Гонады

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

государственное бюджетное общеобразовательное учреждение

высшего профессионального образования

"Самарский государственный университет"

Реферат на тему

"Гонады"

Выполнила: студентка гр.05103.50(а)

Мошнина Светлана

Руководитель: Писарева Е.В.

Самара 2014

ВВЕДЕНИЕ

Гонады- бифункциональные органы, продуцирующие зародышевые клетки и половые гормоны. Эти две функции тесно взаимосвязаны. В яичниках образуются яйцеклетки и стероидные гормоны- эстрогены и прогестерон, в семенниках - сперматозоиды и тестостерон. Половые гормоны, помимо своей основной функции, обладают анаболитическим действием и поэтому необходимы для поддержания обмена веществ в коже, костях и мышцах.

ГОРМОНЫ СЕМЕННИКОВ

ТЕСТОСТЕРОН: БИОСИНТЕЗ

Андрогены семенников синтезируются клетками Лейдига в интерстициальной ткани: в этих клетках содержится практически вся 3 бета-гидроксистероид-дегидрогеназа семенников -фермент, катализирующий ключевой этап биосинтеза тестостерона.

Холестерол служит напосредственным предшественником половых стероидов, подобно тому, как он служит предшественником кортикостероидов надпочечников.Скорость-лимитирующим этапом, как и в надпочечниках, является отщепление боковой цепи холестерола. Превращение холестерола в прегненолон в надпочечниках, яичниках и семенниках происходит идентично. Однако в двух последних тканях реакция стимулируется не АКТГ, а ЛГ.

Превращение прегненолона в тестостерон эстрон (фолликулин или Е1) протекает с участием пяти ферментов:

1) 3бета-гидроксистероид-дегидрогеназы ( 3бетаОН-СД);

2) дельта5,4-изомеразы;

3) 17 альфа-гидроксилазы;

4) С17-20 липазы и

5) 17бета-гидроксистероид-дегидрогеназы ( 17бета-ОН-СД).

ТЕСТОСТЕРОН:СЕКРЕЦИЯ И ТРАНСПОРТ

В венозной крови семенников присутствует несколько стероидов, но главный стероид, секретируемый семенниками взрослой особи, - это тестостерон. У мужчин суточная секреция тестостерона составляет в норме 5 мг. Процесс секреции тестикулярных стероидов, по-видимому, не регулируется; как и другие стероидные гормоны, тестостерон, очевидно, секретируется по мере образования.

Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет I - 3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, - около 40% от общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

В плазме большинства млекопитающих, в том числе и человека, имеется бета-глобулин, специфически связывающий тестостерон ( СГСГ) с относительно высоким сродством и ограниченный емкостью.

ТЕСТОСТЕРОН: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов ( лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции). К этому же семейству относятся рецепторы других стероидных гормонов,рецепторы Т3 и Т4 и рецепторы 1,25(OH)2D3. Все эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

Рецептор андрогенов- это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на Х-хромосоме и состоит из 100 тысяч нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна-для 3альфа-андростендиола.Антагонисты андрогенов (например, ципротерон) нарушают связывание тестостерона и дигидротестостерона с рецептором и потому используются для лечения заболеваний, вызванных избытком андрогенов.

При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

ТЕСТОСТЕРОН: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

Тестостерон попадает в клетки-мишени путем простой диффузии и может превращаться в дигидротестостерон под влиянием 5альфа-редуктазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором.

- Во внутриутробном периоде индуцирует дифференцировку первичных половых клеток в сперматогониии регулирует развитие половых протоков. Кроме того, тестостерон необходим для функционального созревания гонадотропных клеток аденогипофиза.

- Стимулирует сперматогенез.

- Подавляет секрецию ЛГ в аденогипофизе по принципу отрицательной обратной связи.

Дигидротестостерон (ДГТ-5альфа)

Наиболее важный метаболит тестостерона - ДГТ - представляет собой активную форму гормона и обнаруживается во многих тканях, включая семенные пузырьки, предстательную железу, наружные половые органы и некоторые участки кожи. В плазме взрослых мужчин содержание ДГТ примерно в 10 раз ниже содержания тестостерона: за сутки его образуется приблизительно 400 мкг (сравните с 5 мг тестостерона). Превращение тестостерона в ДГТ катализируется NADPH-зависимой 5 альфа-редуктазой.

ДГТ стимулирует развитие наружных половых органов во внутриутробном периоде и рост яичек и полового члена в пубертатном периоде.

- Стимулирует сперматогенез

- Подавляет секрецию ЛГ.

СГСГ, SHBG, АСБ, ТЭСГ: секс (половой)-гормон связывающий глобулин

Это бета-глобулин, специфически связывающий тестостерон с относительно высоким сродством и ограниченный емкостью ( табл.50.1) Он также называется секс-гормон-связывающим глобулином ( СГСГ) или тестостерон-эстроген-связывающим глобулином ( ТЭСГ), образуется в печени.

Его продукция усиливается под действием эстрогенов (у женщин концентрация СГСГ в сыворотке вдвое выше, чем у мужчин) при определенных болезнях печени и при гипертериозе; под влиянием андрогенов с возрастом и при гипотериозе образование данного белка уменьшается. Многие из этих факторов влияют также на синтез кортикостероид-связывающего глобулина и тиреотропин-связывающего глобулина.

Поскольку СГСГ и альбумин связывают до 97-99% циркулирующего в крови тестостерона, лишь небольшая его часть находится в крови в свободной (биологически активной) форме.

Основная функция СГСГ состоит, вероятно, в том, чтобы ограничивать концентрацию свободного тестостерона в сыворотке. Тестостерон связывается с СГСГ с большим сродством, чем эстрадиол, поэтому при изменении концентрации СГСГ содержание свободного тестостерона меняется в большей степени, чем свободного эстрадиола. Увеличение концентрации СГСГ способствует росту соотношения свободный эстрадиол: тестостерон. Это имеет место при старении, циррозе печени и гипертериозе.

СГСГ, SHBG, АСБ (глобулин, связывающий половые гормоны): уровни и изменения уровня

Андроген-связывающий белок (АСБ, СГСГ, SHBG)

Этот белок представляет собой гликопротеин, связывающий тестостерон; он отличается от СГСГ и внутриклеточного рецептора андрогенов, синтезируется в клетках Сертоли. Стимулятором синтеза служит ФСГ.АСБ секретируется в просвет семенного канальца, что сопровождается переносомтестостерона (в высокой концентрации) из клеток Лейдига, где он образуется, к месту, в котором происходит сперматогенез ( рис.50.3). Этот процесс, по-видимому, чрезвычайно важен. поскольку даже при нормальной концентрации тестостерона в общем кровотоке (что достигается, например, при заместительной терапии) сперматогенез не восстанавливается.

ГОРМОНЫ СЕМЕННИКОВ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Андрогены, главным образом тестостерон и ДГТ, участвуют в

1) половой дифференцировке,

2) сперматогенезе,

3) развитии вторичных половых признаков и структур,

4) анаболических процессах и регуляции генов и

5) характерном для самцов половом поведении

Столь большое разнообразие процессов, зависимых от андрогенов, затрудняет подразделение тканей на мишени и немишени. В более узком смысле ткани-мишени можно классифицировать в зависимости от того, подвержены ли они действию тестостерона или ДГТ.

К классическим клеткам-мишеням ДГТ (имеющим соответственно наиболее высокую активность 5 альфа-редуктазы) относятся предстательная железа, семенные пузырьки, наружные половые органы и кожа половых органов.

Мишени для тестостерона включают эмбриональные вольфовы структуры, сперматогонии, мышцы,кости, почки и мозг. Специфический андроген, участвующий в регуляции многих других упоминающихся выше процессов, не установлен.

ГОРМОНЫ СЕМЕННИКОВ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Свободный тестостерон проникает в клетки через плазматическую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки-мишени удерживают тестостерон, что, по-видимому, обеспечивается связыванием гормона со специфическим внутриклеточным рецептором. Как ни велико различие между разными тканями, в большинстве из них удерживаемый гормон обнаруживается в клеточном ядре.

В цитоплазме многих (но не всех) клеток-мишеней имеется фермент 5 альфа-редуктаза, под действием которого тестостерон превращается в ДГТ. Данные о существовании раздельных рецепторов для тестостерона и ДГТ противоречивы, однако все сходятся на том, что даже при наличии единого класса рецепторов их сродство к ДГТ превышает сродство к тестостерону.

У мышей мутация по единственному гену приводит к тому, что в различных тканях не связываются с рецептором ни тестостерон, ни ДГТ. Это свидетельствует о наличии единого белкового рецептора для обоих гормонов. Какой из двух комплексов (тестостерон-рецептор или ДГТ-рецептор) будет активным, зависит, вероятно, от различия в сродстве рецептора к этим гормонам в сочетании со способностью тканей-мишеней образовывать из тестостерона ДГТ.

Для функционирования андрогенов необходимо, чтобы комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор проник в ядро. Связыванию этого комплекса с хроматином, по-видимому, предшествует этап активации; хроматин при этом проявляет определенную специфичность или акцепторную функцию. Природа ядерного акцептора для рецептор-стероидного комплекса пока еще не установлена.

Аналогично другим стероидным и некоторым пептидным гормонам комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор, по-видимому, активирует специфические гены, белковые продукты которых опосредуют многие (если не все) эффекты соответствующего гормона. Тестостерон стимулирует синтез белка в мужских половых органах. Этот эффект обычно сопряжен с накоплением общей клеточной РНК, включающей мРНК, тРНК и рРНК.

Более специфическим примером служит влияние тестостерона на синтез АСБ. Гормон усиливает транскрипцию гена АСБ, повышая содержание мРНК, кодирующей данный белок.

Другим хорошо изученным примером является альфа_2u-глобулин - главный белок, выделяемый самцами крыс с мочой. Он синтезируется в печени половозрелых (старше 40 дней) самцов. У самок же и кастрированных самцов этот белок синтезируется лишь в том случае, если животное получает тестостерон. Эстрогены подавляют образование альфа_2u-глобулина, а для его максимального синтеза требуется совместное действие многих гормонов, включая гонадотропин, гормоны щитовидной железы,инсулин и глюкокортикоиды. Скорость синтеза альфа₂-микро глобулина непосредственно связана с количеством мРНК этого белка, которое в свою очередь зависит от скорости транскрипции гена альфа₂-микро глобулина.

Почки служат главной тканью-мишенью для андрогенов. Эти гормоны вызывают увеличение размеров почек и индуцируют синтез ряда ферментов у различных видов животных.

Вполне возможно, что такие сложные эффекты андрогенов, как их влияние на секреторную активность желез или гипертрофия мышц, реализуется с помощью иного механизма.

Андрогены стимулируют в некоторых тканях-мишенях размножение клеток - эффект, еще не нашедший объяснения. Тестостерон или ДГТ в сочетании с Е₂, по-видимому, участвует в возникновении доброкачественной опухоли предстательной железы (состояние, характерное для 75% мужчин старше 60 лет).

Гормоны стероидные андростановые

Андростановые стероидные гормоны - это производные гипотетического С*419 - стероида андростана.Производные андростана относятся к группе гормональных стероидов андрогенного ряда. Главный андрогенный ( мужской половой) гормон - тестостерон.

Секретируемые семенниками, надпочечниками и яичниками другие соединения андрогенного ряда -андростендион (3,17-андростендион), дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростеронсульфат, 11-оксиандростендион, адреностерон - гормональной активностью практически не обладают.

ЭСТРОГЕНЫ (ГОРМОНЫ ЯИЧНИКОВ)

Эстрогены - стероидные половые гормоны. Эстрогены вызывает изменения в матке, готовящие ее к имплантации зародыша. Кроме того, гормон действует на гипоталамус и таким образом (при высоких концентрациях) вызывает усиленный синтез ФСГ и ЛГ.

Эстрогены обеспечивают развитие наружных женских половых органов, вторичных половых признаков, рост и развитие опорно-двигательного аппарата, развитие тела по женскому типу, влияют на психику и поведение. Наиболее активные гормоны, вырабатываемые в яичниках.

ЭСТРОГЕНЫ: БИОСИНТЕЗ

Эстрогены - семейство гормонов, синтезируемых в яичниках и других тканях. 17 бета-эстрадиол - основной гормон яичников. У представителей некоторых видов преобладает эстрон, однако он синтезируется вне яичников. При беременности образуется относительно больше эстриола, но и этот гормон синтезируется вне яичников. Основной путь и субклеточная локализация ферментов первых этапов биосинтеза эстрадиола та же, как в надпочечниках и семенниках.

Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, каждый из которых требует О₂ и NADPH. В состав ароматазного ферментного комплекса по имеющимся данным входит цитохром Р-450-оксидаза со смешанной функцией. Если субстратом данного комплекса служит тестостерон, образуется эстрадиол; ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (этот процесс, как правило, протекает вне яичников).

Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. У мужчин в результате ароматизации тестостерона образуется до 80 % всего эстрадиола (Е2). У женщин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников: до 50% Е2, вырабатывающегося во времябеременности, образуется в результате ароматизации ДГЭА- сульфата, а превращение андростендиона в эстрон служит главным источником эстрогенов в постменопаузе. Ароматазная активность обнаружена в жировых клетках, а также в печени, коже и других тканях. Повышенная активность этого фермента, по-видимому, играет важную роль в "эстрогенизации", наблюдаемой при таких состояниях, как цирроз печени, гипертериоз, старение и ожирение.

ЭСТРОГЕНЫ: СИНТЕЗ В ЯИЧНИКАХ

Природные эстрогены - С18-стероиды с ароматическим кольцом и гидроксильной группой третьего углеродного атома.

Существуют три физиологически важных эстрогена: эстрон (E1), имеющий кетогруппу в положении C-17; эстрадиол (E2), обладающий гидроксильными группами в положениях C-3 и C-17; иэстриол (E3) с гидроксильными группами в положениях C-3, C-16 и C-17. Эти эстрогены часто обозначаются как E1, E2 и E3 соответственно, с подписями, обозначающими номера гидроксильных групп, связанных со стероидным кольцом. У не беременной взрослой женщины эстрадиол является главным стероидом яичников. Яичник секретирует вдвое больше эстрадиола, нежели эстрона, а эстрон обладает лишь десятипроцентной эстрогенной активностью по отношению к эстрадиолу. Эстриол - наименее активный из трех указанных эстрогенов и у не беременных женщин образуется лишь при метаболической деградации эстрона и эстрадиола. Плацента, однако, производит значительные количества эстриола, таким образом, этот гормон играет важную роль при беременности.

Непосредственными предшественниками эстрона и эстрадиола являются андрогены андростендион и тестостерон. Следовательно, путь синтеза эстрогенов аналогичен, в сущности, пути синтеза тестикулярных андрогенов. Синтез начинается с расщепления боковой цепи холестерола с образованием прегненолона в митохондриях. Первичным источником холестерола являются скорее, по-видимому, циркулирующие липопротеины, нежели синтез de novo из ацетата. Как и во всех стероид-синтезирующих тканях, расщепление боковой цепи холестерола является лимитирующей стадией в синтезе гормона, находящейся под гормональным контролем. Образовавшийся в митохондриях прегненолон мигрирует в эндоплазматический ретикулум, где преобразуется в андрогены согласно механизму дельта-4 или дельта-5. Решающей стадией в синтезе эстрогена является ароматизация A- кольца с одновременным удалением метильной группы положения C-19. Это превращение катализируется ферментом ароматазой, для него необходимы НАДФН и О2, происходит же оно в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активность ароматазы находится под гормональным контролем; таким образом, как первая, так и последняя стадии синтеза эстрогена регулируются.

Обнаружено, что в выработке эстрогена принимают участие как клетки оболочки, так и гранулярные клетки. Гранулярные клетки способны синтезировать прогестерон, но не могут превращать прогестерон в андрогены. Таким образом, хотя в гранулярных клетках высок уровень активности ароматазы, они не способны синтезировать эстрогены до тех пор, пока не снабжены андрогенами в качестве субстрата. В противоположность этому, клетки оболочки активно производят андрогены, но обладают значительно более низкой активностью ароматазы. Клетки оболочки могут синтезировать некоторое количество эстрогенов, но основная часть эстрогенов, секретируемых преовулярными фолликулами, синтезируется, вероятно, гранулярными клетками из андрогенов, предоставляемых тканью оболочки. Участие как клеток оболочки, так и гранулярных клеток в синтезе эстрогенов обладает важными свойствами для гормональной регуляции этого процесса.

Яичник является первичным источником циркулирующего эстрадиола, но эстрон плазмы поступает и из ряда других источников. Кроме яичников, кора надпочечников секретирует некоторое количество эстрона, значительное же количество этого эстрогена образуется в результате ароматизации андростендиона в других тканях. Жировая ткань является главной областью этого превращения и может стать клинически важным источником эстрона у женщин, страдающих ожирением. Фолликул яичника также секретирует ряд других стероидов, включая 17альфа-гидроксипрогестерон и несколько андрогенов. Основным андрогеном яичников является андростендион, но надпочечники - более важный источник этого андрогена у женщин.

Прогестерон: синтез в желтом теле

Хотя прогестерон является предшественником большинства биологически активных стероидов, единственной эндокринной тканью, секретирующей большие количества этого стероида у не беременных женщин - желтое тело. Эта ткань секретирует также два других стероида - 17альфа-гидроксипрогестерон и 20-дигидропрогестерон. Эти три стероида составляют основную часть природныхпрогестинов, представляющих собою стероиды, стимулирующие беременность. Прогестерон намного активнее, нежели его производные и является единственным важным прогестином, синтезируемым желтым телом.

Прогестерон синтезируется в два этапа, начиная с холестерола, источником которого являются липопротеины плазмы. Сначала холестерол в митохондриях превращается в прегненолон при расщеплении боковой цепи. Затем прегненолон перемещается в эндоплазматический ретикулум, где он превращается в прогестерон с помощью фермента 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы-изомеразы (Рис 9-4). Расщепление боковой цепи холестерола является скорость-лимитирующей стадией этого пути и контролируется гормонами биосинтеза прогестерона.

Желтое тело также секретирует эстрогены, преимущественно эстрадиол. Эти эстрогены синтезируются посредством механизма дельта-4; некоторые данные указывают на то, что они образуются преимущественно лютеальными клетками, происходящими от клеток внутреннего слоя оболочки.

В противоположность этому, лютеальные клетки, возникающие из гранулярных, являются главным источником прогестерона.

Эстрогены: катехол-эстрогены

Катехол-эстрогены - основные метаболиты эстрогенов у всех млекопитающих. Они образуются в результате гидроксилирования ароматического кольца по С-2. Катехол-эстрогены обладают слабой эстрогенной активностью, но высокоактивны в центральной нервной системе, где они также обнаружены.

ЭСТРОГЕНЫ: СЕКРЕЦИЯ И ТРАНСПОРТ

Уровень секреции образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы менструального (или эстрального) цикла и непосредственно зависит от скорости их образования в яичниках. Эти гормоны не накапливаются; они секретируются по мере синтеза.

Эстрогены и прогестины, подобно другим стероидам, связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Эстрогены связываются с СГСГ, а прогестины - с КСГ.

Сродство СГСГ к эстрадиолу в пять раз ниже, чем к тестостерону и ДГТ; прогестерон и кортизол имеют очень низкое сродство к данному белку. В отличие от этого прогестерон и кортизон почти с равным сродством связываются с КСГ, который в свою очередь характеризуется низким сродством к экстрадиолу и еще более низким к тестостерону, ДГТ и эстрону.

Эти транспортные белки плазмы, по-видимому, не играют никакой роли в механизме действия данных гормонов на клеточном уровне. Аналогично другим стероидам биологической активностью обладает,вероятно, только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови и, обладая относительно высокой способностью к связыванию, выполняют роль буферов, противостоящих резким изменениям уровня гормона в плазме.

Скорость метаболического клиренса этих гормонов находится в обратной зависимости от их сродства к СГСГ. Следовательно, клиренс эстрона выше клиренса эстрадиола, который в свою очередь выше клиренса тестостерона или ДГТ. Следует иметь в виду, что коньюгированные производные этих гормонов не связываются ни с СГСГ, ни с КСГ. СГСГ несет еще одну функцию: обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестостерону (или ДТГ), он может влиять на количество этих половых гормонов, вступающих во взаимодействие с тканями-мишенями.

ЭСТРАДИОЛ: МЕТАБОЛИЗМ

Первичный метаболизм эстрадиола происходит в печени тремя путями.

При первом из них гидроксильная группа присоединяется к 16- му углеродному атому с образованиемэстриола, который затем реагирует с глюкуроновой кислотой и экскретируется.

При другом механизме эстрадиол вначале превращается в эстрон с помощью фермента 17-OH-стероиддегидрогеназы. Это обратимая реакция и, в сущности, превращение эстрона в эстрадиол в яичнике катализируется тем же ферментом. Затем эстрон может быть гидроксилирован по 2-му или 16-му атому углерода. Затем 16- OH-эстрон превращается в эстриол с помощью 17-OH-стероид-дегидрогеназы, связывается и выводится. 2-OH-эстрон может быть как непосредственно связан, так и превращен перед связыванием и выведением в 2- метоксиэстрон.

Эстрадиол также может быть гидроксилирован по 2-му атому углерода, но в моче содержится крайне незначительное количество 2- гидрокси- или 2-метоксиэстрадиола. Интересно отметить, что 2- гидроксилирование эстрогенов превращает А-кольцо этих стероидов в катехол, структуру, обнаруживаемую также у биологически активных катехоламинов (напр., дофамина), и потому 2-OH-эстрогены часто называют катехолэстрогенами. Поскольку в нервной ткани эстрадиол может превращаться в 2-OH-эстрадиол, было сделано предположение о том, что этот катехолэстроген может опосредовать некоторые эффекты, оказываемые эстрадиолом на мозг. Однако, эта гипотеза до сих пор не подтверждена.

Скорость метаболического клиренса эстрадиола - приблизительно 1,0 л/мин, тогда как скорость утилизации эстрона - 1,5 л/мин. Поскольку эти эстрогены метаболизируются по сходным механизмам, это различие отражает, вероятно, более сильное связывание с сывороточным белком эстрадиола, нежели эстрона. Метаболиты эстрогена связываются подобно сульфатам или глюкуронидам, преимущественно подобно последним. Большинство метаболитов эстрогенов выделяются с мочой, но приблизительно 20 процентов их обнаруживается в желчи.

ПРОГЕСТЕРОН: МЕТАБОЛИЗМ

Основным метаболитом прогестерона является прегнанедиол, образующийся путем редукции кетогрупп в положениях C-3 и C-20, а также двойной связи дельта-4 (рис. 9-6сер Метаболизм прогестерона). Специфические интермедиаты между прогестероном и прегнанедиолом зависят от порядка редукции; если C- кетогруппа в положении 20 редуцируется первой, то в качестве интермедиата образуется 20-дигидропрогестерон. Это означает, что метаболизм секретируемого из желтого тела 20-дигидропрогестерона в печени также вносит свой вклад в присутствие прегнанедиола в моче. Тем не менее, поскольку секреция прогестерона яичниками в пять раз выше таковой 20-дигидропрогестерона, измерение количественного содержания прегнанедиола в моче обычно дает достоверные указания на секрецию прогестерона. Прогестерон преимущественно метаболизируется в печени, со скоростью метаболического клиренса 1.5 л/мин. Образуемый прегнанедиол связывается с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой.

СТЕРОИДЫ ЯИЧНИКОВ: ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ ФОРМЫ

Как и в случае других липофильных гормонов, большая часть циркулирующих эстрадиола и прогестерона связана с плазматическими белками. Лишь 1-2 процента циркулирующих эстрадиола и прогестерона являются несвязанными и следовательно, биологически активными. Оба стероида обладают низким сродством к альбумину, но, ввиду высокой концентрации альбумина в плазме, около половины циркулирующих эстрадиола и прогестерона связано с этим белком. В дополнение к этому, каждый стероид с высоким сродством связывается со специфическим белком, эстрадиол - со связывающим половые гормоны глобулином (который связывает также и тестостерон), а прогестерон - с кортикостероид-связывающим белком (связывающим также кортизол). Поскольку эстрогены стимулируют выработку стероид-связывающих белков печенью, их концентрация в крови может возрастать у женщин, принимающих оральные противозачаточные средства или в период беременности. Подобные изменения увеличивают процентное содержание связанного стероида, но компенсаторные эндокринные механизмы обеспечивают стабильность концентрации свободных (активных) стероидов.

Эстрадиол (E2):

Эстрадиол и прогестерон согласованно действуют для обеспечения зачатия и подготовки репродуктивной системы к беременности. В общем случае, влияние эстрогенов существенно для процессов, предшествующих зачатию; оно является решающим при созревании фолликула и овуляции, развитии физических характеристик, ответственных за привлечение мужчин, а также транспорт спермы из влагалища в яйцевод, где происходит оплодотворение (Табл 9-1). Эстрадиол ответственен за развитие репродуктивного тракта женщины см Репродуктивный тракт женщины: влияние эстрогенов (эстрадиола) и за развитие вторичных половыхе признаков см: Вторичные половые признаки: влияние эстрогенов.

Другие эффекты. Эстрадиол оказывает важное воздействие на рост фолликула и секрецию гонадотропина. Подобно тестостерону у мужчин, эстрадиол оказывает действие на длинные кости, вызывая их пубертатный рост, а затем закрытие эпифизарных зон, что приводит к остановке роста. Эстрогены также повышают уровень содержания в плазме триглицеридов и ангиотензина, но эти эффекты, вероятно, не являются физиологически существенными.

Прогестерон:

Прогестерон оказывает влияние на слизистую оболочку матки, готовя ее к внедрению ( имплантации) оплодотворенного яйца, росту и развитию плода, развитию плаценты, молочных желез. Прогестерон, наиболее важный прогестин, является промежуточным продуктом в биосинтезе многих стероидных гормонов. Кроме того, это главный стероидный продуктяичников и плаценты, который выполняет важную функцию в репродуктивных процессах. Сравнение структуры гормонов, указанных на рис.2-3 с очевидностью показывает, что относительно незначительные различия в структуре стероидных гормонов могут оказывать существенное влияние на природу их биологической активности. Прогестерон является главным гормоном беременности и большинство его эффектов у небеременных женщин может рассматриваться как подготовка репродуктивной системы женщины к беременности

Эстрадиол и прогестерон: механизм действия

Как эстрадиол, так и прогестерон осуществляют свое действие на ткани-мишени через специфические цитозольные рецепторы. События, инициируемые связыванием этих стероидов с рецептором, соответствуют общей модели механизма действия липофильных гормонов. Сначала гормон-рецепторный комплекс активируется, а затем перемещается в ядро, где связывается с акцепторными сайтами хромосом и инициирует транскрипцию генов. Наконец, мРНК, образующаяся в результате транскрипции генов, используется для синтеза специфических белков, которые, в свою очередь, обеспечивают биологический эффект стероида.

Одним из специфических белков, индуцируемых эстрадиолом с помощью этого механизма, является цитозольный рецептор прогестерона. Это наблюдение предполагает простое объяснение хорошо известной концепции о том, что для проявления биологического эффекта прогестерона необходим эстроген. Например, предварительная обработка эстрогеном значительно увеличивает число число прогестероновых рецепторов матки; следовательно, матка становится исключительно восприимчивой к действию прогестерона.

ООГЕНЕЗ И СОЗРЕВАНИЕ ФОЛЛИКУЛА: ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ

семенник тестостерон яичник оогенез

ФСГ, ЛГ и эстрадиол необходимы для полного развития зрелой яйцеклетки, что подразумевает созревание как фолликула, так и ооцита. При описании функций этих гормонов полезно различать три стадии созревания фолликула. Поскольку фолликулогенез в развивающемся яичнике in utero не зависит, по-видимому, от гормональной регуляции, описание в этом разделе будет сосредоточено двух других стадиях - развитии фолликула и овуляции.

Инициирующие развитие фолликула факторы до сих пор недостаточно изучены. Для выхода фолликула из депо первичных фолликулов и ранних стадий предполостного развития гонадотропная стимуляция не нужна. Количество покидающих депо фолликулов в каждый промежуток времени приблизительно пропорционально размеру депо, но механизм, определяющий время активации каждого фолликула, неизвестен.

Когда фолликулы достигают поздней преантральной стадии развития, им необходима гормональная поддержка для дальнейшего развития, причем наиболее важными гормонами являются ФСГ и эстрадиол. ФСГ индуцирует образование полости, и оба гормона вызывают пролиферацию гранулярных клеток. Более того, эти гормоны действуют совместно в том, что эстрадиол усиливает ответную реакцию яичников на ФСГ. Одним из важных эффектов ФСГ является индукция как ФСГ-рецепторов, так и ЛГ- рецепторов гранулярных клеток. Усиление ответа ФСГ-рецепторов увеличивает чувствительность яичника к этому гонадотропину, а появление ЛГ-рецепторов на гранулярных клетках является решающим событием в развитии преовуляторного фолликула.

Важно понимать, что ЛГ также необходим для развития фолликула. На ранней стадии существования полостных фолликулов ЛГ необходим для установления концентрации эстрадиола внутри фолликула и может способствовать пролиферации клеток оболочки. В дополнение к этому, ЛГ может действовать непосредственно на гранулярные клетки для сопутствия развитию преовуляторного фолликула, хотя существование этого влияния окончательно не было подтверждено.

Поскольку растущий фолликул либо продолжает развиваться, либо становится атретическим, механизмы управления атрезией тесно связаны с таковыми, управляющими развитием фолликула. Неудивительно, например, что ФСГ и эстрадиол, стимулирующие развитие фолликула, также подавляют атрезию.Андрогены же напротив, стимулируют атрезию фолликула. Взаимодействие этих факторов при определении того, какой фолликул станет атретическим, остается загадкой. Однако, принимая во внимание антагонизм андрогенов и эстрогенов, можно рискнуть предположить, что ключевую роль в этом играет активность ароматазы гранулярных клеток. В фолликулах с низкой активностью ароматазы андрогены оболочки не превращаются в эстрогены, и это вызывает атрезию. Напротив, высокая активность ароматазы приведет к высокому уровню содержания в фолликуле эстрогенов и низкому - андрогенов, что будет способствовать развитию фолликула.

ЛГ-ВЫБРОС

Развитие фолликула должно предшествовать овуляции, поскольку предполостные и малые полостные фолликулы не способны овулировать. Однако, для овуляции необходим специальный эндокринный сигнал, отличающийся от такового, ответственного за рост фолликула. Этим эндокринным сигналом является резкое увеличение секреции ЛГ, известное как " ЛГ-выброс ". Индукции овуляции посредством "ЛГ-выброса" не препятствует стероидогенное действие ЛГ, необходимое для выработки эстрогена. Последний эффект наблюдается лишь при низких концентрациях ЛГ; в сущности, ЛГ-выброс оказывает совершенно другое действие на фолликулярный стероидогенез.

ЛГ-выброс индуцирует овуляцию и лютеинизацию посредством связывания ЛГ с рецепторами какгранулярных клеток, так и клеток оболочки. Эти клетки оказываются главной областью влияния, поскольку на гранулярных клетках фолликула должны присутствовать ЛГ-рецепторы, в противном случае фолликул не будет овулировать в ответ на ЛГ-выброс. Связываясь, ЛГ инициирует стандартную последовательность опосредованных циклическим цАМФ событий и приводит к фосфорилированию специфических белков протеинкиназами (Рис 9-8). Иниццируя эту серию явлений, ЛГ-выброс приводит к возникновению четырех основных изменений в фолликуле.

Во-первых, он останавливает синтез эстрогена и стимулирует выработку прогестерона.

Во-вторых, ЛГ-выброс возобновляет мейоз ооцита, очевидно, подавляя высвобождение стимулирующе-ингибирующего ооцит вещества (OMI) из гранулярных клеток.

В-третьих, он сильно увеличивает выработку PGE2 и PGE2-альфа. Эти простагландины индуцируют гиперемию фолликула и ферментативное "переваривание" стенки фолликула соответственно, приводя, таким образом, к разрушению фолликула и овуляции.

В-четвертых, ЛГ-выброс вызывает дифференцировку фолликулярных клеток в лютеальные, таким образом, образование желтого тела следует за овуляцией.

СИНТЕЗ ГОРМОНОВ

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. А.Уайт, Э.Смит "Основы биохимии", том 3.

2. Р.Марри, Д.Греннер "Биохимия человека", том 2.

3. http://medbiol.ru.

Размещено на Allbest.ru