I

Размещено на http://www.allbest.ru/

639

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»

Кафедра фармацевтической химии с курсом ФПК и ПК

Курсовая работа

«Антиаритмические средства: связь структуры и фармакологической активности»

Исполнитель: студентка 1 группы 3 курса

фармацевтического факультета

Жабинская Анна Александровна

г. Витебск, 2012 г.



Оглавление

Введение

1. Классификация лекарственных средств

2. Связь между химическим строением и фармакологическим действием

3. Антиаритмические средства IA класса

4. Антиаритмические средства IB класса

5. Антиаритмические средства IC класса

6. Антиаритмические средства II класса

7. Антиаритмические средства III класса

8. Антиаритмические средства IV класса

Заключение

Литература



Перечень условных знаков

ААС-антиаритмические средства

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ЛРС-лекарственное растительное сырьё

ЛС-лекарственное средство

ГФ-государственная фармакопея



Введение

Антиаритмические средства:

Частота нарушений ритма сердца в клинике внутренних болезней очень существенна, и аритмии занимают в общей структуре сердечно-сосудистой патологии второе место после ишемической болезни сердца (ИБС).Эффективное применение антиаритмических средств зависит от точности диагноза, понимания электрофизиологических основ нарушения ритма, а также от знания механизмов действия лекарственных средств на нормальные и "измененные" кардиомиоци. Они относятся к разным классам химических соединений и принадлежат к различным фармакологическим группам. Главной задачей является обобщение связи между структурой и фармакологической активностью лекарственных веществ.

Противоаритмические (антиаритмические средства) лекарственные средства- лекарственные средства, предупреждающие возникновение аритмий или купирующие их.

Важнейшие понятия:

1. Автоматизм-способность клеток сердца(пейсмейкерные клетки) генерировать импульсы самостоятельно, независимо от внешних воздействий.

2. Проводимость- способность миокарда проводить импульсы от одного участка к другому.

3. Возбудимость- способность переходить в состояние возбуждения под влиянием пришедшего импульса.

4. Рефрактерный период-период, во время которого клетки миокарда не могут перейти в состояние возбуждения

Аритмии характеризуются нарушением места и частоты возникновения импульсов, их регулярности и проводимости, то есть нарушения ритма сердечных сокращений могут быть обусловлены изменениями автоматизма, изменениями степени проводимости по проводящей системе сердца или комплексом этих нарушений.

Причины сердечных аритмий разнообразны. Прежде всего, это ишемия миокарда, пороки сердца (особенно митрального клапана), электролитные нарушения, изменения кислотно-основного состояния, различные интоксикации (например, при передозировке сердечных гликозидов), эндокринные заболевания, энергетические нарушения. При инфаркте миокарда частота возникновения аритмий достигает 90%.

Различают два основных вида аритмий:

1. Тахиаритмии.

2. Брадиаритмии.

В связи с этим все антиаритмические средства разделяют на две большие группы:

1. Средства, применяемые при тахиаритмиях.

2. Средства, применяемые при брадиаритмиях.

И другая классификация:

-этиотропныеААС;

-Истинные ААС(влияют на автоматизм и проводимость сердца)



1. Классификация антиаритмических средств

Средства применяемые при тахиаритмиях:

(поВ. ВИЛСОНУ В МОДИФИКАЦИИ Д. ХАРРИСОНА)

I.Мембраностабилизаторы.

IA.Замедляющие деполяризацию и реполяризацию:

Хинидин, новокаинамид, этмозин, аймалин, дизопирамид (ритмилен).

IB. Ускоряющие реполяризацию. Местные анестетики

Лидокаин, тримекаин, пиромекаин, а также мексилетин и дифенин.

IC. Этацизин, пропафенон, аллапинин, флекаинид (тамбокор), энкаинид, лоркаинид.

II.бета-Адреноблокаторы

Анаприлин (пропранолол), окспренолол, пиндолол, тимолол, метапролол, атенолол, ацебутолол

III.Лекарственые средства, замедляющие реполяризаиию

Амиодарон, соталол

IV. Блокаторы кальциевых каналов. Антагонисты ионов кальция

Верапамил, галопамил, дилтиазем.

Средства применяемые при брадиаритмиях:

I. М-холиноблокаторы, или группа атропина: Атропина сульфат, настойка и сухой экстракт красавки, капли

II.Адреномиметические средства: Адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат, орци-преналина сульфат.



2. Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Хинидин

Хинин и хинидин являются 9-гидрокси-6'-метоксипроизводными цинхонана. Данные вещества являются стереоизомерами и отличаются конфигурацией 8-го и 9-го атомов. Вследствие этого,Хинин обладает антималярийным действием,а хинидин-антиаритмическим.

Этацизин(производное 10-ацилпроизводное фенотиазина)

В зависимости от химического строения и характера фармакологической активности все производные фенотиазина можно разделить на две группы:

-10-алкилпроизводные фенотиазина

-10-ацилпроизводные фенотиазина.



10-(3-диэтиламинопропионил)-2-(этоксикарбониламино)фенотиазина гидрохлорид

Для проявления антиаритмических свойств необходимо:

-наличие в 10-положении пропионильногорадикала,т.к. наличие пропильного радикала обуславливает нейролептические свойства.

-уменьшение или увеличение числа атомов углерода в радикале уменьшает фармакологическую активность.

-замена диэтиламиногруппы на диметиламиногруппу уменьшает активность. Введение морфолиновогогетероцикла - увеличивает её.

-во втором положении фенотиазинового ядра должны находиться атом хлора либо остаток этилового эфира карбаминовой кислоты. При введении в данное положение трифторметильной группы характер фармакологической активности соединения изменяется - вместо антиаритмического средства оно становится антидепрессантом.

Амиодарон

- наличие радикала Iобуславливает снижение кровяного давления

Дилтиазем

-1,5-бензотиазепиновое ядро, содержащее во 2-м положении 4-метоксифенильный радикал, 3-м - ацетилированную гидроксильную группу

-два центра хиральности - оба имеют S-конфигурацию.

-для проявления фармакологической активности ацетоксигруппа и фенильный радикал должны находиться по одну сторону плоскости цикла.

3. Антиаритмические средства класса IA

Главные представители-хинидин, новокаинамид.

1)ХИНИДИНА СУЛЬФАТ(Chinidinisulfas)

Международное непатентованное наименование
Хинидин

Синонимы

Кинидиндурулес, Кинилентин, Хинидиндьюрулс, Хинипэк

Состав

Активное вещество-Хинидин.

Получают из коры хинного дерева.

Формула:C₂₀H₂₄N₂O₂

9-окси-6'-метоксицинхонана сульфат, дигидрат или 6'-метокси-(4')-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола сульфат, дигидрат.

Описание:Белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Мало растворим в воде,

Идеинтификация:Как соли азотистых оснований ЛС хинина взаимодействуют с общеалкалоиднымиосадительными реактивами.

Общегрупповой реакцией алкалоидов группы 6'-метоксицинхонана является талейохинная проба. Другие алкалоиды хинной корки, не имеющие заместителей в 6'-положении в эту реакцию не вступают. Для проведения реакции к водному раствору соли хинина добавляют хлорную или бромную воду, а затем разбавленный раствор аммиака; появляется зеленое окрашивание.

I

Размещено на http://www.allbest.ru/

639



Механизм реакции заключается в окислении и галогенировании хино-линового фрагмента с образованием 5,5-дибром-6-оксохинолинпроизвод-ного, его дальнейшей гидратации, изомеризации, конденсации с амммиа-ком, в результате чего получается оксоноловый краситель зеленого цвета:

Известными неофицинальными реакциями хинина являются эритро-хинная проба и образование герепатита.

Эритрохинная реакция протекает под действием бромной воды и калия гексацианоферрата(III) в щелочной среде на раствор хинина; появляется красное окрашивание. Эта реакция в 10 раз чувствительнее талейо-хинной, но окрашивание сохраняется короткое время.

Механизм реакции связан с окислением хинина до производного 5,8-хинолинхинона, который далее взаимодействует с не прореагировавшим хинином через 5 и 7 углеродные атомы с образованием эритрохина:

Герпатит-С₂₀H₂₄O₂N₄(H₂SO₄)₂(HI)₂6H₂O-кристаллы темно-зеленого цвета в форме листочков, образующиеся при взаимодействии сернокислого раствора хинина со спиртовым раствором йода.

-ИК-спектроскопия. Характерные полосы при 1262 и 1040 см^-1

-ТСХ на пластинках с силикагелем в системе растворителей хлороформ-ацетон-диэтиламин. Значение R_f 0.33

Количественное определение:

Количественное определение индивидуальных солей хинина по ГФ проводят гравиметрически по основанию, выделяемому из раствора соли при добавлении раствора натрия гидроксида. Выделяющееся основание экстрагируют хлороформом (который затем отгоняют), высушивают и взвешивают.

Таблетки хинина гидрохлорида и хинина сульфата определяют методом кислотно-основного титрования по остатку минеральных кислот.

Известны неофицинальные методики количественного определения ЛС хинина в неводной среде и броматометрические.

-ВЭЖХ с применением флуоресцентного детектора.

Хранение: в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин постепенно разлагается ,приобретая желтое окрашивание.

Лекарственная форма:

-таблетки

-таблетки покрытые оболочкой

-таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При приеме внутрь в виде хинидина сульфата С_max активного вещества в плазме достигается через 1-1.5 ч, в виде хинидина глюконата - через 3-4 ч.

Связывание с белками - 70-80%. Метаболизируется в печени. Некоторые метаболитыобладают кардиотонической активностью. Т_1/2 - около 6 ч.

Выводится почками, на 10-50% в неизмененном виде. Выведение усиливается прикислой реакции мочи и уменьшается при щелочной реакции.

Фармакологическое действие:

Оказывает гипотензивное действие. Подавляя транспорт Na+ через "быстрые" Na+-каналы клеточной мембраны кардиомиоцитов, снижает максимальную скорость деполяризации (фаза 0), увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода.
Снижает возбудимость миокарда, автоматизм и проводимость в предсердиях, AV узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Оказывает м-холиноблокирующее действие, уменьшает сократительную активность миокарда, может вызвать снижение АД.

Антиаритмическое действие связано с наличием в его молекуле третичной амидной группы. Отрицательный инотропный эффект является результатом угнетения образования энергии в митохондриях. Снижение скорости проведения возбуждения связано с влиянием на процесс деполяризации. Угнетение проводимости под влиянием хинидина проявляется на ЭКГ расширением комплекса QRS, замедление реполяризации выражается в удлинении интервала Q-T. В токсических дозах повышает автоматизм волокон Пуркинье. Блокируя м-холинорецепторы, облегчает AV проведение.В терапевтических дозах оказывает гипотензивное действие за счет снижения тонуса периферических сосудов (альфа-адреноблокирующий эффект) и отрицательного инотропного эффекта. Обладает местнораздражающим действием. Угнетает ЦНС (анальгезирующий и жаропонижающий эффект). Может повышать тонус матки и усиливать ее сокращения.

Продолжительность действия составляет 6-8 ч - обычные таблетки и 12 ч - пролонгированные формы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антиаритмическими средствами (особенно классов I и II) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

При одновременном применении возможно уменьшение эффективности антихолинэстеразных средств; с ЛС калия - возможно усиление действия хинидина.

При одновременном применении с противосудорожными средствами (в т.ч. с фенитоином, фенобарбиталом, примидоном) возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности, по-видимому, вследствие индукции метаболизма хинидина в печени под влиянием противосудорожных средств.

При одновременном применении со слабительными средствами возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и уменьшение его эффективности; со средствами, алкализирующими мочу (в т.ч. с натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом) повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови. Возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с амилоридом уменьшается эффективность хинидина; с амиодароном - увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и возникает риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт". Повышается концентрация хинидина в плазме крови и усиливаются его побочные эффекты.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описан случай увеличения времени кровотечения, появления петехий и кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении с варфарином усиливается антикоагулянтное действие варфарина; с верапамилом - снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении повышается концентрация галоперидола в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с гидроксизином возникает риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма; с декстрометорфаном - повышается концентрация декстрометорфана в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием хинидина.

При одновременном применении с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в сыворотке крови; с дизопирамидом - возможно некоторое повышение концентрации хинидина в плазме крови, аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с дикумаролом сообщается об уменьшении его эффективности; с итраконазолом, кетоконазолом - возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови; с кодеином - уменьшается анальгезирующее действие кодеина; с метоклопрамидом - возможно изменение концентрации хинидина в плазме крови; с мефлохином - увеличение интервала QT.

При одновременном применении с нифедипином возможно изменение концентраций в плазме крови хинидина и нифедипина.

При одновременном применении с прениламином усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

При одновременном применении с пропранололомхинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и снижению клиренса. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с ранитидином описан случай развития бигеминии; с рифампицином - значительно уменьшается концентрация хинидина в плазме крови и снижается его эффективность; с флувоксамином - возможно ингибирование метаболизма хинидина и уменьшение его клиренса.

При одновременном применении с эритромицином повышается концентрация хинидина в плазме крови и незначительно увеличивается интервал QT. Описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт" у пациента пожилого возраста.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных реакций.

2)Новокаинамид(Novocainamide)

Международное наименование:

Прокаинамид (Procainamide)

Синомимы:отсутствуют

Состав

Таблетки	1 табл.
Прокаинамид	250 мг
вспомогательные вещества: крахмал картофельный; сахар молочный (лактоза); кальция стеарат

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения	1 мл
новокаинамид (прокаинамид)	100 мг
вспомогательные вещества: натрия дисульфит; вода для инъекций



Формула:

-диэтиламиноэтилового эфира n-аминобензойной кислоты гидрохлорид

Описание:Белый или белый с желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, легко - в спирте. Водные растворы бесцветны, прозрачны.

Идентификация:

-Устанавливают подлинность прокаинамида по ИК-спектрам, которые сравнивают с соответствующими спектрами стандартных образцов. Максимумы поглощения должны находиться при 273 ж 309 нм и иметь определенные величины оптических плотностей при заданной концентрации. Водные растворы прокаинамида гидрохлорида имеют один максимум поглощения при 278 нм.

-с помощью осадительных(общеалкалоидных) реактивов.

-Действуя на вьгделенноеоснование прокаинамидабензоилхлоридом, получают бензоилпрокаинамид. После перекристаллизации устанавливают температуру плавления. Она должна быть около 185°С.

Количественное определение:

-варианта ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 280 нм.

-Количественное определение прокаинамида гидрохлорида (по НД) выполняют методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (5:15). После нагревания до кипения прибавляют диоксан и ацетат ртути (II) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Окончание титрования устанавливают потенциометрически.

Храниние:

Хранят прокаинамида гидрохлорид (по списку Б) в хорошо укупоренной таре, в суши, защищенном от света месте, чтобы не допустить гидролиза. Прокаинамида гидрохлорид даже в отсутствие света постепенно разрушается во влажной атмосфере; при повышении температуры процесс гидролиза ускоряется.

Лекарственная форма:

-раствор для внутривенного и внутримышечного введения

-раствор для инъекций по 5 мл 10%

-таблетки по 0.25г.

Фармакокинетика. Из пищеварительного тракта новокаинамид всасывается быстрее хинидина, превращается в печени у быстрых и медленных ацилляторов с различной скоростью, выводится почками.

Самой важной фармакологической особенностью ЛС является его свойство понижать автоматизм, возбудимость и проводимость сердечной мышцы и подавлять образование импульсов в эктопических очагах автоматизма, в этом отношении он близок к хинидину. Обладает M-холиноблокирующим и ганглиоблокирующим действием, гипотензивным эффектом, особенно при парентеральном введении. ЛС меньше, чем хинидин, способен ухудшать сократительную активность миокарда.

Фармакологическое действие:

Антиаритмический ЛС Ia класса, оказывает мембраностабилизирующее действие. Тормозит входящий быстрый ток Na+, снижает скорость деполяризации в фазу 0. Угнетает проводимость, замедляет реполяризацию. Снижает возбудимость миокарда предсердий и желудочков. Увеличивает длительность эффективного рефрактерного периода потенциала действия (в пораженном миокарде - в большей степени). Замедление проводимости, которое наблюдается независимо от величины потенциала покоя, больше выражено в предсердиях и желудочках, меньше - в AV узле. Непрямой м-холиноблокирующий эффект, по сравнению с хинидином и дизопирамидом, выражен меньше, поэтому парадоксального улучшения AV проводимости обычно не отмечается. Влияет на фазу 4 деполяризации, снижает автоматизм интактного и пораженного миокарда, угнетает функцию синусного узла и эктопических водителей ритма у некоторых больных. Активный метаболит - N-ацетилпрокаинамид (N-АПА) обладает выраженной активностью антиаритмических ЛС III класса, удлиняет продолжительность потенциала действия. Обладает слабым отрицательным инотропным эффектом (без существенного влияния на МОК). Имеет ваголитические и вазодилатирующие свойства, что обусловливает тахикардию и снижение АД, ОПСС. Электрофизиологические эффекты проявляются в уширении комплекса QRS и удлинении интервалов P-Q и Q-T. Время достижения максимального эффекта при приеме внутрь 60-90 мин, при в/в введении - немедленно, при в/м - 15-60 мин.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При одновременном применении прокаинамида с другимиантиаритмическимиЛС возможно аддитивное действие на сердце. Прокаинамид усиливаетгипотензивное действиеантигипертензивных ЛС. Прокаинамид усиливаетхолинонегативное действие м-холиноблокаторов, антигистаминныхЛС,усиливает действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу, ослабляетдействие антихолинэстеразных средств. При одновременном применении спрокаинамидом ЛС, вызывающих угнетение костного мозга, возможноусиление лейкопении итромбоцитопении.

4. Антиаритмические средства класса IB

Главный представитель-лидокаин

Лидокаина гидрохлорид

Международное непатентованное название:Лидокаин(Lidocaine)

Состав: действующее вещество-лидокаина гидрохлорид -40мг в 2 мл или 50 мг в 5 мл раствора

Вспомогательные вещества-раствор натрия гидроксида 1 М, натрия хлорида, вода для инъекций

Формула:

2-диэтиламино-2',6'-ацетоксилидида гидрохлорида моногидрат

Описание:прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Получение:

Определение лидокаина:



После введения лидокаина, в организме в гепатоцитах, под действием системы изоферментов цитохрома Р-450 образуется метаболит MEGX. Биологическая жидкость. Сыворотка, плазма.

Экстракция. К 500 мкл плазмы (или сыворотки) добавляют 250 мкл

раствора внутреннего стандарта в ацетонитриле (0,2 мг/л) и 15 секунд перемешивают на vortex, затем добавляют 500 мкл боратного буфера (рН 9,5) и 15 секунд перемешивают на vortex, далее добавляют 2 мл дихлорметана и встряхивают на vortex 1 минуту. Пробы центрифугируют 10 минут при 4000 об/мин. Органический слой переносят в коническую колбу и упаривают его на роторном испарителе под вакуумом при 37⁰С.

Дериватизация. Выпаренный экстракт растворяют в 100 мкл насыщенного раствора тетрабората натрия в метаноле, добавляют 10 мкл свежеприготовленного раствора NBD-F (10 мг/мл в смеси этанол - ацетонит-рил 3:1), встряхивают на vortex 5 секунд и нагревают при 60⁰С 10 минут. Затем пробу охлаждают, добавляют 10 мкл 25% HCI и встряхивают наvortex5 секунд.

Аликвоту (50 мкл) вводят в хроматограф. Дериватизация с MEGXcNBD-F проходит по схеме предложенной выше.

Хроматографический анализ. Анализ проводят на жидкостном хроматографе с флюориметрическим детектором при А_ех 340 нм и А_ет 520 нм. Используют хроматографическую колонку UltrasphereODS 5 мкм; 4,6*250

мм. Элюирование проводят подвижной фазой состава ацетонитрил - 0,05 М фосфатный буфер с рН 5,0 - тетрагидрофуран в соотношении 37-59-7. Подвижную фазу перед использованием дегазируют под вакуумом. Скорость элюирования составляет 1,5 мл/мин. Разделение проводят при температуре колонки 47⁰С. Время выхода пика MEGX 8,2 минуты, внутреннего стандарта 12,3 минуты.

Количественное определение проводят методом внутреннего стандарта. Внутренний стандарт - MРGX:

Лекарственная форма:

-раствор для инъекций 1% и 2%

Фармакокинетика

После в/м введения абсорбция практически полная. Распределение быстрое, V_dсоставляет около 1 л/кг (у пациентов с сердечной недостаточностью ниже). Связывание с белками зависит от концентрации активного вещества в плазме и составляет 60-80%. Метаболизируется главным образом в печени с образованием активных метаболитов - моноэтилглицинксилидида иглицинксилидида, которые могут способствовать проявлению терапевтического и токсического действия, особенно после инфузии в течение 24 ч и более. Т_1/2 имеет тенденцию к двухфазности с фазой распределения 7-9 мин. В целом Т_1/2 зависит от дозы, составляет 1-2 ч и может увеличиваться до 3 ч и более во время длительных в/в инфузий(более 24 ч). Выводится почками в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Аитиаритмическое средство IВ класса, местный анестетик, производное

аценилида. Обладает мембраностабилизирующей активностью. Вызывает блок натриевых каналов возбудимых мембран нейронов и мембран кардиомиоцитов. Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм. При этом лидокаинподавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей. При применении в средних терапевтических дозах практически не изменяет сократимость миокарда и не замедляет AV проводимость. При применении вкачестве антиаритмического средства при в/в введении начало действия через 45-90 сек, длительность 10-20 мин; при в/м введении начало действия через 5-15 мин, длительность - 60-90 мин. Вызывает все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную,проводниковую.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с барбитуратами (в т.ч. с фенобарбиталом) возможно повышение метаболизма лидокаина в печени, снижение концентрации в плазме крови и, вследствие этого, уменьшение его терапевтической эффективности.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами (в т.ч. с пропранололом, надололом) возможно усиление эффектов лидокаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления его метаболизма в печени.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно усиление местноанестезирующего действия лидокаина.

При одновременном применении с ЛС, вызывающими блокаду нервно-мышечной передачи (в т.ч. с суксаметония хлоридом) возможно усиление действия ЛС, вызывающих блокаду нервно-мышечной передачи.

При одновременном применении со снотворными и седативными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с аймалином, хинидином - возможно усиление кардиодепрессивного действия; с амиодароном - описаны случаи развития судорог и СССУ.

При одновременном применении с гексеналом, тиопенталом натрия (в/в) возможно угнетение дыхания.

При одновременном применении с мексилетином повышается токсичность лидокаина; с мидазоламом - умеренное уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови; с морфином - усиление анальгезирующего эффекта морфина.

При одновременном применении с прениламином развивается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Описаны случаи возбуждения, галлюцинаций при одновременном применении с прокаинамидом.

При одновременном применении с пропафеноном возможно увеличение продолжительности и повышение степени тяжести побочных эффектов со стороны ЦНС.

Полагают, что под влиянием рифампицина возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови.

При одновременной в/в инфузиилидокаина и фенитоина возможно усиление побочных эффектов центрального генеза; описан случай синоатриальной блокады вследствие аддитивного кардиодепрессивного действия лидокаина и фенитоина.

У пациентов, получающих фенитоин в качестве противосудорожного средства, возможно уменьшение концентрации лидокаина в плазме крови, что обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина.

При одновременном применении с циметидином умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

5. Антиаритмические средства IС

Главный представитель-этацизин

Этацизин(Ethacyzin)

МНН: Диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин

Синонимы:нет

Описание:Белый кристаллический порошок. Медленно растворим в воде, растворим в спирте.



10-(3-Диэтиламинопропионил)-2-(эток-сикарбониламино)фенотиазина гидрохлорид.

Идентификация:

Наиболее важным свойством ЛС группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны.

Окрашивание зависит от характера радикала при С2и не зависит от характера окислителя. В качестве окислителей национальные фармакопеи используют различные реактивы: бромная вода раствор калия бромата в кислой среде, серная кислота концентрированная, железа (III) хлорид в кислой среде и церия (IV) сульфат.

-В ЛС гидрохлоридах определяют хлорид-ион. При этом на раствор ЛС действуют раствором щелочи для осаждения основания, а в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяют хлорид-ион реакцией с серебра нитратом. Непосредственно на ЛС действовать серебра нитратом нельзя, так как последний будет окислять систему фенотиазина, и некоторые нитраты (например, аминазина) нерастворимы в воде.

Этацизин, содержащий уретановую группировку, подвергаются гидролитическому разложению. По этанольному остатку уретана можно провести иодоформную пробу. Амидная группировка этих же ЛС позволяет провести гидроксамовую пробу, а также гидролиз с последующим определением его продуктов.

Методы количественного определения

Нормативным методом количественного определения индивидуальных ЛС является кислотно-основное титрование в неводной среде.

Кроме того возможны и другие способы количественного определения:

>- алкалиметрия по остатку связанной соляной кислоты;

>- гравиметрия (весовой формой может быть основание ЛС, или продукт взаимодействия с общеалкалоиднымиосадительными реактивами);

> метод Кьельдаля;

>- нефелометрия (по взаимодействию с общеалкалоиднымиосади-тельными реактивами);

>- экстракционная фотометрия (по взаимодействию ЛС как слабых оснований с кислотными индикаторами, например, метиловым оранжевым, бромтимоловым синим, бромфеноловым синим и др.);

>- другие физико-химические методы (спектрофотометрия, ВЭЖХ)

Количественное определение ЛС в лекарственных формах (драже, таблетках, растворах для инъекций) осуществляют с помощью различных физико-химических методов (УФ-спектрофотометрия, фо-тоэлектроколориметрия), а также методом Кьельдаля и цериметриче-ски.

Лекарственная форма:

Фармакологическое действие

Антиаритмический ЛС класса I C. Обладаетдлительным антиаритмическим действием. Угнетает скорость нарастания фронта потенциала действия (V_max), не изменяет потенциал покоя.

В зависимости от дозы может уменьшатьдлительность потенциала действия. Существенно не изменяетэффективные рефрактерные периоды желудочков и предсердий. Угнетаетбыстрый входящий натриевый ток и, в меньшей степени, медленный входящий кальциевый ток.

Этацизин замедляет проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. На ЭКГ появляется удлинение интервала PR и комплекса QRS; интервал ST, отражающий реполяризацию желудочков, не изменяется или имеет тенденцию к укорачиванию.

Этацизин повышает порог фибрилляции миокарда. В отличие от многих антиаритмических ЛС. Этацизин не вызывает достоверного снижения ЧСС или удлинения продолжительности интервала QT на ЭКГ.

Антиаритмический эффект при приеме внутрь развивается обычнона 1-2 день, длительность курса лечения зависит от формы аритмии, эффективности и переносимости ЛС.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме внутрь ЛС быстро всасывается из ЖКТ и определяется в крови через 30-60 мин. C_maxв плазме крови достигается через 2.5-3 ч. Биодоступность - 40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 90%. Этацизин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Некоторые из образующихся метаболитов обладают антиаритмической активностью.

Выведение

Из организма активное вещество выводится с мочой в виде метаболитов. T_1/2 составляет 2.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Параметры фармакокинетикиЭтацизина подвержены значительным индивидуальным колебаниям и требуют индивидуального изучения у отдельных пациентов для определения оптимальной концентрации ЛС в плазме крови.

6. Антиаритмические средства класса II

Главный представитель-Анаприлин

Анаприлин (Anaprilinum)

Международное название:Пропранолол (Propranolol)

Синонимы:Индерал, Обзидан, Пропранолол, Стобетин, Alindol, Angilol,
Antarol,Avlocardyl, Bedranol, Betadren, Bricoran, Cardinol, Caridorol, Dederal, Deralin, Dociton, Elanol, Eliblok, Inderal, Inderex, Naprilin, Noloten, Obsidan, Opranol, Propanur, Propral, Propranololhydrochloride, Pylapron, Sloprolol, Stobetin, Tenomal, Tiperal

Состав:1 таблетка содержит 10 или 40 мг пропранолола;

Формула:

1-Изопропиламино-3-(1-нафтокси)-2-пропанола гидрохлорид.

Описание:Белый кристаллический порошок. Растворим в воде и спирте.

Получение:

Идентификация:

-УФ-спектр раствора пропранолола гидрохлорида в метаноле должен иметь максимумы поглощения при 290, 306 и 319 нм.

-Подлинность пропранолола гидрохлорида можно подтвердить (ФС) по температуре плавления основания пропранолола (от 92 до 97°С). Основание осаждают гидроксидом натрия, извлекают эфиром и отгоняют эфир на водяной бане. лекарственный фармакологический антиаритмический

-положительная реакция на хлориды

Количественное определение:

Количественное определение пропранолола гидрохлорид выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя ледяную уксусную кислоту, титранта -- 0,1 М раствор хлорной кислоты и индикатор кристаллический фиолетовый.

Хранение:

Производные гидроксипропаноламинов следует хранить в сухом, защищенном от света месте в хорошо укупоренной таре, при комнатной температуре; пропранолола гидрохлорид -- по списку Б.

Лекарственная форма:

-таблетки по 0,010 г и 0,040 г, в упаковках по 10, 50 или 100 таблеток;

-0,1% раствор в ампулах по 1 мл и 5 мл, в упаковках по 10 и 100 ампул; -0,25% раствор в ампулах по 1 мл, в упаковке по 10 ампул.

Фармакокинетика.

После приёма внутрь анаприлин быстро всасывается при приёме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Степень связывания с белками плазмы высокая. Подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень. Пик концентрации в плазме наблюдается через 1--1,5 ч после приёма. ЛС проникает через плацентарный барьер.

Фармакологическое действие

Анаприлин - неселективный бета-адреноблокатор (действует на бетa₁ и бета₂ - адренорецепторы). Обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектами. Уменьшает автоматизм синусового узла, урежает ЧСС, замедляет AV проводимость, снижает сократимость миокарда, снижает потребность миокарда в кислороде. Снижает возбудимость кардиомиоцитов, уменьшает возникновение эктопических очагов, оказывает мембраностабилизирующее действие. Оказывает гипотензивное действие, которое стабилизируется к концу 2-й недели курсового назначения ЛС

Лекарственное взаимодействие

На фоне лечения Анаприлином следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема.

При одновременном применении Анаприлина с пероральными гипогликемизирующими средствами или инсулинами возможно нарушение регуляции уровня глюкозы и плазме крови и повышение риска гипергликемии.

Анаприлин также может маскировать симптомы начинающейся гипогликемии.

При одновременном применении Анаприлина и НПВС (особенно индометацина) возможно уменьшение антигипертензивного действия Анаприлина, вероятно за счет подавления синтеза простагландинов в почках и, как следствие, задержки натрия и жидкости в организме).

При одновременном применении Анаприлина и эстрогенсодержащих ЛС возможно снижение антигипертензивного действия Анаприлина из-за задержки жидкости в организме.
При одновременном применении Анаприлина с нитратами возможно усиление гипотензивного эффекта. Повышает тонус бронхов.

7. Антиаритмические средства класса III

Главный представитель-Амиодарон

Амиодарон

Международное наименование:

Амиодарон (Amiodarone)

Синонимы: кордарон, седакорон

Состав:одна таблетка содеожит 0.2 г амиодарона гидрохлорида;

вспомогательные вещества:сахармолочный,крахмалкартофельный,кальциястеарат,поливиниллпирролидинон низкомолекулярный.

Формула:

(2-Бутил-3-бензофуранил)-[4-(2-диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил]мета нон (и в виде гидрохлорида)

Описание: таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Идентификация:

-ИК-спектроскопия, УФ-спектрофотометрия.я.а также методы ТСХ и ВЭЖХ. Сравнивают ИК-спектры испытуемых веществ и стандартных образцов, снятых в дисках с бромидом калия в области 4000-400 см^-1 (амиодарон). Они должны полностью совпадать. Хроматограммы испытуемого и стандартного растворов амиодарона, полученные на пластинках силикагеля Р254, не должны отличаться по расположению и интенсивности окраски основного пятна (в УФ-свете). Должны также совпадать времена удерживания амиодарона и его ГСО при выполнении анализа методом ВЭЖХ.

-Для испытания подлинности используют цветные реакции. Если поместить в пробирку амиодарон. прибавить дихромат калия и концентрированную серную кислоту, накрыть пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, то бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет.

-Амиодарон испытывают на наличие хлорид-иона.

Количественное определениеамиодарона (по НД) выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора хлороводородной кислоты. Титруют с использованием потенциометра 0,1 М раствором натрия гидроксида. Объем титранта, пошедшего на титрование, устанавливают на потенциометрической кривой между двумя точками перегиба.

-ВЭЖХ

Хранение:Хранят амиодаронпо списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С, в хорошо укупоренной таре.

Лекарственная форма:

-таблетки по 0,2



-ампулы по 3 мл 5% раствора

Фармакокинетика

После приема внутрь медленно абсорбируется из ЖКТ, абсорбция составляет 20-55%. C_max в плазме крови достигается через 3-7 ч.

Вследствие интенсивного накопления в жировой ткани и органах с высоким уровнем кровоснабжения (печень, легкие, селезенка) имеет большой и вариабельныйV_d и характеризуется медленным достижением равновесной и терапевтической концентраций в плазме крови и к длительному выведению. Амиодарон определяется в плазме крови до 9 мес после прекращения его применения. Связывание с белками высокое - 96% (62% - с альбумином, 33.5% - с в-липопротеинами).

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер (10-50%), выделяется с грудным молоком (25% дозы, полученной матерью).

Интенсивно метаболизируется в печени с образованием активного метаболита десэтиламиодарона, а также, по-видимому, путем дейодирования. При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80% концентрации амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 в печени.

Выведение имеет двухфазный характер. После приема внутрь T_1/2 в начальной фазе составляет 4-21 день, в терминальной фазе - 25-110 дней; десэтиламиодарона - в среднем 61 день. Как правило, при курсовом пероральном применении T_1/2амиодарона составляет 14-59 дней. После в/ввведения амиодарона T_1/2 в терминальной фазе составляет 4-10 дней. Выводится главным образом с желчью через кишечник, может наблюдаться небольшая энтерогепатическая рециркуляция. В очень небольших количествах амиодарон и десэтиламиодарон выводится с мочой.Амиодарон и его метаболиты не выводятся при диализе.

Фармакологическое действие

Блокирует ионные каналы (главным образом калиевые, в меньшей степени -- кальциевые и натриевые) мембран кардиомиоцитов, тормозит возбуждение альфа- и бета-адренорецепторов. Увеличивает продолжительность потенциала действия всех сердечных структур за счет выраженного снижения его амплитуды. Обладает отрицательным хронотропным влиянием. Симпатолитическая активность и блокада калиевых и кальциевых каналов уменьшают потребность миокарда в кислороде, приводят к отрицательному дромотропному эффекту: замедляется проводимость и удлиняется рефрактерный период в синусном и AV узлах. Обладая свойством вазодилататора, может снижать сопротивление коронарных сосудов.Биодоступность после приема внутрь составляет почти 50%. C_max достигается в плазме через 3-7 ч после приема первой дозы, средняя концентрация в плазме составляет от 1 до 2,5 мг/л. Связывание с белками плазмы -- 96%. Обладает способностью к выраженной аккумуляции, накапливается в хорошо перфузируемых органах (печень, легкие и селезенка) и депонируется в жировой ткани. Преодолевает плацентарный барьер (10-50%) и проникает в грудное молоко. Основной путь выделения -- через желчь (может иметь место незначительная энтеропеченочная рециркуляция). Имеет низкий плазменный клиренс с незначительной почечной экскрецией.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие амиодарона с другими ЛС возможно даже через несколько месяцев после окончания его применения за счет длительного периода полувыведения.

При одновременном применении амиодарона и антиаритмических средств класса I А (в т.ч. дизопирамида) увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и увеличивается риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении амиодарона со слабительными средствами, которые могут вызывать гипокалиемию, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Средства, вызывающие гипокалиемию, включая диуретики, кортикостероиды, амфотерицин В (в/в), тетракозактид при одновременном применении с амиодароном вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

При одновременном применении средств для общей анестезии, оксигенотерапии возникает риск развития брадикардии, артериальной гипотензии, нарушений проводимости, уменьшения ударного объема сердца, что, по-видимому, обусловлено аддитивнымкардиодепрессивным и вазодилатирующим эффектами.

При одновременном применении трициклические антидепрессанты, фенотиазины, астемизол, терфенадин вызывают увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии, особенно типа "пируэт".

При одновременном применении варфарина, фенпрокумона, аценокумарола усиливается антикоагулянтное действие и повышается риск развития кровотечений.При одновременном применении винкамина, сультоприда, эритромицина (в/в), пентамидина (в/в, в/м) повышается риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт".При одновременном применении возможно повышение концентрации декстрометорфана в плазме крови вследствие уменьшения скорости его метаболизма в печени, что обусловлено ингибированием активности изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 под влиянием амиодарона и замедлением выведения декстрометорфана из организма.При одновременном применении дигоксина значительно повышается концентрация дигоксина в плазме крови за счет снижения его клиренса и, вследствие этого, увеличивается риск развития дигиталисной интоксикации. При одновременном применении дилтиазема, верапамила усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.Описан случай повышения концентрации амиодарона в плазме крови при его одновременном применении с индинавиром. Полагают, что ритонавир, нелфинавир, саквинавир будут оказывать подобное действие.При одновременном применении колестирамина уменьшается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие его связывания с колестирамином и уменьшения абсорбции из ЖКТ.Имеются сообщения о повышении концентрации лидокаина в плазме крови при одновременном применении с амиодароном и развитии судорог, по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма лидокаина под влиянием амиодарона.Полагают, что возможен синергизм в отношении угнетающего действия на синусовый узел.При одновременном применении лития карбоната возможно развитие гипотиреоидизма.При одновременном применении прокаинамида увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации в плазме крови прокаинамида и его метаболита N-ацетилпрокаинамида и усиление побочных эффектов.При одновременном применении пропранолола, метопролола, соталолавозможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.При одновременном применении тразодона описан случай развития аритмии типа "пируэт".При одновременном применении хинидина увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". Повышение концентрации хинидина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.При одновременном применении описан случай усиления побочных эффектов клоназепама, что, по-видимому, обусловлено его кумуляцией вследствие ингибирования окислительного метаболизма в печени под влиянием амиодарона.При одновременном применении цизаприда значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа "пируэт").При одновременном применении повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, риск развития нефротоксичности.Описан случай легочной токсичности при одновременном применении циклофосфамида в высоких дозах и амиодарона.Повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина и других ингибиторов микросомальных ферментов печени.Полагают, что вследствие ингибирования под влиянием амиодарона ферментов печени, при участии которых происходит метаболизм фенитоина, возможно повышение концентрации последнего в плазме крови и усиление его побочных эффектов.Вследствие индукции микросомальных ферментов печени под влиянием фенитоина повышается скорость метаболизма амиодарона в печени и происходит уменьшение его концентрации в плазме крови.

8. Антиаритмические средства класс IV

Главный представитель-Верапамил

Верапамил

Международное наименование:

Верапамил (Verapamil)

Синонимы

Вероглид ЕР, Изоптин, Лекоптин, Финоптин.

Состав:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
верапамила гидрохлорид	0,04 г
вспомогательные вещества: кальция фосфат двузамещенный; крахмал; бутилгидроксианизол; тальк очищенный; магния стеарат; желатин; метилпарабен; гидроксипропилметилцеллюлоза; титана диоксид; тальк очищенный; индигокармин	0,08г.

Формула:

альфа-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси- альфа-(1-метилэтил)бензолацетонитрил (и в виде гидрохлорида)

Описание: прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Получение:

Определение верапамила:

После приема верапамила, в организме, под действием системы изо-ферментовцитохрома Р-450 образуется активный метаболит норверапа-мил:



Биологическая жидкость. Сыворотка, плазма.

Экстракция. К 1 мл плазмы добавляют 100 мкл 2М №ОИ и 5 мл гептана. После экстрагирования в течение 10 минут пробы центрифугируют 15 минут при 3000 об/мин, затем органический слой количественно переносят в чистые пробирки, добавляют 130 мкл 10% И₂8О₄, встряхивают на уойех в течение 1 минуты, центрифугируют 4 минуты при 3000 об/мин и аликвоту (100 мкл) вводят в хроматограф.

Хроматографический анализ. Анализ проводят на жидкостном хроматографе с флюориметрическим детектором при А,_ех 203 нм и А,_ем без фильтра. Используют хроматографическую колонку 2огЬах ОБ8 4,6*150 мм. Элюирование проводят подвижной фазой состава ацетонитрил - фосфатный буфер с рН 3,7 в соотношении 29 - 71. Подвижную фазу перед использованием дегазируют под вакуумом. Скорость элюирования составляет 1,2 мл/мин. Время выхода пика верапамила 15 минут, норверапамила 14 минут.

Количественное определение: проводят методом абсолютной калибровки

Лекарственная форма:

-таблетки по 0,04 и 0,08

-ампулы по 1 и 2 мл 0, 25% раствора

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбируется более 90% дозы. Связывание с белками - 90%. Подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.

T_1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч, при приеме повторных доз - 4.5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови). После в/в введения начальный T_1/2 - около 4 мин, конечный - 2-5 ч.

Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.

Фармакологическое действие

Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.

Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроергических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие.

Верапамил существенно снижает AV проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда (является вспомогательным средством для лечения гипертрофической обструктивнойкардиомиопатии). Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.

Лекарственное взаимодействие

Увеличивает уровень в плазме дигоксина, циклоспорина, теофиллина, карбамазепина, уменьшает -- лития. Ослабляет антибактериальную активность рифампицина, депримирующий эффект фенобарбитала, снижает клиренс метопролола и пропранолола, усиливает действие миорелаксантов. Рифампицин, сульфинпиразон, фенобарбитал, соли кальция, витамин D -- ослабляют действие. Гипотензивный эффект усиливают антигипертензивные ЛС (диуретики, вазодилататоры), трициклические и тетрациклические антидепрессанты и нейролептики: антиангинальный -- нитраты. Бета-адреноблокаторы, антиаритмики IA класса, сердечные гликозиды, ингаляционные анестетики, рентгеноконтрастные вещества потенцируют (взаимно) угнетающее влияние на автоматизм синоатриального узла, AV проводимость и сократимость миокарда. При одновременном применении верапамила с ацетилсалициловой кислотой -- усиление имеющегося кровотечения. Циметидин увеличивает содержание верапамила в плазме