Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського

УДК 547.7+547.83+578.24

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Синтез, інтеркаляційні, інтерфероногенні та противірусні властивості n-похідних нафталіміду та їхніх аналогів

02.00.10 - біоорганічна хімія

Карпенко Олександр Сергійович

Одеса - 2010

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі медичної хімії Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.

Науковий керівник:

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник ЛЯХОВ Сергій Анатолійович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, старший науковий співробітник відділу медичної хімії

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор ОРЛОВ Валерій Дмитрович, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, завідувач кафедри органічної хімії нуклеїновий кислота сполука

доктор хімічних наук, професор ЗЕМЛЯКОВ Олександр Євгенович, Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського, професор кафедри органічної та біологічної хімії

Захист відбудеться “ 17 ” грудня 2010 р. о 1230 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 в Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України за адресою: 65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В.Богатського НАН України.

Автореферат розісланий “ 8 ” листопада 2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02, кандидат хімічних наук Л.О. Литвинова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Вірусні інфекції (ВІЛ, гепатит C, лихоманка Ебола, грип та ГРВІ) являють собою серйозну небезпеку для життя та здоров'я людей, наносять значну соціальну та економічну шкоду. Сучасні противірусні засоби (вакцини, хіміотерапевтичні препарати та препарати екзогенного інтерферону) через низку недоліків не здатні вирішити проблему вірусних інфекцій у повному її обсязі.

Використання низькомолекулярних індукторів інтерферону (особливо - циклоферону та аміксину) дозволяє ефективно боротися із вірусними захворюваннями різної етіології. Було висунуто гіпотезу Ляхов С.А. О взаимодействии аминоалкоксифлуоренонов с нуклеиновыми кислотами и олигонуклеотидами / С.А. Ляхов, Л.А. Литвинова. - Одесса, 1989. - 13 с. - Деп. в ВИНИТИ, № 6264-В89. про те, що один з основних механізмів проявлення цими препаратами противірусної та інтерфероногенної активності полягає у інтеркаляції до нуклеїнових кислот, що є характерною особливістю планарних карбо- та гетеро- поліциклічних систем.

Із точки зору синтезу поліциклічних систем похідні нафталіну є дуже привабливими вихідними об'єктами через їх планарну будову та високу реакційну здатність.

Для ряду інтеркаляторів ДНК - похідних флуоренону, 9-аміноакридину та антрацену показана здатність індукувати інтерферон, інгібувати вірусну репродукцію та пухлинний ріст; похідні біс-основних дибензофуранів та аценафтенів мають властивості індукторів інтерферону; для нафталімідів показана здатність пригнічувати пухлинний ріст, а для декількох - і вірусну репродукцію. Для похідних бензоізатину також була продемонстрована противірусна активність. Інші похідні нафталіну не вивчалися на наявність противірусної активності та здатності індукувати інтерферон.

Актуальність даної дисертації визначається необхідністю систематичного дослідження залежності структура - біологічна активність у ряду планарних поліциклічних сполук - похідних нафталіну.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів відомчих та прикладних (пошукових) тем відділу медичної хімії Фізико-хімічного інституту НАН України 2002 - 2009 р.р.: „Молекулярні механізми, дія та конструювання біологічно активних сполук (нейротропних, противірусних, антимікробних)” (№ держреєстрації 0102U001629); „Синтез та структурно-функціональне дослідження лігандів рецепторів ЦНС, GP IIb/IIIa, та нуклеїнових кислот” (№ держреєстрації 0102U001465); „Структурно-функціональне дослідження біологічно активних сполук, каталітичних систем та матеріалів для оптоелектроніки” (№ держреєстрації 0107U001300); “Дизайн, синтез та зв'язок структура-властивості в низці інтерфероніндукуючих та противірусних лігандів ДНК” (№ держреєстрації 0104U004313); „Ліганди нуклеїнових кислот - кандидати для предклінічного дослідження як перспективні індуктори інтерферону та противірусні препарати” (№ держреєстрації 0104U006040); „Дослідження можливості застосування у медицині як противірусних та інтерфероніндукуючих засобів похідних нафталіміду та індолохіноксаліну” (№ держреєстрації 0107U001408).

Мета та завдання дослідження. Мета роботи - провести дизайн, синтезувати і вивчити властивості потенційних моно- та біфункціональних лігандів нуклеїнових кислот на основі 1,3-діоксо-1H,3H-бензо[de]ізохіноліну, бензо[e]індол-1,2-діону та нафтофурану.

Для досягнення поставленої мети доцільним було вирішення наступних завдань:

Провести дизайн потенційних моно- та біс-інтеркаляторів на основі нафталіну.

Відпрацювати та вдосконалити методи синтезу та синтезувати напівпродукти - нафталімідооцтові кислоти, бензо[e]індол-1,2-діон та нафто[2,1_b]фуран-2-карбонову кислоту.

Відпрацювати та вдосконалити методи синтезу та синтезувати оснувні похідні нафталіміду, бензоізатину, амідів нафталімідокарбонових та нафтофуранкарбонової кислот.

Вивчити спектральні, фізико-хімічні властивості, афінітет до ДНК синтезованих сполук.

Проаналізувати зв'язок структура-властивість вивчених сполук.

Об'єктом дослідження є похідні нафталінвмісних гетероциклічних сполук.

Предмет дослідження - афінітет до ДНК нафталінвмісних гетероциклічних сполук, зв'язок між їхньою структурою, афінітетом до ДНК та біологічною активністю.

Методи дослідження - органічний синтез, ІЧ, 1Н ЯМР спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, спектрофотометрія та флуориметрія.

Наукова новизна отриманих результатів. Розроблені та вдосконалені методи синтезу похідних нафталіміду, бензоізатину та нафтофурану.

Синтезовані раніше неописані аміноалкілнафталіміди, основні аміди нафталімідокарбонових кислот, раніше неописані основні похідні бензоізатину та N-амінонафталіміду, основні аміди нафтофуранкарбонової кислоти; доведена їхня спорідненість до ДНК. Встановлений зв'язок структура-властивість вивчених сполук.

Встановлений факт індукції інтерферону синтезованими сполуками; вперше показана противірусна активність амідів нафталімідокарбонових кислот та амідів нафтофуранкарбонової кислоти.

Показані противірусні та інтерфероніндукуючі властивості карбоксипохідних планарних поліциклічних систем, які мають негативний заряд у фізіологічних умовах.

Показано, що N-заміщені нафталіміди є індукторами інтерферону, похідні бензоізатину є інтеркаляторами ДНК та індукторами інтерферону, а похідні нафтофурану є інтеркаляторами ДНК, індукторами інтерферону та мають противірусні властивості.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблений зручний та м'який метод аміноетилування сполук, які містять зв'язок гідроген-гетероатом. Цей метод дозволяє отримати широкий спектр сполук, що містять діетиламіноетильну групу, яка зустрічається у багатьох біологічно активних сполуках.

Відпрацьовано метод синтезу осньвних похідних нафтофурану активацією карбоксильної групи нафтофуран-2-карбонової кислоти з наступною конденсацією з діамінами.

Отримана низка сполук - активних противірусних агентів та індукторів інтерферону, які за своєю активністю перевищують препарати порівняння - аміксин та циклоферон, що свідчить про перспективність пошуку противірусних та інтерфероногенних агентів серед нафталінвмісних гетероциклів. Серед них чотири сполуки відібрані для розширених біологічних досліджень як кандидати для клінічного впровадження.

Особистий внесок здобувача полягає у синтезі похідних бензо[e]індол-1,2-діону, бензо[d,e]ізохінолін-1,3-діону та нафто[2,1-b]фурану; проведенні флуорометричних та фотометричних досліджень; аналізі спектральних даних; вивченні афінітету до ДНК; обробці всієї сукупності отриманих даних, представленні отриманих результатів.

Інгібування матричних функцій ДНК методом полімеразної ланцюгової реакції вивчене співробітниками НДЦ “Захворювання, які Передаються Статевим Шляхом” за участю здобувача. Противірусна та інтерфероніндукуюча активність in vitro вивчена в Інституті мікробіології та вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України д.б.н. Співаком М. Я. із співробітниками (м. Київ).

Спектральні дослідження проведено спільно з співробітниками ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України: с.н.с., к.х.н. О.В. Мазепою та аспірантом І.М. Ракіповим (мас-спектри електронного удару та бомбардування прискореними атомами), інженером С.П. Краснощокою (ІЧ спектри) та с.н.с. к.х.н. Піроженко В.В. Інстититуту органічної хімії НАН України (спектри 1Н ЯМР). Рентгеноструктурні дослідження були проведені в Інституті прикладної фізики АН Молдови зав.лаб., д. фіз-мат. наук Сімоновим Ю.О.

Постановка завдань, аналіз, обговорення результатів та формулювання висновків дисертації, публікація результатів досліджень проведені сумісно із науковим керівником к.х.н., с.н.с. С. А. Ляховим.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися й обговорювалися на XX Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); X З'їзді товариства мікробіологів України (Одеса, 2004); Міжнародній конференції з хімії нітрогенвмісних гетероциклів (Харків, 2003, 2006); VII та IX молодіжній школі-конференції з органічної хімії (Єкатеринбург, 2004, Москва, 2006); Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю „Актуальні проблеми синтезу і створення нових фізіологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів” (Львів, 2008), IX Науково-практичний семінар „Наукові основи створення лікарських засобів” (Гурзуф, 2008), V Міжнародній конференції з хімії нітрогенвмісних гетероциклів (Харків, 2009).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 4 статті та 11 тез доповідей на міжнародних та українських конференціях, отримано 5 патентів України.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), обговорення результатів (розділи 2 - 3), висновків, списку цитованої літератури (253 джерела) та двох додатків. Робота викладена на 170 сторінках, містить 81 рисунок і 44 таблиці.

Основний зміст роботи

Перший розділ є оглядом літератури щодо біологічної активності нуклеотропних похідних нафталіну та методів їх синтезу.

Синтез похідних нафталіміду

Другий розділ присвячено методам синтезу і властивостям основних похідних нафталіміду.

Цільові N,(N)-(ді)алкіламіноалкілнафталіміди (2 - 10) (рис. 1) були отримані із виходами до 77 % конденсацією нафталевого ангідриду (1) із еквімольною кількістю відповідних діамінів при 120 oC за відсутності розчинника.

Рис. 1 Схема синтезу N-діалкіламіноалкілнафталімідів

Підвищити виходи деяких діалкіламіноетилнафталімідів (до 92 %) вдалося при використанні методу алкілування нафталіміду діалкіламіноетилхлоридами у двофазній суміші хлороформ-насичений розчин карбонату калію при кімнатній температурі за відсутності каталізаторів міжфазного переносу (рис. 2).



Рис. 2 Схема синтезу N-діалкіламіноетилнафталімідів

Біс-нафталімідоалкіламіни синтезовані за методом, описаним вище для моноаміноалкілнафталімідів (2 - 10) (рис. 3) з тією лише відмінністю, що нафталевий ангідрид 1 додавався в синтез в 2.2-разовому надлишку.

Рис. 3 Схема синтезу біс-нафталімідів

Конденсацією нафталевого ангідриду (1) із -амінокарбоновими кислотами у киплячому ДМФА були отримані відповідні нафталімідокарбонові кислоти (15 - 18) (рис. 4).

Подальшою обробкою кислот 16 - 18 хлористим тіонілом та еквімольними кількостями аліфатичних діамінів у безводному 1,4-діоксані були отримані (рис. 5) відповідні аміди (20 - 38) - аналоги діалкіламіноалкілнафталімідів (2 - 10). Синтез амідів кислоти 15 за цією схемою не призвів до задовільних результатів. Аміди 20 - 24 та 22 - 23 були отримані за карбодіімідним методом.

Рис. 4 Схема синтезу нафталімідокарбонових кислот



Рис. 5 Схема синтезу діаміноалкіламідів нафталімідокарбонових кислот

Взаємодією нафталевого ангідриду (1) із гідразидами діалкіламінооцтових кислот (47 - 53) у киплячому толуолі при азеотропному видаленні води із виходами до 74 % були отримані відповідні діалкіламіноацетил-N-амінонафталіміди (40 - 46) (рис. 6).

Рис. 6 Схема синтезу похідних N-амінонафталіміду

У спектрах 1Н ЯМР похідних нафталіміду 2 - 46 спостерігаються сигнали аліфатичної частини молекули у діапазоні 0.90 - 4.90 м.ч. та ароматичної частини молекули у діапазоні 7.72 - 8.60 м.ч. Інтенсивність та мультиплетність сигналів відповідає приписуваній структурі.

У мас-спектрах FAB усіх похідних нафталіміду (2 - 46) присутні сигнали протонованих молекулярних іонів, а у мас-спектрах електронного удару присутні сигнали осколкових іонів, які містять нафталімідне ядро, а у сполук, які містять третинну аміногрупу спостерігається інтенсивний сигнал осколкового іону відповідної четвертинної солі амонію.

У ІЧ спектрах похідних нафталіміду 2 - 46 присутні інтенсивні смуги поглинання близько 1650 - 1720 см-1, які відповідають валентним коливанням карбонільних груп. Також у спектрах присутній набір смуг поглинання у діапазоні 2750 - 3100 см-1, які відповідають валентним коливанням аліфатичних та ароматичних зв'язків C-H.

Синтез похідних бензо[e]індол-1,2-діону

У третьому розділі наведено методи синтезу і властивості оснувних похідних бензо[e]індол-1,2-діону.

Вихідний бензо[e]індол-1,2-діон (бензоізатин) 56 був синтезований за методом Зандмайєра - конденсацією -нафтіламіну 54 із хлоральгідратом та гідроксиламіном із наступною конденсацією у сірчаній кислоті (рис. 7).

Рис. 7 Схема синтезу бензо[e]ізатину за методом Зандмайера

З реакційної суміші було виділено хроматографічно одну сполуку, якій на основі спектру 1Н ЯМР та рентгеноструктурного аналізу була приписана структура 56.

Аміноацетилгідразони бензоізатину (57 - 63) були одержані конденсацією сполуки 56 із гідразидами амінооцтових кислот у киплячому етанолі в присутності надлишку концентрованої соляної кислоти (рис. 8).

Утворення саме син-ізомеру отриманих аміноацетилгідразонів бензоізатину було доведено методом рентгеноструктурного аналізу сполуки 63 (рис. 9), крім того, доведено, що значна частина молекули є планарною та знаходиться у площині ароматичного фрагмента молекули; також було зареєстровано внутрішньомолекулярний водневий зв'язок між атомом оксигену карбонільної групи ізатину та атомом гідрогену гідразидної групи.



Рис. 8 Схема синтезу гідразонів ізатину

Рис. 9 Молекулярна структура (4-метилпіперазин-1-іл)оцтової кислоти

Похідні бензоізатину, які містять аміногрупу у заміснику при гетероциклічному атомі нітрогену були отримані аміноалкілуванням бензізатину діалкіламіноетилхлоридами у двофазній системі хлороформ-насичений розчин карбонату калію при кімнатній температурі за відсутності каталізаторів міжфазного переносу (рис. 10).

Конденсацією 65 із гідразидами амінооцтових кислот кип'ятінням у безводному етанолі у присутності хлороводню як каталізатора були отримані біс-основні похідні бензоізатину 68 - 70 із виходами до 50 % (рис. 11).

Біс-інтерлексини, які містять у якості інтеркалюючих частин фрагменти бензоізатину, були отримані у аналогічних умовах (кип'ятіння у безводному спирті у присутності хлороводню) конденсацією 65 із дигідразидами на основі піридин-2,6-дикарбонової кислоти (рис. 12).



Рис. 10 Схема синтезу N-діалкіламіноалкілізатинів

Рис. 11 Схема синтезу біс-основних похідних бензоізатину

Рис. 12 Схема синтезу біс-інтерлексинів на основі бензоізатину

У спектрах 1Н ЯМР похідних бензоізатину 57 - 73 спостерігаються сигнали аліфатичної частини молекули у діапазоні 0.90 - 4.10 м.ч. та ароматичної частини молекули у діапазоні 7.20 - 9.00 м.ч. Інтенсивність та мультиплетність сигналів відповідає приписуваній структурі.

У мас-спектрах FAB усіх похідних бензоізатину (57 - 73) присутні сигнали протонованих молекулярних іонів, а у мас-спектрах електронного удару сполук, які містять третинну аміногрупу спостерігається інтенсивний сигнал осколкового іону відповідної четвертинної солі амонію.

У ІЧ спектрах похідних ізатину 65 - 73, як і у спектрі самого бензо[e]ізатину (56) присутні дві інтенсивні смуги поглинання близько 1715 см-1 та 1750 см-1, які відповідають валентним коливанням карбонільних груп. Натомість у ІЧ спектрах ацетилгідразонів бензо[e]ізатину (65 - 64 та 68 - 73) спостерігаються інтенсивні смуги поглинання близько 1620 см-1 та 1690 см-1, які відповідають валентним коливанням зв'язків C=N та C=O, відповідно. Валентні коливання зв'язків C-H аліфатичної та ароматичної частини молекули проявляються у діапазоні 2800 - 3100 см-1. Коливання зв'язку Nгет-H спостерігаються у діапазоні 3420 - 3430 см-1.

Синтез і властивості основних амідів нафто[2,1-b]фуран-2-карбонової кислоти

У четвертому розділі обговорюються методи синтезу і властивості основних амідів нафто[2,1-b]фуран-2-карбонової кислоти.

Цільові сполуки були отримані, виходячи з -нафтолу за п'ятистадійною схемою, наведеною на рис. 13 із загальним виходом до 15 %.

При відпрацюванні методу циклоконденсації 74 у 75 найкращі результати були отримані при використанні метилату натрію у безводному метанолі.

Рис. 13 Схема синтезу N-діалкіламіноалкілізатинів

	R1	R2	Сполука
n = 1	-C2H5	-C2H5	76
	-(CH2)2O(CH2)2-	77
n = 2	-CH3	-CH3	78
	-C2H5	-C2H5	79
	-(CH2)2O(CH2)2-	80

У спектрах 1Н ЯМР амідів нафто[2,1-b]фуран-2-карбонової кислоти 76 - 80 спостерігаються сигнали аліфатичної частини молекули у діапазоні 1.00 - 3.64 м.ч. та ароматичної частини молекули у діапазоні 7.46 - 8.16 м.ч. Інтенсивність та мультиплетність сигналів відповідає приписуваній структурі.

У мас-спектрах FAB усіх амідів 76 - 80 присутні сигнали протонованих молекулярних іонів, а у мас-спектрах електронного удару сполук, які містять третинну аміногрупу, спостерігається інтенсивний сигнал осколкового іону відповідної четвертинної солі амонію.

У ІЧ спектрах похідних нафтофурану 76 - 80 присутня інтенсивна смуга поглинання близько 1650 см-1, яка відповідає коливанням карбонільної групи. Коливання вулеводневого скелету проявляються у діапазоні 2780 - 3070 см-1. Афінітет до ДНК, біологічна активність та зв'язок структура-властивості у низці синтезованих сполук

У третьому розділі вивчені афінітет до ДНК, біологічна активність та зв'язок структура-властивості у низці синтезованих сполук.

Методами віскозиметрії та фотометрії було показано, що всі основні синтезовані сполуки є інтеркаляторами ДНК. Методом флуориметричного титрування (витиснення етидію броміду з його комплексом з ДНК) були встановлені величини афінітету до ДНК синтезованих сполук.

За афінітетом до ДНК сполуки розташувалися у ряд, наведений на рис. 14. Нажаль, класи синтезованих сполук відрізняються один від одного недостовірно, тому жодної залежності структура-афінітет до ДНК не було знайдено.

Рис. 14 Діапазони значень логарифмів констант асоціації до ДНК в низках синтезованих сполук

Близько 25 % (15 із 59) синтезованих сполук в експериментах на культурі клітин не викликали синтезу інтерферону у титрах, відмінних від контролю. Стільки же сполук виявилися активними індукторами інтерферону та не поступалися за активністю препарату порівняння - аміксину (рис. 15).

Для всіх синтезованих сполук властивості індукторів інтерферону показано вперше.

Рис. 15 Діапазони значень логарифмів титру інтерферону (ТІ) в низках синтезованих сполук

Всі синтезовані сполуки виявили противірусні властивості. Близько 70 % (46 із 67) синтезованих сполук у тестових експериментах захищали більш ніж 75 % клітин від цитопатичної дії вірусу візікулярного стоматиту (ВВС), що перевершує показники аміксину. Для більшості синтезованих сполук ці властивості показано вперше.

Переважна більшість (47 з 67) синтезованих сполук за своєю цитотоксичністю знаходяться на рівні із препаратом порівняння - аміксином.

Введення карбоксамідного фрагмента до бокового ланцюга аміноалкілнафталіміду призводить до суттєвого (у 4 - 12 разів) зниження цитотоксичності (рис. 16) та до помітного зниження гострої токсичності.

Рис. 16 Порівняльна цитотоксичність діалкіламіноалкілнафталімідів та діалкіламіноалкіламідів нафталімідооцтової кислоти

Натрієві солі нафталімідокарбонових кислот (15 - 19) та нафтофуранкарбонової кислоти (48), подібні до карбоксиметилакридону за наявністю планарного поліциклічного фрагмента молекули та карбоксильної групи, також виявили противірусні та інтерфероногенні властивості, причому деякі з сполук за противірусною активністю преревершують циклоферон приблизно у 10 разів. Їхня цитотоксичність, противірусна та інтерфероногенна активність наведені на рис. 17 (горизонтальна риска відповідає рівню відповідної активності циклоферону).

Рис. 17 Біологічні властивості карбоксипохідних нафталіміду та нафтофурану

Взагалі, для цього класу сполук противірусна та інтерфероногенна активність показані вперше.

Висновки

В рамках дисертаційної роботи знайдені біологічно активні сполуки серед похідних гетероциклічних сполук, які містять нафталіновий фрагмент. Були синтезовані оригінальні похідні нафталіміду, бензо[e]індолдіону, нафто[2,1-b]фурану. Вперше були показані противірусні та інтерфероногенні властивості синтезованих сполук.

1. Вперше показано, що похідні планарних поліциклічних систем - нафталіміду та нафтофурану - які містять карбоксильні групи, що забезпечують у фізіологічних умовах негативний заряд молекулі, є індукторами інтерферону та противірусними сполуками, як і карбоксиметилакридон.

2. Встановлено, що введення карбоксамідного фрагмента до бокового ланцюга аміноалкілнафталіміду призводить до значного зниження токсичності. Серед синтезованих сполук 4 відібрані для розширених випробувань як кандидати на передклінічне вивчення.

3. Виявлено, що аміноетилування нафталіміду та бензоізатину із виходами 70 - 95 % може бути здійснено за умов двофазного синтезу, при кімнатній температурі навіть за відсутності каталізатору.

4. Встановлено, що аміноацетилгідразони бензіндолдіону утворюються із високими виходами тільки із використанням міцних кислот як каталізаторів. Для отримання біс-(N-діетиламіноетил)бензіндолдіонів необхідно проведення реакції у безводному середовищі.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

Синтез и аффинитет к ДНК N-[2-(диалкиламино)ацетилиамино]нафталимидов / А.С. Карпенко, С.А. Ляхов, Л.А. Литвинова, С.А. Андронати, М.Н. Лебедюк, Г.А. Хорохорина // Вісник Одеського національного університету. Сер. Хімія. - 2005. - Т. 10, № 2. - С. 176 - 183.

Синтез, ДНК-связывающие и интерферониндуцирующие свойства гидразонов изатина и бензоизатина / О.С. Карпенко, М.О. Шибинская, Н.М. Жолобак, З.М. Олевинская, С.А, Ляхов, Л.А. Литвинова, Н.Я. Спивак, С.А. Андронати // Хим.-фарм. журн. - 2006. - Т.40, № 11. - С. 15 - 22.

Аміноалкілнафталіміди як противірусні та інтерфероніндукуючі агенти. Синтез та властивості. / О.С. Карпенко, І.В. Доровських, С.А. Ляхов, С.А. Андронаті, Н.М. Жолобак, М.Я. Співак, Ю.В. Нехорошкова, Л.М. Шафран // Ukrainica Bioorganica Acta - 2008. -Т.1 - С. 42 - 48.

Синтез, противірусна й інтерфероніндукуюча активність карбоксипохідних планарних полициклічних систем / О.С. Карпенко, І.В. Доровських, Г.В. Мальцев, М.О. Шибінська, О.А. Ляхова, Ю.О. Погосова, С.А. Ляхов, С.А. Андронаті, Н.М. Жолобак, М.Я. Співак // Ukrainica Bioorganica Acta - 2008. -Т.2 - с. 65 - 72.

Пат. 37680 Україна, МПК С07D 213/00, С07С 209/00. Карбоксипохідні планарних поліциклічних сполук як індукуючі інтерферон противірусні агенти. / Карпенко О.С., Доровських І.В., Мальцев Г.В., Шибінська М.О., Ляхова О.А., Погосова Ю.О., Ляхов С.А., Андронаті С.А., Жолобак Н.М., Співак М.Я. (Україна); патентозаявник та патентовласник Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України. - № u 2008 06645 ; заявл. 15.05.08 ; опубл. 10.12.08. Бюл. № 23.

Пат. 29314 Україна, МПК С07D 213/00, С07С 209/00. Похідні нафталімідокарбонових кислот як інтеркалюючі у ДНК низькотоксичні інтерфероніндукуючі противірусні агенти / Карпенко О.С., Доровських І.В., Ляхов С.А., Жолобак Н.М., Олевинська З.М., Співак М.Я., Нехорошкова Ю.В., Шафран Л.М. (Україна); патентозаявник та патентовласник Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України. - № u 2007 10014 ; заявл. 07.09.07 ; опубл. 10.01.07. Бюл. № 1.

Пат. 8418 Україна, МПК7 С 07 D 213/00, С07С209/00. Похідні ізатину як індуктори інтерферону / Карпенко О.С., Шибінська М.О., Ляхов С.А., Литвинова Л.О., Андронаті С.А., Співак Н.Я., Жолобак Н.М., Олевінська З.М. (Україна); патентозаявник та патентовласник Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України. - № 20041008236 ; заявл. 11.10.04 ; опубл. 15.08.05. Бюл. № 8.

Пат. 17734 Україна, МПК С07D 213/00, С07С 209/00. Похідні аміноалкілнафталімідів як інтеркалюючі у ДНК індуктори інтерферону та противірусні агенти / Карпенко О.С., Доровских І.В., Ляхов С.А., Андронаті С.А., Співак Н.Я., Жолобак Н.М., Олевінська З.М. (Україна); патентозаявник та патентовласник Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України. - № u 2006 03556 ; заявл. 03.04.06 ; опубл. 16.10.06. Бюл. № 10.

Пат. 17744 Україна, МПК С07C 225/00, С07С 221/00. Спосіб аміноалкілування сполук, що містять зв'язок гетероатом-гідрогеніум / Карпенко О.С., Шибінська М.О., Ляхов С.А., Андронаті С.А., Біла Т.М.. Фернандес де Рівес С.О., Грищук Л.В., Доровских І.В. (Україна); патентозаявник та патентовласник Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України. - № u 2006 03582 ; заявл. 03.04.06; опубл. 16.10.06. Бюл. № 10.

Synthesis and DNA-binding properties of benzo[e]indoledione N,N-dialkylaminoacetylgydrazones / A.S. Karpenko, A.S. Lyakhov, L.A. Litvinova, E.A. Lyakhova // International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles, Kharkiv, September 30 - October 3, 2003.: Book of abstract. - Kharkiv, 2003 - P. 248.

Синтез, структура, аффинитет к ДНК трициклических ароматических и гетероароматических интеркаляторов / А.С. Карпенко, М.О. Шибинская, Е.А. Ляхова, С.А. Заноза // VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 16 - 18 июня 2004 г.: Тезисы докл. - Екатеринбург, 2004 - С. 59.

Аналоги аміксину - похідні ізатину та бензоізатину: токсичність та інтерфероногенні властивості / С.А. Ляхов, Н.М. Жолобак, З.М. Олевінська, О.С. Карпенко, М.О. Шибінська, Л.О. Литвинова, О.В. Карпов, М.Я. Співак, С.А. Андронаті // Х з'їзд Товариства мікробіологів України, Одеса, 15 - 17 вересня 2004 р.: Тезисы докл. - Одеса, 2004 - С. 102.

Synthesis and DNA-binding properties of the mono- and bis-basic isatins and benzoisatins / A.S. Karpenko, S.A. Lyakhov, M.O. Shibinskaya, Z.M. Olevinska, N.M. Zholobak, A.V. Karpov, N.Ya. Spivak // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського, Одеса, 20 - 24 вересня 2004 р.: Тезисы докл. - Одеса, 2004 - Ч. ІІ - С. 502.

Synthesis and biological activity of the N-substituted naphthalimides / I.V. Dorovskykh, A.S. Karpenko, S.A. Lyakhov, S.A. Andronaty, N.M. Zholobak, N.Ja. Spivak // International conference on chemistry of nitrogen containing heterocycles, Kharkiv, October 2 - 6, 2006.: Тезисы докл. - Kharkiv, 2006 - P. 232.

Синтез и биологическая активность производных нафто[2,1-b]фурана / А.С. Карпенко, Д.П. Драпак, Н.М. Жолобак, О.И. Лозовая // IX Научная школа-конференция по органической химии, Москва, 11 - 15 декабря 2006 г.: Тезисы докл. - Москва, 2006 - С. 140.

Синтез и изучение связи структура - свойства в ряду N-замещенных нафталимидов / А.С. Карпенко, И.В. Доровских, Д.Р. Шай // IX Научная школа-конференция по органической химии. Москва, 11 - 15 декабря 2006 г.: Тезисы докл. - Москва, 2006 - С. 138.

Діалкіламіноалкілнафталіміди - індуктори інтерферну та противірусні агенти: синтез, властивості, SAR / М.Л. Дубіна, І.В. Кір'як, І.В. Доровських, О.С. Карпенко // Національна науково-технічна конференція з міжнародною участю. Львів, 15 - 18 жовтня 2008 р.: Тезисы докл. - Львів, 2008 - С. 151.

Планарные полициклические лиганды ДНК. Синтез, структура и свойства / Г.В. Мальцев, А.С. Карпенко, М.О. Шибинская, И.В. Доровских, Н.А. Кутузова, И.Ю. Ушаков, С.А. Ляхов, С.А. Андронати // IX научно-практический семинар „Научные основы создания лекарственных средств”, Гурзуф, 26 28 мая, 2008.: материалы докладов. - Гурзуф, 2008 - С. 3 - 18.

Peculiarities of morpholine-containing dna intercalators' biological activity / G.V. Maltzev, M.O. Shibinskaya, A.S. Karpenko, S.A. Lyakhov // V internayional conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. Kharkov, 5 - 9 жовтня 2009 р.: Тезисы докл. - Харків, 2009 - С. 105.

Synthesis and dna affinity of the basic amides of naphthalimidocarboxylic acids / M.L. Dubina, I.V. Dorovskykh, A.S. Karpenko, S.A. Lyakhov // V internayional conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”. Kharkov, 5 - 9 жовтня 2009 р.: Тезисы докл. - Харків, 2009 - С. 42.

Анотації

Карпенко О.С. Синтез, інтеркаляційні, інтерфероногенні та противірусні властивості N-похідних нафталіміду та їхніх аналогів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2010.

Дисертація присвячена синтезу і дослідженню властивостей інтеркаляторів, що містять у своїй будові фрагмент нафталіну.

В роботі відпрацьовані методи отримання похідних нафталіміду, бензоізатину та нафтофурану. Розроблений зручний метод аміноетилування сполук, які містять зв'язок гетероатом-атом водню у міжфазних умовах.

Отримано низку похідних нафталіміду. бензоізатину та нафтофурану. Для всіх сполук показана здатність до інтеркаляції до ДНК.

Для більшості сполук вперше показана противірусна активність, а властивості індукторів інтерферону показані вперше для всієї низки синтезованих сполук.

Також вперше показана інтерфероногенна та противірусна активність сполук - аналогів карбоксиметилакридону, які містять у молекулі як планарний поліциклічний фрагмент, так і карбоксильну групу, здатну до депротонування у фізіологічних умовах.

Ключові слова: 1,3-діоксо-1H,3H-бензо[de]ізохінолін, бензо[e]індол-1,2-діон, нафто[2,1-b]фуран, інтеркаляція, ДНК, ліганди ДНК, противірусна активність, інтерфероніндукуюча активність.

Аннотация

Карпенко А.С. Синтез, интеркаляционные, интерфероногенные и противовирусные свойства N-производных нафталимида и их аналогов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 биоорганическая химия. Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2010.

Диссертационная работа посвящена синтезу и исследованию свойств интеркаляторов, которые содержат в своей структуре остаток нафталина.

В работе рассмотрены основные методы синтеза и биологические свойства (связанные со взаимодействием с нуклеиновыми кислотами) производных нафталимида, бензоизатина и нафтофурана.

В работе отработаны методы получения и синтезирован ряд производных нафталимида, бензоизатина и нафтофурана.

Разработан эффективный метод аминоэтилирования соединений, содержащих связь гетероатоматом водорода в межфазных условиях, при комнатной температуре, с высокими выходами даже при отсутствии катализатора межфазного переноса. Показано, что диалкиламиноэтилбензоизатины взаимодйствуют с гидразидами только в безводной среде.

Для всех групп соединений методами фотометрии и вискозиметрии подтвержден интеркаляционный механизм взаимодействия с ДНК. Величины констант ассоциации рассчитаны методом вытеснения этидия бромида из его комплекса с ДНК.

Для большинства соединений впервые показана противовирусная активность, а свойства индукторов интерферона показаны впервые для всего ряда синтезированных соединений.

Также впервые показана интерфероногенная и противовирусная активность соединений аналогов карбоксиметилакридона, содержащих в молекуле как планарный полициклический фрагмент, так и карбоксильную группу, способную к депротонированю в физиологических условиях.

Ключевые слова: 1,3-диоксо-1H,3H-бензо[de]изохинолин, бензо[e]индол-1,2-дион, нафто[2,1-b]фуран, интеркаляция, ДНК, лиганды ДНК, противовирусная активность, интерферониндуцирующая активность.

Summary

Karpenko A.S. Synthesis, DNA-binding, interferon-inducing and antiviral properties of N-substituted naphthalimides and their analogues. Manuscript.

Thesis for Ph.D. degree on speciality 02.00.10 bioorganic chemistry. A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of the NAS of Ukraine, Odessa, 2010.

The work is devoted to the synthesis and study of biological properties of heterocyclic compounds, containing naphthalene residue.

It has been synthesized the novel derivatives of benzo[de]isoquinoline-1,3-dione, benzo[e]indole-1,2-dione, naphtho[2,1-b]furan and studied their DNA-binding, antiviral and interferon-inducing properties.

The work contains aforementioned compounds' and their precursors' synthesis development. It was developed convenient method of N-alkilation of naphthalimide and benzoisatine in two-phase system.

For all of finish compounds was shown their DNA-binding properties. For the first time it was shown intiviral and iterferoninducing properties for the most of title compounds. Moreover, were found antiviral and interferon-inducing properties of carboxyl-containing naphthalimide and naphthofuran derivatives, which are able to deprotonation in physiological environment.

Keywords: 1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinoline, benzo[e]indole-1,2-dione, naphtho[2,1-b]furan, intercalation, DNA, DNA-binders, antiviral activity, interferon-inducing activity.

Размещено на Allbest.ru