький вінець каліксарену, внаслідок чого відбувається асиметризація макроциклічного кістяка та утворення двох діастереомерів, з наступним їх розділенням; селективна монофункціоналізація широкого вінця; відщеплення захисної та хіральної допоміжної груп.

Монопропіловий етер 14b, отриманий за вищезгаданим методом селективного моноалкілування, було проалкіловано еквімолярною кількістю (R)-(+)-б-фенілетиламіду бромоцтової кислоти. При цьому було одержано хіральний 1,3-дизаміщений каліксаренамід 23.

Введення третього замісника на вузький вінець каліксарену 23 приводить до ABCD-асиметричної макроциклічної платформи. З цією метою каліксарен 23 ацилювали бензоїлхлоридом у піридині та отримували суміш двох діастереомерів 24а та 24b у співвідношенні 1:1. На жаль, розділити діастереомери не вдалося, що, ймовірно, можна пояснити їх близькими фізичними властивостями.

Значно кращі результати були отримані при бензоїлуванні 1,3-дизаміщеного каліксаренаміду 25 без трет.-бутильних груп на широкому вінці. Реакція каліксарену 25 з бензоїлхлоридом приводить до суміші діастереомерів 26a та 26b, які було розділено за допомогою колонкової хроматографії. Крім того, було знайдено умови для розділення діастереомерів простою кристалізацією.

За допомогою одно- та двовимірної ЯМР-спектроскопії було показано, що обидва діастереомери існують у розчині у конформації частковий конус.

РСД показало, що в кристалічному стані діастереомери 26a та 26b існують в конформації частковий конус, в якій бензольне ядро, заміщене бензоїльною групою, орієнтоване протилежно до трьох інших бензольних ядер макроциклу. Абсолютну конфігурацію діастереомерів 26a та 26b (послідовність розташування замісників на макроциклічній платформі) було встановлено на основі відомої конфігурації індуктора - (R)-(+)-б-фенілетиламіну. синтез амідохалконовий каліксарен макроциклічний

Наступну стадію - монофункціоналізацію широкого вінця - було здійснено регіоселективним бромуванням каліксарену 26а у п-положення до вільної гідроксильної групи. Реакція протікає в присутності еквімолярної кількості N-бромсукциніміду в ацетоні при кімнатній температурі та приводить до монобромованого каліксарену 27a в конформації частковий конус. Аналогічно було отримано каліксарен 27b.

Відщеплення бензоїльної групи каліксаренів 27a,b проводили в умовах лужного гідролізу (KOH в EtOH/TГФ/H₂O), внаслідок чого отримували аміди 28а та 28b. Цей процес супроводжується зміною конформації каліксаренів 28а,b на конус.

Одержання енантіомено чистих внутрішньохіральних каліксаренів

Найпоширенішим методом відщеплення хіральної допоміжної б-фенілетильної групи є каталітичне гідрогенування відповідного аміну. Асиметрично заміщений амін 29b був одержаний відновленням аміду 28b боргідридом у ТГФ. Гідрогенування каліксарену 29b у присутності каталізатора Pd(OH)₂/C (або Pd/C) при тиску 4 атм. не приводить до позитивного результату.

Тому для відщеплення хіральної допоміжної б-фенілетильної групи було розроблено іншу схему. При кип'ятінні каліксарену 27а у трифтороцтовій кислоті протягом 90 год було отримано первинний амід 30а. Цікаво зазначити, що швидкість цієї реакції для другого діастереомера 27b є набагато меншою. Енантіомерні каліксаренаміди 30а та 30b існують у конформації частковий конус.

Відновлення аміду 30а до первинного аміну 31а було здійснено за допомогою ВН₃ в ТГФ. Одержаний амінокаліксарен 31а існує у конформації частковий конус.

Фенілетиламідний та бензоїльний залишки каліксаренів 27a та 27b було відщеплено одночасно в умовах лужного гідролізу в присутності КОН (150-кратний надлишок) в середовищі етанол/вода. Енантіомерно чисті каліксаренкарбонові кислоти 32a та 32b, які при цьому утворюються, існують у конформації конус.

Оскільки реакції бромування та гідролізу не можуть змінити послідовність розташування замісників на макроциклічній платформі, абсолютна конфігурація кислот 32a та 32b є аналогічною конфігурації діастереомерів 26a та 26b, відповідно.

Одержані енантіомено чисті внутрішньохіральні каліксаренкарбонові кислоти 32a,b, що мають реакційноздатні атоми брому, гідроксильні та карбоксильну групи, відкривають широкі можливості для подальшої функціоналізації та одержання хіральних сполук на їх основі.

Властивості ABCD-заміщених внутрішньохіральних каліксаренів

Здатність каліксаренкарбонової кислоти 32а до енантіоселективного розпізнавання хіральних амінів було досліджено за допомогою ЯМР ¹H на прикладі взаємодії з б-фенілетиламіном. Цікаво відзначити, що спектри D та L діастереомерних солей мають ряд відмінностей. Наприклад, у випадку солі D-аміну діастереотопні метиленові протони OCH₂COOH групи представлені двома окремими дублетами, тоді як для солі L-аміну ці сигнали накладаються. Крім того, OCH₂ протони пропільної групи діастереомерної солі L-аміну представлені у вигляді триплету. В той же час вищезгадані протони D-солі представлені двома мультиплетами (рис.6). Таким чином, каліксаренкарбонова кислота 32a проявляє хіральне розпізнавання D та L енантіомерів б-фенілетиламіну в спектрах ЯМР.

Внутрішньохіральний амінокаліксарен 29b був досліджений як органокаталізатор реакції приєднання 1,3-діарил-1,3-пропандіону до транс--нітростирену (реакція Міхаеля) та приєднання диметилфосфіту до метилфенілгліоксилату (реакція Пудовика). Для порівняння використовувалися нові хіральні тіосечовини 33-35 (хіральні тіосечовини є відомими органокаталізаторами асиметричних реакцій).

Як видно з таблиці 1, амінокаліксарен 29b є більш ефективним каталізатором асиметричного приєднання в досліджених реакціях порівняно з тіосечовинами 33-35.

Одержані результати свідчать про те, що внутрішньохіральний амінокаліксарен є перспективним органокаталізатором асиметричних реакцій.

Висновки

1. Реакцією каліксаренкарбонових кислот або їх хлорангідридів з амінохалконами синтезовано ряд калікс[4]аренів, які містять одну, дві та чотири біофорні халконамідні групи на вузькому вінці макроциклу. Показано, що каліксаренхалконаміди прискорюють накопичення Са²⁺ в мітохондріях і не впливають на його акумуляцію в саркоплазматичному ретикулумі клітин гладеньких м'язів.

2. Розроблено препаративні методи одержання моноалкілованих та моноацильованих похідних трет.-бутилтетрагідроксикалікс[4]арену, які базуються на реакції алкілування та ацилювання його мононатрієвої солі.

3. Бензоїлуванням 25-пропілокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-26,28-дигідроксикалікс[4]арену та подальшим розділенням діастереомерів було одержано оптично чисті внутрішньохіральні 25-пропілокси-26-бензоїлокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-28-гідроксикалікс[4]арен та 25-пропілокси-26-гідрокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-28-бензоїлоксикалікс[4]арен. Показано, що в розчині та кристалічному стані ці сполуки існують у конформації частковий конус.

4. Створено зручний метод синтезу енантіомерно чистих внутрішньохіральних каліксаренкарбонових кислот, який включає реакцію селективного монобромування 25-пропілокси-26-бензоїлокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-28-гідроксикалікс[4]арену (або 25-пропілокси-26-гідрокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-28-бензоїлоксикалікс[4]арену) та наступне відщеплення бензоїльної та б-фенілетиламіно груп в умовах лужного гідролізу.

5. Запропоновано ефективний спосіб одержання оптично чистих внутрішньохіральних первинних амідів каліксаренкарбонових кислот, який включає відщеплення хіральної допоміжної б-фенілетильної групи дією трифтороцтової кислоти на 5-бром-25-пропілокси-26-бензоїлокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-28-гідроксикалікс[4]арен.

6. Методом спектроскопії ЯМР ¹Н показано, що оптично чисті внутрішньохіральні каліксаренкарбонові кислоти здатні розпізнавати енантіомери б-фенілетиламіну.

7. На прикладі реакцій асиметричного приєднання 1,3-діарил-1,3-пропандіону до транс--нітростирену та приєднання диметилфосфіту до метилфенілгліоксилату показано перспективність внутрішньохіральних амінокаліксаренів як органокаталізаторів асиметричних реакцій.

Список публікацій за темою дисертації

1. Calix[4]arene N-Сhalconeamides: Synthesis and Influence on Mg²⁺, АТP-Dependent Са²⁺ Accumulation in the Smooth Muscle Subcellular Structures / M.А. Klyachina, V.І. Boyko, A.V. Yakovenko, L.G. Babich, S.G. Shlykov, S.О. Kosterin, V.P. Khilya, V.I. Kalchenko // J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. - 2008. - Vol. 60. - P. 131-137. (Клячина М.А. - виконання синтетичної частини роботи, встановлення будови одержаних сполук, написання початкового варіанту статті).

2. Proximal heteroalkylation of monoalkoxycalix[4]arenes in synthesis of inherently chiral molecules / V.I. Boyko, Yu.I. Matvieiev, M.A. Klyachina, O.A. Yesypenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, V.I. Kalchenko // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 4220-4227. (Клячина М.А. - синтез внутрішньохіральних 1,2-дизаміщених каліксарен-б-фенілетиламідів, встановлення будови одержаних сполук, аналіз літературних джерел, підготовка первинного варіанту статті).

3. Synthesis, optical resolution and absolute configuration of inherently chiral calixarene carboxylic acids / M.A. Kliachyna, O.A. Yesypenko, V.V. Pirozhenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, V.I. Boyko, V.I. Kalchenko // Tetrahedron. - 2009. - Vol. 65. - P. 7085-7091. (Клячина М.А. - проведення експериментальних досліджень, встановлення будови отриманих сполук, аналіз літературних джерел, написання статті).

4. Алкілування мононатрієвої солі тетрагідрокси-трет.-бутилкалікс[4]арену / О.А. Єсипенко, М.А. Клячина, В.І. Бойко, В.І. Кальченко // Вопросы химии и химической технологии. - 2009. - №4. - C. 10-13. (Клячина М.А. - проведення експериментальних досліджень, встановлення будови одержаних сполук, аналіз літературних даних, підготовка первинного варіанту статті).

5. Синтез та біологічна активність калікс[4]арен халконів: Тези доповідей Всеукраїнської конференції молодих вчених “Наноматеріали у хімії та біології”, 10-11 травня 2006 р. / М.А. Клячина, В.І. Бойко, А.В. Яковенко, В.І. Кальченко, Л.Г. Бабіч, С.Г. Шликов / Інститут хімії поверхні НАН України [та ін.]. - Київ, 2006. - С. 89.

6. Асиметрично заміщені калікс[4]арен аміди: Тези доповідей Всеукраїнської конференції молодих вчених “Наноматеріали у хімії, біології та медицині”, 15-17 травня 2007 р. / М.А. Клячина, С.О. Черенок, Є.М. Круглов, В.І. Бойко / Інститут хімії поверхні НАН України [та ін.]. - Київ, 2007.- С. 56.

7. Calix[4]arene N-Chalconeamides and their influence on Mg²⁺, АТP-dependent Са²⁺ accumulation in the smooth muscles subcellular structures: Abstracts of XIth International Seminar on Inclusion Compounds ISIC-11, June 10-15, 2007 / M.A. Kliachyna, V.I. Boyko, A.V. Yakovenko, L.G. Babich, S.G. Shlykov, S.O. Kosterin, V.P. Khilya, V.I. Kalchenko / National Academy of Sciences of Ukraine, Institute of Organic Chemistry [et al.]. - Kyiv, 2007.- P. 137.

8. N-Халконамідокалікс[4]арени: синтез та вплив на Mg²⁺, АТФ-залежну акумуляцію Са²⁺ в міоцитах: Тези доповідей XXI Української конференції з органічної хімії, 1-5 жовтня 2007 р. / М.А. Клячина, В.І. Бойко, А.В. Яковенко, Л.Г. Бабіч, С.Г. Шликов, С.О. Костерін, В.П. Хиля, В.І. Кальченко / Інститут органічної хімії НАН України, Наукова рада з проблеми “Органічна хімія” при відділенні хімії НАН України [та ін.]. - Чернігів, 2007.- С. 187.

9. Синтез асиметрично заміщених пропіл-(R)-б-фенілетиламідметиленокси-фенілкарбоніл-калікс[4]аренів та їх структура в розчині та кристалічному стані: Тези доповідей Дев'ятої Всеукраїнської конференціії студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”, 14-16 травня 2008 р. / М.А. Клячина, В.І. Бойко, В.В. Пироженко, В.І. Кальченко, С.В. Шишкіна, О.В. Шишкін / Київський національний університет імені Тараса Шевченка. - Київ, 2008. - С. 71.

10. Inherently chiral calix[4]arene (R)-N-(б-phenylethyl)amides. Synthesis, optical resolution and absolute configuration: Abstracts of First International Symposium “Supramolecular and Nanochemistry: Toward Applications”, August 25-29, 2008 / M.A. Кlyachina, V.I. Boyko, V.I. Kalchenko, V.V. Pirozhenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin / STC “Institute for Single Crystals” of National Academy of Sciences of Ukraine [et al.]. - Kharkiv, 2008. - P1-10.

11. Synthesis, optical resolution and absolute configuration of inherently chiral calix[4]arene (R)-N-(-phenylethyl)amides: Abstracts of IV International Summer School “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology”, September 28 - October 2, 2008 / M.A. Klyachina, V.I. Boyko, V.V. Pirozhenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, V.I. Kalchenko / Russian Academy of Sciences [et al.]. - Tuapse (Russia), 2008. - P. 32.

12. Synthesis, structure and recognition properties of chiral calixarenes: Abstracts of Vth International Symposium “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology”, May 12-16, 2009 / V. Boyko, M. Klyachina, S. Cherenok, Yu. Matveev, V. Kalchenko / Ministry of Education and Science of Ukraine, Kyiv Taras Shevchenko National University [et al.]. - Kyiv, 2009. - P. 56.

13. Inherently chiral calix[4]arene carboxylic acids. Synthesis, optical resolution, absolute configuration and enantiorecognition properties: Abstracts of Vth International Symposium “Desing and Synthesis of Supramolecular Architectures”, October 12-16, 2009 / V.I. Boyko, M.A. Klyachina, O.A. Yesypenko, V.V. Pyrozhenko, V.I. Kalchenko, S.V. Shishkina, O.V. Shishkin, I.I. Stoikov, A.A. Yantemirova, I.S. Antipin / Russian Academy of Sciences, Russian Foundation for Basic Research [et al.]. - Kazan (Russia), 2009. - P. 189.

Анотація

Клячина М.А. Аміди каліксаренкарбонових кислот. Синтез та властивості. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2009.

Дисертаційна робота присвячена синтезу амідів каліксаренкарбонових кислот, здатних впливати на біохімічні процеси в живих організмах, а також одержанню нових оптично чистих внутрішньохіральних каліксаренів із використанням б-фенілетиламідного угруповання як хірального індуктора.

Розроблено підходи до синтезу каліксаренів із N-халконамідними групами на вузькому вінці. Показано, що ці сполуки впливають на накопичення Са²⁺ в клітинах гладеньких м'язів. Розроблено препаративні методи одержання моноалкілованих та моноацильованих похідних трет.-бутилтетрагідроксикалікс[4]арену. Створено зручний метод синтезу енантіомерно чистих внутрішньохіральних каліксаренкарбонових кислот, який включає реакцію бензоїлування 25-пропілокси-27-(R)-(+)-б-фенілетиламінокарбонілметиленокси-26,28-дигідроксикалікс[4]арену з подальшим розділенням діастереомерів, що утворюються, селективне їх монобромування та відщеплення бензоїльної та б-фенілетиламіно груп в умовах лужного гідролізу. Запропоновано ефективний спосіб одержання оптично чистих внутрішньохіральних первинних амідів каліксаренкарбонових кислот, який полягає у відщепленні хіральної допоміжної б-фенілетильної групи дією трифтороцтової кислоти. Показано, що внутрішньохіральні каліксаренкарбонові кислоти здатні розпізнавати енантіомери хіральних амінів. Досліджено каталітичну активність внутрішньохірального амінокаліксарену в асиметричних реакціях Міхаеля та Пудовика.

Ключові слова: каліксарени, халкони, алкілування, ацилювання, внутрішньохіральні каліксарени, хіральне розпізнавання, органокаталіз.

Аннотация

Клячина М.А. Амиды каликсаренкарбоновых кислот. Синтез и свойства. - Рукопись.

Диссертация на соискание учлной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2009.

Диссертационная работа посвящена синтезу амидов каликсаренкарбоновых кислот, способных влиять на биохимические процессы в живых организмах, а также получению новых оптически чистых внутреннехиральных каликсаренов с использованием б-фенилэтиламидной группы в качестве хирального индуктора.

Разработаны методы синтеза каликсаренов содержащих N-халконамидные группы на узком ободе. Показано, что эти соединения влияют на аккумуляцию Са²⁺ в клетках гладких мышц. Разработаны препаративные методы получения моноалкилированных и моноацилированных производных трет.-бутилтетрагидроксикаликсарена. Найден удобный метод получения энантиомерно чистых внутреннехиральных каликсаренкарбоновых кислот, который включает реакцию бензоилирования 25-пропилокси-26-(R)-(+)-б-фенилэтиламинокарбонилметиленокси-26,28-дигидроксикаликс[4]арена с последующим разделением образующихся диастереомеров, селективное их монобромирование и отщепление бензоильной и б-фенилэтиламино групп в условиях щелочного гидролиза. Предложен эффективный метод получения оптически чистых внутреннехиральных первичных амидов каликсаренкарбоновых кислот, который заключается в отщеплении хиральной б-фенилэтильной группы действием трифторуксусной кислоты. Показано, что внутреннехиральные каликсаренкарбоновые кислоты способны распознавать энантиомеры хиральных аминов. Исследована каталитическая активность внутреннехирального аминокаликсарена в ассиметрических реакциях Михаэля и Пудовика.

Ключевые слова: каликсарены, халконы, алкилирование, ацилирование, внутреннехиральные каликсарены, хиральное распознавание, органокатализ.

Summary

Kliachyna M.A. Amides of calixarene carboxylic acids. Synthesis and properties. - Manuscript.

PhD (eq. Candidate of Sciences) Thesis on speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry of NASU, Kyiv, 2009.

The Thesis is devoted to the synthesis of calixarene carboxylic acids amides, which influence the biochemical processes, and to the synthesis of new optically pure inherently chiral calixarenes using the (R)-(+)-б-phenylethylamide chiral auxiliary group.

A series of the calix[4]arene amides possessing biorelevant chalcone moieties were synthesized by the reaction of calix[4]arene carboxylic acids or the acid chlorides with aminochalcones. It was shown that the chalconeamide derivatives of calix[4]arene modulate Mg²⁺, ATP-dependent Ca²⁺ accumulation in the rat uterus smooth muscle subcellular structures.

A preparative method of synthesis of monoalkyloxycalix[4]arenes has been developed. The alkylation of monosodium salt of p-tert-butylcalix[4]arene in DMF proceeds selectively to give the monoalkyloxycalix[4]arenes in high yields. It has been found that reaction of monosodium salt of p-tert-butylcalix[4]arene with p-tolylsulfochloride or benzoyl chloride derivatives gives the 1,3-diacylated products, which have been easily transformed into the monoacyloxycalix[4]arenes by the treatment with sodium methoxide. Thus, the reaction of 1,3-disulfonylated calixarene with sodium methoxide gives mono- and threesubstituted compounds, which have been readily separated by crystallization. Diacylated calixarenes react with sodium methoxide yielding the monosubstituted derivatives. By means of temperature dependent NMR spectroscopy it is established, that monoacylated calix[4]arenes exist in equilibrium between two conformers - cone and partial cone in solution. In crystalline state these compounds adopt a partial cone conformation, in which ArCO group is located inside of the macrocyclic cavity.

The alkylation of monoalkoxycalix[4]arenes with (R)-(+)-б-phenylethylbromoacetamide in the NaH/CH₃CN medium proceeds regioselectively giving the proximally heterosubstituted calixarenes obtained as a mixture of diastereomers. The diastereomers have been separated by the column chromatography. It has been found that calixarenes obtained adopt a flattened cone conformation in solution. The absolute configuration of 1,2-heterosubstituted inherently chiral amide has been established by X-ray analysis.

An approach to the synthesis of a series of the optically pure inherently chiral calixarenes (carboxylic acids, amides, and amines) has been developed. By the reaction of 25-propoxy-27-(R)-(+)--phenylethylaminocarbonylmethyleneoxy-26,28-dihydroxycalix[4]arene with benzoylchloride the mixture of two diastereomeric benzoates has been obtained, which have been separated by crystallization. By means of two-dimentional NMR (COSY and HETCOR) techniques it has been found that both diastereomers exist in the partial cone conformation in solution. The X-ray analysis showed that in crystalline state calixarenes adopt the partial cone conformation, in which benzene ring substituted with benzoyl group is anti-oriented to the other three ones of the macrocycle. The absolute configuration of the calixarenes obtained has been established. The subsequent monobromination of calixarene benzoates obtained and the removal of the benzoyl and -phenylethylamine auxiliary groups under alkaline hydrolysis conditions gives the enantiomerically pure inherently chiral calixarene carboxylic acids. It has been shown by the ¹Н NMR method that calixarene carboxylic acids discriminate D and L enantiomers of б-phenylethylamine.

The method of synthesis of enantiomerically pure inherently chiral primary calixarene amides based on the removal of б-phenylethyl chiral auxiliary group by the treatment with CF₃COOH has been proposed. The calixarene amides adopt a partial cone conformation in solution. The primary calixarene amide obtained was reduced with BH₃ solution in THF to give the inherently chiral primary amine.

By the removal of benzoyl group of 5-bromine-25-propoxy-26-benzoyloxy-27-(R)-(+)--phenylethylaminocarbonylmethyleneoxy-28-hydroxycalix[4]arene under basic hydrolysis conditions and the following reduction of calixarene amide obtained with BH₃ secondary calixarene amine has been obtained. Inherently chiral calixarene amine was shown to be promising organocatalyst of asymmetric Michael addition and Pudovik reaction.

Keywords: calixarenes, chalcones, alkylation, acylation, inherently chiral calixarenes, chiral recognition, organocatalysis.

Размещено на Allbest.ru