Модифікація 3,4(6,7)(7,8)–заміщених кумаринів амінокислотами та пептидами

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

МОДИФІКАЦІЯ 3,4(6,7)(7,8)-ЗАМІЩЕНИХ КУМАРИНІВ АМІНОКИСЛОТАМИ ТА ПЕПТИДАМИ

02.00.10 - біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

ВЕСЕЛОВСЬКА Марія Вікторівна

УДК 547.814.5

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

у відділі фізіологічно активних сполук

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України

Хиля Володимир Петрович,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор

Кібірєв Володимир Константинович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

провідний науковий співробітник

доктор хімічних наук, професор

Комаров Ігор Володимирович

Інститут високих технологій Київського національного університету імені Тараса Шевченка, заступник директора

Захист відбудеться 17 червня 2011 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Автореферат розісланий 17 травня 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М. Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Біорегулятори пірано- та фурокумаринової будови - важлива група природних сполук - продукуються великою кількістю рослин, мають широкий спектр фізіологічної дії і використовуються для подальшої хімічної модифікації з метою створення нових біологічно активних сполук. Фурокумарини є похідними лінеарного кумарину псоралену або його ангулярного ізомера ангеліцину. Піранокумарини - похідні лінійного піранону ксантилетину або ангулярного ізомера сеселіну. Спіродигідропіранохромен-2-они досить мало вивчені сполуки, але актуальні для детального дослідження. Природні кумарини та їх синтетичні аналоги містять кілька фармакофорних центрів, які обумовлюють їх біологічну активність, а саме: спазмолітичну, протипухлинну, фотосенсибілізуючу, антиконвульсивну, бактерицидну, фунгіцидну, анти-ВІЛ активність та ін.

Відомо, що амінокислоти та пептиди відіграють важливу роль в процесах життєдіяльності живих організмів, тому їх часто використовують для модифікації нових синтетичних структур для введення додаткового фармакофорного центру. Природні алкалоїди широко вивчаються та використовуються в фармацевтичній хімії для створення нових лікарських засобів.

Тому створення нових фурокумаринових і піранових систем, їх модифікація амінокислотами та пептидами, синтез нових біомолекул на основі цитизину, поєднання фармакофорних центрів кумаринів, амінокислот та алкалоїдів є актуальною та обгрунтованою метою даної роботи для виявлення нових біорегуляторів.

Зв?язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України у співпраці з кафедрою органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка згідно договору про наукове співробітництво від 10.10.2006 в рамках наукової теми «Конденсовані гетероцикли рослинного та синтетичного походження в синтезі нових типів біорегуляторів - шлях до створення лікарських засобів нової генерації» (бюджетна тема № 06БФ037-04).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових фурокумаринових, дигідропіранокумаринових та спіродигідропіранохромен-2-онових систем, їх модифікація амінокислотами, пептидами і цитизином. В зв'язку з зазначеною метою були сформульовані наступні задачі:

- синтез 3,4(6,7)(7,8)-заміщених кумаринів, необхідних для подальшої функціоналізації;

- одержання низки сполук, в яких до гетероциклічного ядра кумарину введено амінокислотний та пептидний залишок;

- дослідження можливостей подальшої модифікації отриманих речовин;

- дослідження спектральних та фізико-хімічних властивостей синтезованих сполук і доведення їх будови

Об?єкт дослідження - 3,4(6,7)(7,8)-заміщені кумарини, цитизин.

Предмет дослідження - синтез та модифікація 3,4(6,7)(7,8)-заміщених кумаринів, модифікація цитизину кумариновими фрагментами.

Методи дослідження - органічний синтез, ІЧ-, УФ- та ЯМР 1Н-спектроскопія, мас-спектрометрія, хроматографія, елементний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано нові фуро-, пірано- та спіропіранокумаринові системи, проведена їх модифікація амінокислотами та пептидами. Вперше використано гідразонові та оксимні функції для створення амінокислотних ансамблів на основі гідразонів та оксимів системи спіродигідро-піранохромен-2-ону. Цей підхід може успішно використовуватись для зв'язування амінокислот та пептидів з іншими біомолекулами. Проведено дослідження взаємодії гідразонів та оксимів спіропіранокумаринів з ізоціанатами та ізотіоціанатами. Вперше синтезовано їх семикарбазони, тіосемикарбазони, амінокарбонілоксими. Проведено модифікацію природного алкалоїду цитизину кумариновими системами.

Практичне значення одержаних результатів. Синтезовано 3,4(6,7)(7,8)-замі-щені кумаринові системи, виконано їх модифікацію амінокислотами та пептидами.

Розроблено методи синтезу гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів, синтезовано їх похідні - семикарбазони, тіосемикарбазони, амінокарбоніл-оксими. Синтезовано нові похідні цитизину з метою збільшення фармакофорних центрів.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення та оформлення отриманих результатів, аналіз результатів спектральних досліджень, встановлення будови одержаних сполук, формулювання висновків дисертаційної роботи здійснено особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обговорення результатів проводились разом з науковим керівником д.х.н., проф. Хилею В.П. Синтез окремих сполук було проведено разом з к.х.н. Гараздом М.М. та к.х.н. Гаразд Я.Л. Експерименти з спектроскопії ЯМР зроблено д.х.н. Туровим О.В.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи були представлені на II Міжнародній конференції «Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов» (г. Москва, Россия, 14-17 октября 2003г.), ХІХ Науковій конференції з біоорганічної хімії та нафтохімії (м.Київ, 15-16 березня 2004р.), ХХ Українській конференції з органічної хімії (м.Одеса, 20-24 вересня 2004р.), ХХІІ Українській конференції з органічної хімії (м.Ужгород, 20-25 вересня 2010).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 7 статей у провідних фахових журналах і тези 4-х доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 108 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, трьох розділів, висновків, списку використаних джерел (123 найменування) та додатків, містить 12 таблиць, 51 схему і 11 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Оксигеновмісні гетероциклічні сполуки, які мають в основі своєї структури конденсовану систему бензольного циклу з б-піроновим, складають велику групу природних речовин - 5,6-бензо-б-піронів, які називаються кумаринами. Відомо кілька сотень індивідуальних кумаринів. Для створення нових біологічно активних сполук запропоновано синтез аналогів природних біорегуляторів з метою підвищення фармакологічної активності. Перевага таких сполук полягає в тому, що вони близькі за структурою до біохімічних структур живого організму і викликають менше побічних процесів.

Алкалоїди - великий клас гетероциклічних нітрогеновмісних сполук. Вони широко розповсюджені в природі, легко виділяються з сировини та мають сильну та високовибіркову фармакологічну дію і відіграють значну роль у розвитку фармакології.

Тому, модифікація кумаринових систем та їх похідних амінокислотами та пептидами, синтез нових модифікованих систем цитизину, цікава і з теоретичної, і з практичної точки зору.

В літературному огляді систематизовано літературні дані про основні методи синтезу та біологічну активність фуро-, пірано- та спіропіранокумаринів; наведено структурні формули поширених представників цих класів та їх розповсюдження в природі.

Синтез вихідних 3,4(6,7)(7,8)-заміщених кумаринів. При виконанні експериментальної частини фурокумаринові похідні синтезовано добудовою до системи бензопіран-2-ону фуранового циклу за методом МакЛеода циклізацією похідних 7-(2-оксоетил)кумаринів в лужному середовищі. Для анелювання б-пірона до системи 2,2-диметилхроманолу та спірохроманолу використано конденсацію Пехмана, відновлення хроманолів проводили за Клеменсеном. Для тіонування екзоциклічного атома оксигену бензопіран-2-онів використано реагент Лоусона.

Синтез 2-(3,5-диметил-7-оксофуро[3,2-g]хромен-6-іл) оцтової кислоти. За реакцією Вільямсона при взаємодії ацетонового розчину гідроксикумарину 2.1.1 з хлорацетоном у присутності безводного поташу утворюється метил-2-[4-метил-2-оксо-7-(2-оксопропокси)хромен-3-іл]ацетат (2.1.2). У спектрі ЯМР 1Н кетоестеру 2.1.2 присутні характерні сигнали кумаринового циклу та 7-алкоксильного залишку. В ІЧ-спектрі сполуки 2.1.2 спостерігаються дві смуги поглинання в області 1700-1730 см -1, які є типовими для валентних коливань зв'язку С=О. УФ-спектр сполуки 2.1.2 характеризується наявністю типових для сполук такої будови трьох інтенсивних максимумів при 203, 221 і 319 нм. Отриманий кетон 2.1.2 при нагріванні з 1N розчином гідроксиду натрію та наступним ацидолізом з високим виходом циклізується у 2-(3,5-диметил-7-оксо-фуро[3,2-g]хромен-6-іл)оцтову кислоту (2.1.3) з одночасним омиленням естерного угрупування (схема 1).

Схема 1

В спектрі ЯМР 1Н кислоти 2.1.3 ароматичні протони Н-2, Н-4 та Н-9 резонують у вигляді синглетів при 7.72, 7.95 та 7.49 м.ч.відповідно, сигнал протону вільної карбоксильної групи у вигляді уширеного синглету при 12.29 м.ч. В УФ-спектрі кислоти 2.1.3 присутній максимум поглинання при 249 нм, більш інтенсивний, ніж довгохвильова смуга при 294 нм, що також є підтвердженням анелювання фуранового циклу.

Фурокумаринові кислоти 2.1.4-2.1.12 отримані за аналогічною методологією.



Синтез (4,8,8-триметил-2-оксо-7,8-дигідропірано[3,2-g]хромен-3-іл)-оцтової кислоти. Необхідний 7-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-он (2.1.13) отримано конденсацією Каббе 2,4-дигідроксиацетофенона з ацетоном у присутності піролідина. Відновлення хроманона 2.1.13 по Клеменсену при дії цинкового пилу в хлороводневій кислоті привело до утворення 2,2-диметилхроман-7-ола 2.1.14. В результаті конденсації Пехмана сполуки 2.1.14 та диметилацетилсукцинату в присутності концентрованої сірчаної кислоти утворився метиловий естер (4,8,8-триметил-2-оксо-7,8-дигідропірано[3,2-g]хромен-3-іл)оцтової кислоти (2.1.15), після лужного гідролізу якого отримано дигідропіранокумариноцтову кислоту 2.1.16 (схема 2).

Схема 2

В спектрі ЯМР 1Н сполуки 2.1.15 протони Н-5 та Н-10 резонують у вигляді двох синглетів при 7.56 та 6.65 м.ч., присутні сигнали 2,2-диметилдигідропіранового циклу (шестипротонний синглет при 1.31 м.ч. та два триплета при 1.82 та 2.81 м.ч. ) та сигнали складноефірного угрупування - два синглета в області 3.60-3.65 м.ч. Для кислоти 2.1.16 характерний сигнал вільної карбоксильної функції в області 13.02 м.ч.

Синтез (4,8,8-триметил-2-оксо-9,10-дигідропірано[2,3-f]хромен-5-ілокси)-оцтової кислоти. Вихідну сполуку 5,7-дигідрокси-2,2-диметил-4-хроманон (2.1.17) отримано ацилюванням по Фріделю-Крафтсу флороглюцину 3,3-диметилакриловою кислотою в присутності ефірата трифторида бору. При селективному алкілюванні фенольної групи в 7-му положенні хроманону 2.1.17 в умовах реакції Вільямсона під дією етилбромацетата синтезовано етил-(5-гідрокси-2,2-диметил-4-оксохроман-7-ілокси)ацетат (2.1.18). В спектрі ЯМР 1Н сполуки 2.1.18 присутні сигнали хроман-4-онового цикла, естерного угрупування та синглет протона гідроксигрупи в 5-му положенні. Після відновлення хроманону 2.1.18 за Клеменсеном отримано етил-(5-гідрокси-2,2-диметилхроман-7-ілокси)ацетат (2.1.19). Реакція Пехмана дигідропірану 2.1.19 та етилацетоацетату веде до утворення етил-(4,8,8-триметил-2-оксо-9,10-дигідропірано[2,3-f]-хромен-5-ілокси)ацетату (2.1.20). Після лужного гідролізу естера 2.1.20 отримано (4,8,8-триметил-2-оксо-9,10-дигідропірано
[2,3-f]хромен-5-ілокси)оцтову кислоту (2.1.21) (схема 3). В спектрі ЯМР 1Н сполуки 2.1.21 присутній сигнал протону вільної карбоксильної функції у вигляді уширеного синглету в області 13.02 м.ч.

Схема 3

Синтез 2,3,5,6,9-пентаметил-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-ону. За реакцією Вільямсона при взаємодії ацетонового розчину 7-гідрокси-3,4,8-триметил-2-оксохромена (2.1.22) з 2-хлор-3-бутаноном у присутності безводного поташу синтезовано 3,4,8-триметил-7-(1-метил-2-оксопропокси)-2Н-хромен-2-он (2.1.23). При нагріванні кетону 2.1.23 з 1N розчином гідроксиду натрію та наступним ацидолізом відбувається циклізація з утворенням 2,3,5,6,9-пентаметил-7Н-фуро-
[3,2-g]хромен-7-ону (2.1.24) (схема 4).

Схема 4

Добудова фуранового циклу проходить за положеннями 6,7 кумаринової системи. В спектрі ЯМР 1Н фурокумарину 2.1.24 протон Н-5 резонує у вигляді синглету в області 7.24 м.ч. та сигнали метильних груп в області 2.18-2.47 м.ч.

Синтез спіродигідропіранохромен-2-онів. Конденсацією Пехмана спірохроманола 2.1.25 з ефірами в-кетокислот в присутності концентрованої сірчаної кислоти отримано анельований піран-2-оновий цикл з утворенням спіродигідропіранокумаринів 2.1.26-2.1.29. Для отримання сполук 2.1.26-2.1.29 використано етилацетоацетат, метилпропіонілацетат, метил-3-оксогептаноат, етил-2-бензилацетоацетат відповідно (схема 5).

Схема 5

Будова сполук 2.1.26-2.1.29 підтверджена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР. В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.1.26-2.1.29 присутні сигнали спіросистеми та сигнали ароматичних протонів. УФ-спектри сполук 2.1.26-2.1.28 характеризуються наявністю інтенсивних максимумів при 334 нм для сполуки 2.1.26, 330 нм - 2.1.27 та 335 нм - 2.1.28.

Синтез гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів. При нагріванні фурокумарину 2.1.24 та спіродигідропіранокумаринів 2.1.26-2.1.29 з реагентом Лоусона (RL) в толуені з високими виходами синтезовано бензопіран-2-тіони 2.1.30-2.1.34 (схеми 6, 7). Сполуки 2.1.30-2.1.34 являють собою яскраво-жовті речовини.

Гідразони спіродигідропіранохроменів 2.1.35-2.1.37 синтезовано обробкою спиртових розчинів відповідних тіонів 2.1.30-2.1.32 гідразингідратом (схеми 6, 7).

Взаємодією бензопіран-2-тіонів 2.2.33, 2.1.34 з гідрохлоридом гідроксиламіну в піридині отримано оксими спіродигідропіранохромен-2-онів 2.1.38, 2.1.39 (схема 7).

Будова сполук 2.1.35, 2.1.36-2.1.39 підтверджена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР. В спектрі ЯМР 1Н сполуки 2.1.35 присутній двопротонний уширений синглет аміногрупи при 5.75 м.ч., в спектрах гідразонів 2.1.36 та 2.1.37 сигнали аміногрупи присутні при 5.60 - 5.70 м.ч., в спектрах оксимів 2.1.38 та 2.1.39 в області 10.00 - 10.20 м.ч. - однопротонний синглет гідроксигрупи.

Схема 6

Схема 7

Синтез амінокислотних та пептидних похідних 2-(3,5-диметил-7-оксофуро[3,2-g]-хромен-6-іл) оцтової кислоти. Синтезована килота 2.1.3 є синтетичним аналогом природного фурокумарину псоралену. При взаємодії кислоти 2.1.3 та N-гідроксисукциніміду в присутності діізопропілкарбодііміду отримано відповідний активований ефір. Конденсацією активованого ефіру та калієвих солей відповідних амінокислот в суміші діоксан-вода (1:1) при кімнатній температурі та наступним ацидолізом утворених солей з виходами 16-89% отримані N-[2-(3,5-диметил-7-оксофуро[3,2-g]хромен-6-іл)ацетил]амінокислоти (2.2.1-2.2.31) з вільною карбоксильною функцією (схема 8). В результаті синтезу були одержані похідні фурокумарину 2.1.3, що містять залишки гліцину 2.2.1, L-аланіну 2.2.2, L-валіну 2.2.4, DL-норваліну 2.2.5, L-лейцину 2.2.6, L-ізолейцину 2.2.7, DL-норлейцину 2.2.8, L-метіоніну 2.2.9, DL-метіоніну сульфоксиду 2.2.10, DL-етіоніну 2.2.11, S-бензил-L-цистеїну 2.2.12, L-цитруліну 2.2.13, D-б-фенілгліцину 2.2.14, D-4-гідроксифенілгліцину 2.2.15, L-фенілаланіну 2.2.16, DL-4-хлорофенілаланіну 2.2.17, L-тирозину 2.2.18, L-триптофану 2.2.19, в-аланіну 2.2.20, L-проліну 2.2.23, DL-2-амінобутанової 2.2.3, 4-амінобутанової 2.2.21, 6-аміногексанової 2.2.22, DL-піпеколінової 2.2.24, 4-піперидинової 2.2.25 та 4-феніл-4-піперидинової 2.2.26 кислот.

Схема 8

У спектрах ЯМР 1Н сполук 2.1.1-2.1.26 присутні сигнали фурокумаринової системи, амінокислотного фрагменту, утвореного амідного зв?язку в області 7.85-8.74 м.ч. та вільної карбоксильної функції при 11.86-12.63 м.ч.

Аналогічно в молекулу фурокумарину були введені фрагменти дипептидів гліцил-гліцину 2.2.27, гліцил-L-валіну 2.2.28, гліцил-L-лейцину 2.2.29, гліцил-L-ізолейцину 2.2.30 та трипептиду гліцил-гліцил-гліцину 2.2.31 з виходами 27-81% (схема 8).

В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.2.27-2.2.31 присутні сигнали фурокумаринової системи, пептидного фрагменту, утворених амідних зв?язків в області 7.8-8.72 м.ч. та вільної карбоксильної функції при 11.6-12.55 м.ч.

За результатами біологічного скринінгу 3-(2,3,5-триметил-7-оксо-7Н-фуро-[3,2-g]хромен-6-іл)пропанова кислота (А) при дозі 1 мг/кг та 10 мг/кг проявила гемостатичну активність. Калієві солі 3-(2,3,5-триметил-7-оксо-7Н-фуро-[3,2-g]хромен-6-іл)пропанової кислоти (А) та N-[3-(2,3,5-триметил-7-оксо-7Н-фуро[3,2-g]хромен-6-іл)пропаноіл]-L-валіну (Б) проявили імуномодулюючу активність при концентраціях 1·10-5 моль/л та 1·10-6 моль/л.

Синтез амінокислотних похідних дигідропіранокумаринів. Синтезована кислота 2.1.16 є синтетичним аналогом природного піранокумарину ксантилетину. Розвиваючи амінокислотну модифікацію конденсованих кумаринів в аналогічних умовах були отримані похідні дигідропіранокумаринів з залишками гліцину 2.2.58, в-аланіну 2.2.59, L-аланіну 2.2.62, L-валіну 2.2.64, L-фенілгліцину 2.2.65, DL-4-хлорофенілаланіну 2.2.66, L-триптофану 2.2.67, DL-2-амінобутанової 2.2.63, 4-амінобутанової 2.2.60, 6-аміногексанової 2.2.61, транс-4-амінометил-циклогексанкарбонової 2.2.70, 4-піперидинкарбонової 2.2.68 та 4-фенілпіперидин-4-карбонової 2.2.69 кислот з виходами 64-89% (схема 9).

Схема 9

В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.2.32-2.2.44 присутні сигнали дигідропіранокумаринового циклу, амінокислотного фрагменту, амідного зв'язку в області 7.78-8.72 м.ч. та вільної карбоксильної функції при 11.90-12.80 м.ч.

Синтез амінокислотних похідних ангулярних дигідропіранокумаринів. Синтезована піранокумаринова кислота ангулярного типу 2.1.21 є синтетичним аналогом природного піранокумарину сеселіну. Продовжуючи амінокислотну модифікацію конденсованих кумаринів в аналогічних умовах отримані похідні ангулярних дигідропіранокумаринів з залишками гліцину 2.2.48, в-аланіну 2.2.45, L-аланіну 2.2.49, L-валіну 2.2.51, DL-норваліну 2.2.52, L-лейцину 2.2.53, L-ізолейцину 2.2.54, DL-норлейцину 2.2.55, L-метіоніну 2.2.55, DL-фенілгліцину 2.2.57, L-фенілаланіну 2.2.58, DL-4-хлорофенілаланіну 2.2.59, S-метил-L-цистеїну 2.2.60, S-бензил-L-цистеїну 2.2.61, DL-2-амінобутанової 2.2.50, 4-амінобутанової 2.2.46 та 6-аміногексанової 2.2.47 кислот з виходами 42-80% (схема 10).

Схема 10

Аналогічно синтезовано ангулярні дигідропіранокумарини 2.2.62-2.2.64, молекули яких містять фрагменти дипептидів гліцил-гліцину 2.2.62, гліцил-L-валіну 2.2.63 та гліцил-L-ізолейцину 2.2.64 з виходами 53-84% (схема 10).

В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.2.45-2.2.61 присутні сигнали дигідропірано-кумаринового циклу, амінокислотного фрагменту, амідного зв'язку в області 7.96-8.71 м.ч. та вільної карбоксильної функції при 11.80-12.92 м.ч.

Синтез похідних транексамової кислоти. Транексамова (транс-4-амінометилциклогексанкарбонова, ТАМСА) кислота це синтетичний циклічний аналог амінокислоти лізину, яка застосовується в медицині в якості антифібринолітичного агента та стимулятора центральної нервової системи.

При взаємодії N-гідроксисукцинімідних ефірів відповідних кислот та калієвої солі ТАМСА з наступним ацидолізом отримано N-ацилзаміщені похідні транексамової кислоти 2.2.65-2.2.69 з виходами 29-87%, які містять фрагмент кумарину (схема 11).

Схема 11

У спектрах ЯМР 1Н сполук 2.2.65-2.2.69 присутні сигнали фурокумаринової системи, фрагмент транексамової кислоти, амідного зв?язку в області 7.5-7.7 м.ч. та вільної карбоксильної функції при 11.6-11.8 м.ч.

Cинтез амінокислотних похідних на основі гідразонів спіродигідро-піранохромен-2-онів. Для синтезу амінокислотних похідних гідразонів спіродигідропіранохроменів також застосовано метод активованих ефірів. Отримано N-гідроксисукцинімідні ефіри відповіних N-захищених амінокислот. Активовані ефіри легко реагують з гідразонами 2.1.36 та 2.1.37, та утворюють відповідні N-ацилгідразони спіродигідропіранохромен-2-онів 2.2.70-2.2.77 з виходами 68-82%, що містять залишки DL-2-амінобутанової 2.2.70, 2.2.75, транексамової 2.2.72 та 6-аміногексанової 2.2.73 кислот, L-фенілгліцину 2.2.71, 2.2.76, 2.2.77 та в-аланіну 2.2.74 (схема 12).

Будова амінокислотних похідних 2.2.70-2.2.77 підтверджена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР. В спектрах ЯМР 1Н цих сполук спостерігається подвоєння сигналів спіродигідропіранохроменової системи та амінокислотного фрагменту, оскільки сполуки 2.2.70-2.2.77 існують у вигляді суміші Z- та E-ізомерів в рівних кількостях. Сигнал гідразидного протону резонує в області 8.50-10.40 м.ч.

Схема 12

Cинтез амінокислотних похідних оксимів методом симетричних ангідридів. Для ацилювання гідроксигрупи оксимів застосовано метод симетричних ангідридів. При обробці оксимів спіродигідропіранохроменів 2.1.38-2.1.41 симетричними ангідридами N-захищених амінокислот в присутності каталітичних кількостей 4-диметиламінопіридину (DMAP) отримано О-аміноацильні похідні оксимів 2.3.1-2.3.8 з виходами 51-81%, модифіковані залишками DL-2-амінобутанової 2.3.1, транс-4-амінометилциклогексанкарбонової 2.3.1 та 4-амінобутанової 2.3.4 кислот, L-2-фенілгліцину 2.3.2, 2.3.6, DL-норваліну 2.3.5, 2.3.7 та L-фенілаланіну 2.3.8 (схема 13).

Схема 13

В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.3.1-2.3.8 присутні сигнали спіродигідропірано-хроменової системи, амінокислотного залишку та NH-групи в області 4.59-5.75 м.ч.

Одержання амінокислотних похідних з вільною амінофункцією. Для зняття захисної групи амінокислотного залишку використано сухий діоксан насичений хлороводнем. Хід реакції контролювали методом ТШХ. В результаті отримано сполуки 2.4.1-2.4.6 з вільною аміногрупою. Будова солей 2.4.1-2.4.6 підтверджена даними елементного аналізу та спектроскопії ЯМР. В спектрах ЯМР 1Н цих сполук присутні сигнали амінокислотного залишку, сигнал гідразидного протону в області 10.50-11.40 м.ч., аміногрупи - 7.95-8.90 м.ч. та сигнал гідрохлориду.

Синтез N-семикарбазонів, N-тіосемикарбазонів та О-амінокарбоніл-оксимів. Для вивчення властивостей похідних кумаринів здійснено модифікацію гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів ізоціанатами та ізотіоціа-натами з метою введення фармакофорних (тіо)карбомоїльних фрагментів та створення нових біологічно активних сполук. При взаємодії відповідних гідразонів 2.1.35, 2.1.36 та 2.1.37 з ізоціанатами та ізотіоціанатами в ацетонітрилі отримано сполуки 2.5.1-2.5.14 з виходами 60-97% (схеми 14, 15).

Схема 14

В спектрах ЯМР 1Н сполук 2.5.1-2.5.3 присутні сигнали кумаринової системи, N-(тіо)семикарбазидних фрагментів та сигнали (тіо)семикарбазидних протонів в області 9.0 - 9.70 м.ч. В спектрах ЯМР 1Н похідних 2.5.4-2.5.14 присутні сигнали (тіо)семикарбазидних протонів в області 6.30 - 9.50 м.ч.

При взаємодії оксимів 2.1.40 та 2.1.41 з ароматичними ізоціанатами в ацето-нітрилі отримано сполуки 2.5.15-2.5.20 з виходами 70-95% (схема 16). В спектрах ЯМР 1Н присутні сигнали спіродигідропіранохроменової системи, сигнали уретанового фрагменту та уретанового протону в області 9.10 - 10.0 м.ч.

Схема 15

Схема 16

Фурокумаринові похідні цитизину. Для N-ацилювання цитизину використано метод активованих ефірів. Конден-сація активованих ефірів кислот з цитизином в діоксані при кімнатній температурі приводить до утворення N-ацильних похідних цитизину 2.6.1-2.6.8 з високими виходами 69-87%, молекули яких містять залишки фурокумаринів (схема 17).

Схема 17

Спектри ЯМР 1Н показали, що для всіх отриманих сполук спостерігається подвоєний набір сигналів. Ймовірно, внаслідок утворення амідного супряження в таких системах з?являються інвертомери з загальмованим обертанням по N-C-зв'язку, які можна розглядати як Z-, E-ізомери. Наявність амідного супряження підтверджено температурними екпериментами. При нагріванні зразка отриманих сполук до 100° С спостерігалось злиття сигналів в спектрі ЯМР через виникнення вільного обертання замісників навколо N-C-зв'язка.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено вирішення наукових задач, пов'язаних з синтезом нових амінокислотних і пептидних похідних фурокумаринів, піранокумаринів та спіродигідропіранохромен-2-онів та вивченням їх реакційної здатності.

1. Вперше синтезовано нові фурокумаринові, дигідропіранокумаринові та спіродигідропіранохромен-2-онові системи.

2. За методом активованих ефірів здійснено модифікацію кумаринових систем амінокислотами та пептидами та синтезовано N-[2-(3,5-диметил-7-оксофуро[3,2-g]-хромен-6-іл)ацетил]амінокислоти, N-[(4,8,8-триметил-2-оксо-7,8-дигідропірано-[3,2-g]хромен-3-іл)ацетил]амінокислоти та N-[(4,8,8-триметил-2-оксо-9,10-дигідропірано-[2,3-f]хромен-5-ілокси)ацетил]амінокислоти.

3. Вперше показано, що гідразони та оксими кумаринів можна використовувати для зв'язування амінокислот та пептидів з іншими біомолекулами та отримано N-ацилгідразони та О-ацилоксими спіродигідропіранохромен-2-онів.

4. Вперше для створення нових біологічно активних речовин поєднана в межах однієї молекули структура цитизину та фурокумаринів.

5. Знайдено, що взаємодія гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів з ізоціанатами та ізотіоціанатами - це новий шлях до створення біологічно активних N-семикарбазидів, N-тіосемикарбазидів та O-амінокарбонілоксимів.

6. За результатами біологічного скринінгу знайдено, що деякі з досліджуваних амінокислотних похідних проявили гемостатичну та імуномодулюючу активності в порівнянні з стандартами.

7. УФ-спектри синтезованих спіродигідропіранохромен-2-онів показали, що вони є УФ-адсорберами і їх можна використовувати для захисту від УФ-випромінювання та як активні лазерні середовища.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Веселовская М.В. Синтез аминокислотных производных 3-(2,3,5-триметил-7-оксофуро[3,2-g]хромен-6-ил)пропановой кислоты / М.В. Веселовская, С.В. Шилин, М.М. Гаразд, В.П. Хиля // Химия природных соединений. - 2003. - № 2. - С. 132-136.

2. Веселовська М.В. Синтез амінокислотних та пептидних похідних 2-(3,5-диме-тил-7-оксофуро[3,2-g]хромен-6-іл)оцтової кислоти / М.В. Веселовська, М.М. Гаразд, В.П. Хиля // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2004. - т.2.- вип.4(8). - С. 54-60.

3. Веселовская М.В. Синтез ангулярных дигидропиранокумаринов, содержащих аминокислотные и пептидные фрагменты / М.В. Веселовская, О.С. Огороднийчук, М.М. Гаразд, Я.Л. Гаразд, В.П. Хиля // Химия природных соединений - 2005. - № 5. - С. 422-427.

4. Веселовская М.В. Фурокумариновые производные цитизина / М.В. Веселовская, М.М. Гаразд, В.И. Виноградова, В.П. Хиля // Химия природных соединений. - 2006. - №3 - С. 230-232.

5. Веселовская М.В. Синтез аминокислотных производных гидразонов и оксимов спиродигидропиранохромен-2-онов / М.В. Веселовская, М.М. Гаразд, Я.Л. Гаразд, А.С. Огороднийчук, В.П. Хиля // Химия гетероциклических соединений. - 2008. - №2. - С. 208-220.

6. Веселовская М.В. Синтез аминокислотных производных хризина / М.В. Веселовская, М.М. Гаразд, О.С. Огороднийчук, Я.Л. Гаразд, В.П. Хиля // Химия природных соединений. - 2008. - №6. - С. 569-574.

7. Веселовская М.В. Синтез аминокислотных производных дигидропиранокумаринов / М.В. Веселовская, Я.Л. Гаразд, М.М. Гаразд, А.С. Огороднийчук / Химия природных соединений.- 2009. - №2. - С. 149-152.

8. Веселовская М.В. Синтез фурокумаринов модифицированных остатками аминокислот / М.В. Веселовская, С.В. Шилин, М.М. Гаразд , В.П. Хиля // Тезисы II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов». - Москва. - 2003. - С. 46-47.

9. Веселовська М.В. Синтез амінокислотних похідних фурокумаринів / М.В. Веселовська, М.М. Гаразд, О.С. Огороднійчук, В.П. Хиля // ХІХ Наукова конференція з біоорганічної хімії та нафтохімії. - Київ. - 2004.

10. Веселовська М.В. Синтез похідних транексамової кислоти / М.В. Веселовська, І.В. Нагорічна, М.М. Гаразд, О.С. Огороднійчук, В.П. Хиля / Тези ХХ Української конференції з органічної хімії. - Одеса. - 2004. - С. 479.

11. Веселовська М.В. Синтез амінокислотних похідних на основі гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів / М.В. Веселовська, М.М. Гаразд, Я.Л. Гаразд, О.С. Огороднійчук, В.П. Хиля // Тези ХХІІ Української конференції з органічної хімії. - Ужгород. - 2010. - С. 167.

кумариновий амінокислотний пептидний ефір

АНОТАЦІЯ

Веселовська М. В. - Модифікація 3,4(6,7)(7,8)-заміщених кумаринів амінокислотами та пептидами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії Наук України, Київ, 2011.

Дисертаційна робота присвячена синтезу нових кумаринових систем та модифікації їх амінокислотами та пептидами. Фурокумарини синтезовано добудовою фуранового циклу за положенням 6,7 кумаринової системи. Дигідропіранокумарини отримали добудовою б-пірону до хроманону: використовуючи відновлення по Клеменсену хроманону та конденсацію Пехмана для добудови піранону. Спіродигідропіранохромен-2-они синтезовано конденсацією спірохроманолу з ефірами в-кетокислот в присутності концентрованої сірчаної кислоти.

Проведено функціоналізацію кумаринових систем фармакофорними угрупуваннями амінокислотної та пептидної природи. Для синтезу амінокислотних похідних використано метод активованих ефірів та метод симетричних ангідридів.

Взаємодією бензопіран-2-тіонів з гідразингідратом та гідроксиламіном синтезовано гідразони та оксими спіродигідропіранохромен-2-онових систем.

Проведено модифікацію гідразонів та оксимів спіродигідропіранохромен-2-онів ізоціанатами та ізотіоціанатами для введення нових фармакофорних (тіо)карбомоїльних фрагментів.

Для створення нових біологічно активних речовин поєднана в межах однієї молекули структура цитизину та фурокумаринів.

Ключові слова: фурокумарини, дигідропіранокумарини, спіродигідропірано-хромен-2-они, гідразони, оксими, цитизин.

АННОТАЦИЯ

Веселовская М. В. - Модификация 3,4(6,7)(7,8)-замещенных кумаринов аминокислотами и пептидами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. - Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной Академии Наук Украины, Киев, 2011.

Диссертация посвящена синтезу новых кумариновых систем и модификации их аминокислотами и пептидами. Фурокумарины получены достройкой фуранового цикла исключительно по положению 6,7 кумариновой системы. Дигидропиранокумарины получены путем достройки б-пирона к хроманону, используя восстановление хроманона по Клеменсену и конденсацию Пехмана для получения пиранона. Спиродигидропиранохромен-2-оны синтезированы конденсацией спирохроманола с эфирами в-кетокислот в присутствии концентрированой серной кислоты.

Проведено функционализацию кумариновых систем фармакофорными группировками аминокислотной и пептидной природы. Для синтеза аминокислотных производных использовано метод активированых эфиров. Для активации карбоксильной функции использованы N-гидроксисукцинимидные эфиры. Модификация по экзоциклическому атому кислорода при С-2 кумаринового цикла проведена с использованием соответствующих бензопиран-2-тионов. При взаимодействии тионов с гидразингидратом и гидроксиламином получены соответствующие гидразоны и оксимы спиродигидропиранохромен-2-оновых систем.

Впервые использованы гидразоновые и оксимные функции для образования аминокислотных ансамблей на основе гидразонов и оксимов системы спиродигидропиранохромен-2-она. Этот подход можна использовать для связывания аминокислот и пептидов с другими биомолекулами.

Для синтеза аминокислотных производных гидразонов спиродигидропиранохроменов также использован метод активированых эфиров. Проводилась активация карбоксильной функции N-защищенных аминокислот.

Для ацилирования гидроксигруппы оксимов использовано метод симметричных ангидридов. Симметричные ангидриды N-защищенных аминокислот получены конденсацией дициклогексилкарбодиимида с N-защищенными аминокислотами.

Проведено модификацию гидразонов и оксимов спиродигидропиранохромен-2-онов изоцианатами и изотиоцианатами для введения новых фармакофорных (тио)карбомоильных фрагментов. Впервые синтезированы их семикарбазоны, тиосемикарбазоны и аминокарбонилоксимы.

Синтезированы новые кумариновые производные цитизина с целью увеличения фармакофорных центров.

Ключевые слова: фурокумарины, дигидропиранокумарины, спиродигидро-пиранохромен-2-оны, гидразоны, оксимы, цитизин.

SUMMARY

Veselovska M.V. Modification of 3,4(6,7)(7,8)-substituted coumarins by aminoacids and peptides. -A manuscript.

The dissertation for the candidate of chemical science degree in speciality 02.00.10 - Bioorganic Chemistry. - Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2011.

The thesis devoted to the synthesis of the new coumarin systems and their aminoacid and peptide modification. Furocoumarins were synthesised by joining furano-cycle exclusively behind 6,7 position of coumarin system. Applying reduction of chromanon by Clemmensen and Pechmann condensation to join б-pyron to chromanon and were obtained dihydropyranocoumarins. Spyrodihydropyranochromen-2-ones were obtained by condensation of spyrochromanol and esters of в-ketoacids with concentrate sulfuric acid.

Coumarin systems were modified by farmacofor groups of aminoacid and peptide origin. For this the method of activated esters was applied. To activated carboxylic group N-hydroxysuccinimid was used. The method of simmetric anhydrides was applied too.

Reaction of benzopyran-2-ones with Lawesson's reagent yielded corresponding thioderivatives. The latter's subsequent interaction with hydrazine, hydroxylamine gave hydrazones and oxymes.

Hydrazones and oxymes of spyrodihydropyranochromen-2-ones were modified by isocyanates and isothiocyanates to introduce new farmacofor (thio)carbomoilic fragments.

New coumarin derivatives of cytisine were synthesised.

Keywords: furocoumarins, dihydropyranocoumarins, spyrodihydropyranochromen-2-ones, hydrazones, oxymes, cytisine.

Размещено на Allbest.ru