Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут хімії високомолекулярних сполук

УДК 54-126 : 678.664 : 678.7 : 615.4

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез і дослідження нових поліуретанів, створення композицій на їх основі як носіїв лікарських речовин

02.00.06 - хімія високомолекулярних сполук

Мазур Лариса Михайлівна

Київ 2007

Загальна характеристика роботи

поліуретан композиція лікарська речовина

Актуальність теми. Широко відомі роботи по створенню біодеструктуючих поліуретанів (ПУ) з біологічною активністю. Здатністю цих матеріалів до біодеструкції в організмі обумовлено їх застосування як імплантатів для місцевого лікування патологічних процесів. Однак, у більшості випадків, лікарські препарати на ПУ носіях іммобілізовані за допомогою фізичних (водневих) зв'язків. Розроблення підходів хімічної взаємодії полімерного носія з лікарською речовиною (ЛР) актуальне, тому що це дасть змогу подовжити термін дії ліків і запобігти їх інактивації в організмі.

Отже, проектування та синтез нових полімерних матеріалів, які мають лікарську дію, залишаються актуальними та перспективними.

Сучасні дослідження в області створення полімерів медичного призначення, в основному, спрямовані на розроблення нових полімерних лікарських матеріалів шляхом хімічного або фізичного модифікування вже добре вивчених носіїв лікарських речовин, оскільки основна тенденція розвитку полімерної науки на даний час полягає не лише в синтезі нових полімерів, а й у модифікуванні вже відомих.

Важливою проблемою хімії медико-біологічних полімерів є розроблення методів синтезу нових гідрофільних полімерів-носіїв для лікарських речовин, оптимізація методів модифікування полімерів лікарськими препаратами, вивчення будови, хімічних, хіміко-фізичних і біологічних властивостей полімерів-носіїв ЛР.

На сьогодні описано значну кількість лікарських препаратів пролонгованої дії на полімерній основі, але лише в небагатьох роботах вивчено динаміку вивільнення фармакологічно активного діючого начала. В той же час велике практичне значення пролонгованої дії фармпрепаратів робить актуальним визначення кількісних кінетичних закономірностей виділення препарату з лікарського депо в організм.

Дані отримані в ході досліджень у рамках програми “Наркоманія, токсикоманія, алкоголізм” показали, що наркологічна ситуація в Україні має чітку тенденцію до погіршення. Останнім часом показники розповсюдження та смертності від наркоманії зросли. У зв'язку з цим сьогодні різко посилюється потреба у розробленні найрізноманітніших методів профілактики та лікування цих “соціальних” хвороб, включно з розробленням нових полімерних лікарських засобів з антинаркотичною дією.

Медична практика потребує нових полімерних імплантаційних матеріалів, які запобігали б розвитку або зниженню інтенсивності запалення завдяки пролонгованій лікарській дії. Тому іммобілізація нестероїдних протизапальних лікарських препаратів на полімерному носії та застосування отриманих полімерних лікарських матеріалів при запальних процесах різного генезу актуальні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відділі полімерів медичного призначення ІХВС НАН України у відповідності до планів науково-дослідних робіт ІХВС НАН України “Створення нових гідрофільних полімерних матриць на основі поліуретанів, полі-N-вінілпіролідону і гідрогелів як ендогенних носіїв лікарських препаратів” (2001 - 2003 рр.), № держ. реєстрації 0101U000170; “Створення нового покоління гідрофільних поліуретанів та полімерних композицій на їх основі, що володіють лікарською дією” (2004 - 2006 рр.), № держ. реєстрації 0104U000068.

Мета та завдання дослідження. Метою роботи були розроблення нових гідрофільних ПУ композицій на основі макродіізоціанату (МДІ), модифікованих полівінілпіролідоном (ПВП), синтез нового гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом, отриманого омиленням кополімеру N-вінілпіролідону з вінілацетатом, як полімерного носія лікарських речовин: створення нових полімерних композицій з пролонгованою антинаркотичною та протизапальною дією як імплантаційні матеріали.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання:

1. Створення нових гідрофільних поліуретанових композицій шляхом модифікування полімерної матриці полівінілпіролідоном.

2. Іммобілізація антинаркотичного препарату антаксону (налтрексону гідрохлориду) на поліуретановій матриці з ПВП.

3. Фізико-хімічні дослідження синтезованих макромолекулярних композицій.

4. Хімічне модифікування поліуретанової матриці кополімером N-вінілпіролідону з вініловим спиртом.

5. Дослідження можливості проведення хімічної іммобілізації субстанції протизапального препарату амізону (N-метил-4-бензилкарбамідопіридиній йодиду) на поліуретановому носієві.

6. Синтез нового полімерного лікарського матеріалу з протизапальною дією на основі нового гідрофільного блок-кополіуретану, який містить фрагменти кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом.

7. Проведення комплексу фізико-хімічних досліджень отриманих нових полімерних матеріалів з пролонгованою лікарською дією.

Об'єкт дослідження - фізичне модифікування ПУ (створення нових полімерних матеріалів, модифікованих полівінілпіролідоном, з антинаркотичною дією) і структурно-хімічне модифікування ПУ (синтез нових блок-кополіуретанів, які містять кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом, іммобілізація на них протизапального препарату).

Предмет дослідження - вплив фізичного та структурно-хімічного модифікування ПУ на динаміку вивільнення лікарських препаратів, вивчення структури та властивостей отриманих полімерних матеріалів з пролонгованою лікарською дією, дослідження іммобілізації субстанції амізону на ПУ носієві за рахунок хімічних зв'язків, проведення медико-біологічних досліджень.

Методи дослідження - хімічний функціональний аналіз, ІЧ- та ¹ Н ЯМР-спектроскопія, елементний аналіз, фізико-механічні, екстракційно-фотометричні, медико-біологічні дослідження.

Наукова новизна дисертаційної роботи полягає в тому, що:

- вперше створено нові біосумісні поліуретанові матриці, модифіковані полівінілпіролідоном, які мають антинаркотичну дію;

- вперше синтезовано гідрофільний блок-кополіуретан, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом, як полімерний носій лікарських речовин;

- науково обгрунтована та вперше проведена хімічна іммобілізація лікарського препарату амізону на поліуретановому носієві, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом;

- вперше визначено вплив вмісту полівінілпіролідону та кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом на динаміку вивільнення лікарських речовин і процеси біодеструкції in vitro;

- показано, що одержані полімерні матеріали з пролонгованою лікарською дією біосумісні.

Практичне значення отриманих результатів полягає у створенні нових біологічно активних полімерних матеріалів, які мають антинаркотичну дію, пройшли токсикологічні дослідження та можуть бути передані для клінічних досліджень і використані як імплантати при лікуванні наркотичної залежності.

Синтезований новий гідрофільний блок-кополіуретан перспективний як полімерний носій для створення матеріалів з контрольованим виділенням лікарських препаратів.

При виконанні роботи показана можливість хімічної іммобілізації лікарського препарату амізону на поліуретановому носієві, що приводить до пролонгації вивільнення лікарської речовини з полімерної матриці. Отриманий поліуретановий лікарський матеріал з амізоном пройшов медико-біологічні випробування та може бути переданий для клінічних досліджень.

Ідея роботи запропонована науковим керівником доктором біологічних наук Н.А. Галатенко. Особистий внесок автора дисертації полягає у безпосередній участі у плануванні етапів досліджень, проведенні експериментів щодо синтезу кополімерів N-вінілпіролідону з вінілацетатом, розробленні способу їх омилення та відпрацьованні методики розрахунку складу відповідно до потрійного кополімеру, проведенні фізичного та хімічного модифікування ПУ носіїв лікарських речовин, вивченні їхніх основних властивостей, дослідженні хімічної іммобілізації амізону на ПУ носієві, обробленні та інтерпретації експериментальних даних, участі в обговоренні результатів, їх узагальненні та формулюванні висновків, оформленні статей (номери у списку опублікованих праць: 1, 4, 5, 6, 7) і доповідей. Постановку досліджень, розробленні методів синтезу та досліджень, написання статей і доповідей на конференціях здійснено у творчій співпраці з науковим керівником д.б.н. Галатенко Н.А. та к.б.н. Рожновою Р.А.. У проведенні фізико-хімічних і медико-біологічних дослідженнях брали участь к.б.н. Григор'єва М.В., Дроздова В.І., Нечаєва Л.Ю., Нарожайко Л.Ф., Савицька О.С..

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи було представлено на V Українській конференції молодих вчених з високомолекулярних сполук (м. Київ, 20-21 травня 2003 р.), 18^th European Conference on Biomaterials (Stuttgordt, Germany, 1-4 Oct., 2003), Міжнародній конференції “Полімери в XXI сторіччі” (м. Київ, 27-30 жовтня 2003 р.), XX Українській конференції з органічної хімії (м. Одеса, 21-25 вересня 2004 р.), X Українській конференції з високомолекулярних сполук (м. Київ, 12-14 жовтня 2004 р.), IX Международной конференции по химии и физикохимии олигомеров “Олигомеры 2005” (г. Одесса, 13-16 сентября 2005 г.), International Conference “Nanomaterials in Chemistry, Biology and Medicine ” (Kiev, 14-17 Sept., 2005), 6^th International Conference “Advances in Plastics Technology, APT - 05” (Katowice, Poland, 15-17 Nov., 2005), VII Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (м. Київ, 18-19 травня 2006 р.), III Всероссийской научной конференции “Физико-химия процессов переработки полимеров” (г. Иваново, 10-12 октября 2006 г.), Ukrainian-German Symposium on Nanobiotechnology (Kyiv, December 14-16, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 7 статей (6 у наукових фахових журналах), 13 тез доповідей на міжнародних і українських конференціях і подано заявку на винахід.

Обсяг і структура роботи. Дисертація складається зі вступу, 3 розділів, висновків, списку використаної літератури, викладена на 154 сторінках друкованого тексту, містить 15 таблиць і 20 рисунків. Список використаних джерел складається з 180 найменувань вітчизняних і зарубіжних авторів.

Основний зміст

У вступі викладено стан проблеми, обгрунтовано актуальність теми дисертації, сформульовано мету та завдання досліджень, дана загальна характеристика роботи, наукова і практична цінність її результатів.

У першому розділі наведено огляд літературних джерел щодо створення та використання полімерних матеріалів з пролонгованою лікарською дією, обгрунтовано доцільність та актуальність створення нових полімерів біомедичного призначення на основі поліуретанів.

У другому розділі описані об'єкти дослідження, методики та методи експериментальних досліджень, які було використано в роботі.

У третьому розділі описано створення нових полімерних матеріалів з пролонгованою лікарською дією на основі гідрофільних поліуретанових носіїв, отриманих шляхом модифікації біосумісного поліуретану ПВП та синтезованого нового гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом, вивчення хімічної структури та властивостей отриманих матеріалів фізико-хімічними та фізико-механічними методами.

Створення нового полімерного композиційного матеріалу з антинаркотичною дією

Об'єктами досліджень були ПУ-композиції на основі макродіізоціанату (МДІ), отриманого форполімерним способом на основі суміші поліоксипропіленгліколів (ПОПГ) з молекулярною масою (ММ) 1000 та 2000 у співвідношенні 1:1 та суміші ізомерів 2,4- та 2,6-толуїлендіізоціанату (ТДІ) з масовими долями 80 ті 20 %. З метою покращення гідрофільних властивостей ПУ матрицю модифікували ПВП з ММ = 12600±2700. Для надання антинаркотичної властивості одержаним композиціям до них вводили сучасний лікарський препарат антаксон, який пригнічує фізичну залежність і допомагає наркозалежним хворим підтримувати стан, вільний від наркотика після дезінтоксикації.

Композиції являють собою губки товщиною 2,0 см, для отримання яких до полімерної матриці додавали дистильовану воду і прискорювач полімеризації 2,4,6-трис-(диметиламінометил)фенол (УП-606/2). В результаті розкладу карбамінових фрагментів (продукту взаємодії ізоціанатних груп МДІ з водою) виділяється СО₂ і відбувається утворення губки. За рахунок проходження реакцій між уретановою і ізоціанатною групами утворюється сітчастий полімер з алофанатними та біуретовими вузлами розгалуження та впровадженими у міжмолекулярний простір дисперсними частками ПВП та антаксону (АНТ). Схема розгалуженої структури поліуретанового композиту з антаксоном:

Для визначення сорбційних властивостей ПУ-композицій розроблено губки з різною кількістю ПВП (10, 15, 20 % маси МДІ). Досліджено, що водопоглинання полімерних губок, модифікованих ПВП, у середньому вище (приблизно на 50-120 %), аніж у полімерних зразках без ПВП. Це пов'язано з гідратаційними особливостями ПВП [1].

Макромолекули ПВП, введені як наповнювачі, в сітці ПУ матриці відіграють роль своєрідних розпушувачів і сприяють зменшенню густини структурної сітки ПУ. Отже, чим більше макромолекул ПВП міститься в одиниці об'єму полімеру, тим менший ступінь зшивання, тим більш розпушений полімер і менша однорідність пор ПУ губки.

Для подальших досліджень нами було обрано композицію з вмістом 10 % ПВП, в якій пори однорідні та закриті.

Внаслідок змішування полімерів спостерігається утворення однорідної системи. При цьому відбувається незаперечна фізична взаємодія між макромолекулами ПУ і ПВП, яка супроводжується утворенням міжмолекулярних водневих зв'язків. У результаті ІЧ-спектроскопічних досліджень ми спостерігали зміни інтенсивностей смуг в області 1600-1800 см^-1 та 3400-3600 см^-1, що пов'язано з перерозподілом сітки водневих зв'язків.

Представляло інтерес оцінити процес вивільнення депонованого антаксону з ПУ-композиту, модифікованого ПВП, у модельне середовище. Динаміку вивільнення антаксону з ПУ-композиції у фізіологічний розчин вивчали спектрофотометричним методом. УФ-спектр антаксону має інтенсивний максимум поглинання при довжині хвилі л= (281±0,1) нм. Для цих досліджень була відібрана ПУ-композиція з вмістом 10 % ПВП і 1 % АНТ (№ 1), що забезпечувала однорідну структуру при формуванні губок і мала найкращі фізико-хімічні характеристики. Для визначення впливу вмісту ПВП в композиції була досліджена динаміка вивільнення ЛР з ПУ композиту без ПВП (№ 2).

Показано, що в перші три години інкубування полімерних зразків у модельному середовищі до розчину вивільнилося 12,76 та 20 % (відповідно з губок № 1 і № 2) введеної до матриці кількості антаксону. В подальшому іде рівномірний вихід ЛР до модельного середовища. Показано, що на п'ятнадцяту добу вихід антаксону з губки, яка містить ПВП, складав 91,5 % від введеної кількості. З губки № 2 (без ПВП) вихід ЛР на шістнадцяту добу складав 46 %.

Причина такого поводження полімерних композицій, на наш погляд, у наступному. При вивільненні антаксону в модельне середовище, із зразків з вмістом ПВП, як більш гідрофільних, за рахунок більшого набухання антаксон дифундує і з поверхні, і з середини зразка, тоді як у зразках без ПВП, ЛР вивільняється, в основному, з поверхні зразка, а приблизно 50 % від включеного антаксону залишається “замкнутим” у товщі зразка. Крім того, у зразках із ПВП процес вивільнення антаксону пролонгується за рахунок змін у структурі самої губки, що відбуваються при додаванні ПВП до композиції.

Для полімерних композицій з лікувальною дією важливо, як вони будуть впливати на навколишні тканини. З цією метою були проведені гістологічні дослідження зразків із ПВП та без ПВП терміном 2 тижні та 1 місяць. Показано, що експериментальні зразки за зазначені терміни дослідження не проявили вираженої гістотоксичності, а також не здатні викликати атипію навколишніх клітинних і тканинних структур.

Синтез нового полімерного матеріалу на основі блок-кополіуретану, який містить кополімер n-вінілпіролідону з вініловим спиртом, з протизапальною дією

Отримання нового полімерного носія ЛР на основі ПУ та кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом. Завдяки біосумісності та фізико-хімічним і фізико-механічним властивостям, поліуретани є потенційним матеріалом для медичного використання, в тому числі як носії лікарських речовин. Оскільки імплантаційний матеріал функціонує у водному середовищі організму, то для виходу ЛР важливою характеристикою полімерної матриці є гідрофільність.

Тому, здається доцільним введення в структуру ПУ гідрофільних ланцюгів кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом (наявність у складі кополімеру двох типів гідрофільних груп (-ОН і >N-C=O) спричинює підвищення їх гідрофільності) та отримання на основі нового гідрофільного носія полімерного матеріалу з пролонгованою лікарською дією.

Для вирішення поставленої мети були синтезовані кополімери ВП-ВС за реакцією радикальної кополімеризації вінілацетату (ВА) та N-вінілпіролідону (ВП) з подальшим проведенням лужного алкоголізу за схемою 1.

Для вибору оптимальних умов проведення реакції (вихід кополімеру, склад) кополімеризацію проводили в запаяних ампулах без кисню за різного похідного співвідношення мономерів ВП : ВА (40 : 60, 50 : 50, 60 : 40) та часу проведення реакції (1, 3, 5, 7 годин) за температури 65 °C у присутності азо-біс-ізобутиронітрилу (АІБН) як ініціатора реакції кополімеризації, вміст якого складав 0,05 % маси мономерів. Синтез проводили у розчині ізопропілового спирту, як розчинника мономерів й отриманого кополімеру, та регулятора ММ кополімеру N-вінілпіролідону з вінілацетатом (ВП-ВА). Синтезовані кополімери ВП-ВА очищали від мономерів висадженням у діетиловий етер, сушили у вакуумі за температури 50 ^оС.

Схема 1

Склад кополімерів ВП-ВА розраховували за вмістом у них азоту, який визначали модифікованим газометричним мікрометодом Дюма-Прегля. Середньовагову ММ отриманого кополімеру ВП-ВА визначали віскозиметричним методом ([]=5,65 x 10^-4 x М^0,55). Характеристики отриманих кополімерів ВП-ВА наведені в табл. 1.

Таблиця 1. Умови реакції та властивості синтезованих кополімерів ВП-ВА

Похідні співвідношення мономерів ВА:ВП, моль	Час реакції, год	Кількість азоту в кополімері	Склад кополімерів ВА : ВП, % мол.	Вихід кополімеру ВП-ВА1, %	Характеристична в'язкість, 100мл/г
40 : 60	1	9,76 ± 0,03	27,4 : 72,6	9,1	0,46±0,05
	3	8,33 ± 0,04	39,9 : 60,1	53, 6	0,55±0,01
	5	8,16 ± 0,01	41,3 : 58,7	70,0	0,31±0,02
	7	7,66 ± 0,06	45,5 : 54,5	89,1	0,57±0,01
50 : 50	1	8,44 ± 0,06	39,0 : 61,0	9,6	0,36±0,02
	3	8,03 ± 0,09	42,4 : 57,6	39,2	0,45±0,04
	5	7,36 ± 0,02	48,0 : 52,0	47,1	0,38±0,02
	7	7,30 ± 0,06	48,5 : 51,5	72,0	0,33±0,01
60 : 40	1	-	-	-	-
	3	8,56 ± 0,04	37,8 : 62,2	31,1	0,20±0,03
	5	7,60 ± 0,01	46,0 : 54,0	52,4	0,24±0,01
	7	6,47 ± 0,09	55,1 : 44,9	67,0	0,28±0,02

¹ - похибка вимірювання не перевищує 5 %.

Можна зазначити, що кополімер, отриманий на початковій стадії кополімеризації, відносно збагачений ВП. Це добре узгоджується з теорією радикальної кополімеризації, оскільки мономер ВП більш активний у зв'язку з р-р-супряженням між неподіленою електронною парою атома азоту та р-електронами подвійного зв'язку вінільної групи, що спричиняє поляризацію подвійного зв'язку. Практична відсутність ефекту резонансної стабілізації між вінільною та естерною групами, а також низька полярність подвійного зв'язку зумовлює малу активність мономера ВА та високу реакційну здатність радикалів, які утворюються. Полімер, отриманий на останній стадії, відносно збагачений менш активним ВА.

Відомо, що ММ та композиційна неоднорідність кополімерів впливають на їх токсичність. Тому для отримання полімеру, однорідного за складом, кополімеризацію бажано зупинити до ступеня перетворення, який дорівнює приблизно 70 %. Рекомендована молекулярна маса лежить у межах від 40000 до 80000.

Виходячи з вищевикладеного та розглядаючи отримані результати (табл.1), ми вирішили зупинити свій вибір на кополімері ВП-ВА, який отримали при похідному співвідношенні мономерів 0,6 моль ВА і 0,4 моль ВП та проведенні реакції протягом п'яти годин. Середньовагова ММ отриманого кополімеру, яку визначили віскозиметричним методом, дорівнює ~ 60000.

При виборі каталізаторів у випадку омилення кополімеру ВП-ВА необхідно враховувати хімічну природу ВП та його здатність до взаємодії з середовищем. Оскільки використання кислоти може спричинити часткове перетворення ВП до N-вініл-г-аміномасляної кислоти свій вибір ми віддали лугу - КОН, який сприяє перетворенню молекули спирту у нуклеофільний аніон. Нами розроблений ефективний процес проведення алкоголізу з мінімальною кількістю лугу 3-4 % від еквімолярної кількості ацетатних груп. Цей спосіб дозволяє отримати продукти високої чистоти, які не потребують кількаразового очищення, та зі значним виходом.

Методом ацетилювання визначали кількість ОН-груп і розраховували склад отриманого кополімеру ВП-ВС, який підтверджено даними елементного аналізу (табл. 2).

Таблиця 2. Елементний аналіз кополімеру ВП-ВС

Елементи	N	C	H
Знайдено, %	8,45±0,03	58,41±0,07	8,62±0,05
Розраховано, %	8,54	61,78	8,02

В подальшій роботі ми використовували кополімер ВП-ВА-ВС (% ОН = 5,0) такого складу % мол.: ВП - 53,98; ВС - 26,15; ВА - 19,87. Теоретично розрахована ММ кополімеру ВП-ВС дорівнює 45000.

Відомо, що при неповному омиленні (на 65-97 %) кополімер ВС-ВА зазвичай також називають полівініловим спиртом. Тому, синтезований нами потрійний кополімер ВП-ВА-ВС у подальшому буде мати абревіатуру кополімер ВП-ВС.

Проведені ІЧ-спектроскопічні дослідження підтвердили проходження омилення ацетатних груп, а також показали, що вінілпіролідонові ланцюги (1680 см^-1) в умовах експерименту не зазнали ніяких змін. Отже, підібрані умови проведення лужного алкоголізу кополімеру ВП-ВА (мінімальна кількість КОН, температурний режим) дають змогу отримувати кополімери ВП-ВС, необхідні для подальшої модифікації ПУ носія ЛР.

З метою збільшення гідрофільності ПУ була проведена реакція між МДІ, отриманим форполімерним способом на основі ПОПГ (MМ 1000) та ТДІ 80/20 (NCO/OH=2, вміст вільних NCO-груп 6,23 %, ММ = 1350), з кінцевими ізоціанатними групами та кополімером ВП-ВС. Завантаження компонентів здійснювали при мольному співвідношенні МДІ : кополімер ВП-ВС - 1,000 : 0,015. Умови проведення реакції (температура 90 °C, час - 3 години, каталізатор - ацетилацетонат заліза Fe(acac)₃ - 0,01 % маси реагентів) були розроблені згідно з роботами Brosse та співробітників, які проводили хімічну модифікацію полівінілового спирту моноізоціанатами [2]. Після виливання на тефлонову підкладинку та висушування отримували прозору плівку з такими механічними показниками: міцність при розриві (у) = (2,2 ± 0,55) МПа та відносне подовження при розриві (е) = (156 ± 15) %; [з] = 0,61 ?л/г, розчиняється в ДМФА, ДМАА, ДМСО.

На ¹Н ЯМР-спектрах відмічено появу нових чітких сигналів в області 6,5 - 6,8 м.ч., які відповідають новій уретановій групі за участю ОН-групи кополімеру ВП-ВС та NCO-групи МДІ [2].

Іммобілізація амізону до отриманого полімерного носія. Метою нашого подальшого дослідження було проведення іммобілізації ЛР на отриманому нами новому полімерному носієві та вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей нового фізіологічно активного полімеру.

Для отримання нового полімерного матеріалу з лікарською дією було обрано вітчизняний препарат - амізон (АМ). Завдяки широкому спектру фармакологічної дії амізон можна застосовувати при лікуванні хворих за наявності різноманітних патологічних станів, що супроводжуються запальним або больовим синдромами.

Оскільки в структурі амізону присутня NH-група, то ця лікарська речовина може реагувати з NCO-групою МДІ з утворенням ацилкарбамідної групи (-NH-CO-N-CO-).

Відомо, що аміди, до класу яких і належить амізон, є слабкими нуклеофілами (вплив карбонільної групи) і тому реагують з ізоціанатами з помірною швидкістю. Додатково амізон містить ще один електроноакцепторний замісник - піридиній йодид, що ще більше послаблює його реакційну здатність. Також відомо, що реакція N-заміщених амідів (у даному випадку амізон) з ізоціанатами в жорстких умовах проходить аномально (з утворенням амідинів), що у випадку з ЛР неприпустимо.

Тому, становило інтерес дослідити можливість хімічної іммобілізації амізону на ПУ носії на прикладі модельної реакції з фенілізоціанатом (ФІЦ) за температури 65 °C.

Шляхом перекристалізації з етилового спирту виділили три типи кристалів як продукти модельної реакції. Якщо реакція між ФІЦ та амізоном не відбувається, то серед отриманих нами кристалів повинні бути амізон і дифенілкарбамід (ДФК). Тому, аналіз отриманих кристалів проводили шляхом порівняння їхніх температур плавлення та фізико-хімічних властивостей з характеристиками амізону та ДФК.

Продукт модельної реакції являв собою кристали жовтого кольору з температурою плавлення (192-196 °C), відмінною від Т_ПЛ амізону (188-189 °C), а Т_{ПЛ СУМІШІ З АМ} = 180- 184 °C. Крім того, добре розчинявся в етиловому спирті та воді і не розчинявся в діетиловому етері. Тобто, мав характеристики, відмінні від таких амізону та ДФК. Вихід 13,8 %.

Структура підтверджена даними елементного аналізу (табл. 3), ¹Н ЯМР- та ІЧ- спектроскопії.

На ¹Н ЯМР-спектрі присутні компоненти, які характеризуються такими хімічними зсувами: д, м.ч. 4,4 (с, 3Н, N-СН₃); 4,6 (д, 2Н, С(О)-СН₂-А_r); 6,9-7,5 (м, 10Н, А_r ); 8,4-9,2 (д, 4Н, піридинова група); 9,8 (с, 1Н, NH).

Таблиця 3. Дані елементного аналізу (С₂₁Н₂₀N₃O₂I)

Елементи	С	N	Н
Знайдено, %	54,03±0,01	9,03±0,02	4,80±0,05
Розраховано, %	53,28	8,88	4,23

Отже, модельна реакція між амізоном та ФІЦ має вигляд:

Проведені дослідження показали можливість хімічної іммобілізації амізону на поліуретановому носії, але низький вихід продукту реакції, наявність вільного амізону, побічні реакції NCO-груп, а також наявність у реальних системах більш реакційноздатних ОН-груп робить проблематичним його хімічну іммобілізацію. У той же час, наявність полярних фрагментів в амізоні робить більш вірогідним його входження в полімерну матрицю за рахунок міжмолекулярних взаємодій.

Тому, беручи до уваги вищевикладене, а саме невелику швидкість вступу в реакцію амізону з ізоціанатами, наявність у системі більш реакційноздатних груп у великій концентрації (ОН, NH-груп уретану), низький вихід продукту модельної реакції, проводили іммобілізацію амізону спочатку до ізоціанатного форполімеру, а потім додавали кополімер ВП-ВС. Тобто проводили іммобілізацію ЛР одночасно з утворенням поліуретанової матриці. До того ж, четвертинна амонійна сіль може сама впливати на характер перебігу реакцій ізоціанатів. Як каталізатор використовували Fe(acac)₃.(0,01 % маси реагентів). Реакцію проводили за температури (65±5) °C. Завантаження компонентів здійснювали при мольному співвідношенні МДІ : амізон : кополімер ВП-ВС - 1,000 : 0,230: 0,013. Продукт реакції сушили на тефлонових підкладинках за Т = 70 °C до постійної ваги. Синтезований полімерний матеріал з амізоном являє собою прозору плівку світло-жовтого кольору з такими механічними та фізико-хімічними характеристиками: у = 5,5 МПа, е = 400 %, [з] = 0,69 ?л/г, розчиняється в ДМФА, ДМАА, ДМСО.

Хімічна іммобілізація амізону на поліуретановому носії підтверджується при порівнянні ¹Н ЯМР-спектрів синтезованого нового полімеру з амізоном і продукту реакції амізону з ФІЦ. Так, у спектрі 3 ПУ носія сигнали в області 6,5-6,8 м.ч. відповідають новій уретановій групі за участю ОН-групи кополімеру ВП-ВС та NCO-групи МДІ [2]. Сигнали в області 7,0-7,6 м.ч. віднесені до ароматичних протонів, а в області 8,5-9,5 м.ч. належать до уретанової групи. В спектрі 2 (полімерний матеріал з амізоном) в області 7,0-7,6 м.ч. фіксуються смуги, ідентичні смугам, поданим на спектрі 1 (продукт реакції амізону з ФІЦ). Ці сигнали характерні для ароматичних фрагментів амізону та феніленових кілець МДІ. Наявність сигналів в області 9,8 м.ч. на спектрі 2, які також присутні на спектрі 1 та відсутні на спектрі 3, підтверджує перебіг реакції між NCO-групою МДІ та NH-групою амізону.

Треба зазначити, що частина амізону в полімерній матриці іммобілізована за допомогою водневих зв'язків. Про додаткове утворення водневих зв'язків з активними групами МДІ та кополімеру ВП-ВС (акцепторами протонів - уретановими, атомами кисню ПОПГ, СОО-групами ВА та С=О-групами ВП) свідчать проведені ІЧ-спектроскопічні дослідження. На ІЧ-спектрі полімерного матеріалу з амізоном відмічаються зміни контурів смуг в області 1500-1800 см^-1 та перерозподіл інтенсивностей смуг 1540 см^-1 (д_NH), 1655 см^-1 (н_С=О) та 1715 см^-1 (н_СОО). Крім того, в області 3200-3500 см^-1 смуга поглинань н_NH має чіткий максимум 3290 см^-1, що свідчить про додаткове утворення водневих зв'язків.

Отже, у результаті виконаної роботи синтезовано новий полімерний матеріал з іммобілізованим амізоном на основі гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер ВП-ВС. Проведені ІЧ- та ЯМР дослідження свідчать, що переважна кількість амізону зв'язується з полімерним носієм за рахунок утворення водневих зв'язків з акцепторами протонів, і незначна кількість (беручи до уваги низький вихід продукту реакції амізону з ФІЦ) - хімічно.

Вивчення динаміки виходу амізону з полімерних композицій in vitro. Відомо, що на вивільнення лікарської речовини з полімерних композицій впливає хімічна природа полімерного носія та ЛР, їхні фізико-хімічні властивості, зокрема, гідрофільність. Тому, для дослідження впливу цих чинників були розроблені полімерні зразки з амізоном на основі МДІ та нового блок-кополіуретану, який містить гідрофільні ланцюги кополімеру ВП-ВС.

Для дослідження впливу способу іммобілізації на динаміку виходу ЛР було розроблено композиції, в яких (для надання можливості хімічної взаємодії між NCO-групою МДІ та NH-групою амізону) до МДІ додавали розчин амізону в ДМФА та після ретельного перемішування нагрівали за температури 65 °C протягом 1 години. Композиція, отримана цим способом, має абревіатуру (хім): І - МДІ-АМ(6 %)-(хім). Іншу композицію (для надання фізичної іммобілізації ЛР за рахунок тільки водневих зв'язків) отримували шляхом додавання розчину амізону в ДМФА до МДІ, ретельного перемішування та виливання на тефлонову основу. Ця композиція має абревіатуру (фіз): IІ - МДІ-АМ(6 %)-(фіз). Розроблено гідрофільний полімерний лікарський матеріал ІІІ - МДІ-АМ(6 %)-ВП-ВС-(хім) і IV - МДІ- ВП-ВС- АМ(6 %)-(фіз).

Отверднення полімерних композицій проводили у тефлонових формах за температури 20-25 °C протягом 72 годин.

Вихід амізону з полімерних зразків у модельне середовище (фізіологічний розчин за температури 37 °C) вивчали спектрофотометричним методом. УФ-спектр амізону має інтенсивний максимум поглинання при довжині хвилі л= (266-267) нм. Спектри поглинання досліджуваних розчинів амізону до і після експозиції полімерних зразків у вказаних умовах ідентичні спектру самого амізону. Результати експерименту подані на рис. 3.

Дані результати свідчать, що для полімерних зразків І - МДІ-АМ(6%)-(хім) та ІІ - МДІ-АМ(6%)-(фіз) характерне поступове вивільнення амізону до модельного середовища. Треба зазначити, що для зразка І вихід ЛР триває впродовж 200 діб, а для зразка ІІ - протягом 189 діб. Таким чином, спостерігається пролонгований вихід амізону зі зразків, де є хімічно іммобілізована ЛР.

З полімерного зразка ІІІ на основі нового гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер ВП-ВС, за першу добу експерименту до модельного десорбуючого середовища вийшло 67 % амізону. Протягом наступного часу вихід ЛР значно уповільнюється і протягом 122 діб складає 92 %.

Отже, збільшення гідрофільності полімерної матриці за рахунок введення блоків кополімеру ВП-ВС в структуру ПУ привело до більш повного виходу ЛР до модельного середовища. Треба зазначити, що вихід амізону із полімерного зразка IV - МДІ- ВП-ВС- АМ(6 %)-(фіз) складав 100 % протягом трьох діб. Це, на наш погляд, пов'язано зі способом іммобілізації ЛР, впливом хімічної природи полімерного носія та, можливо, з його частковою деструкцією.

Отримані результати вивільнення амізону з поліуретанової матриці свідчать про можливість регулювання виходу ЛР з полімерних систем за рахунок поєднання фізико-хімічних властивостей полімерного носія та способу іммобілізації амізону.

Вивчення біодеструкції полімерного матеріалу з амізоном у модельних середовищах. З метою вивчення біодеструкції полімерних матеріалів з амізоном були проведені фізико-механічні випробування зразків полімерів до і після їх перебування у модельних середовищах, які імітують середовища організму людини, та ІЧ-спектроскопічні дослідження.

Як об'єкти дослідження використовували полімерні зразки № 1 - на основі МДІ, № 2 - на основі МДІ та кополімеру ВП-ВС та № 3 - на основі МДІ, кополімеру ВП-ВС і амізону. Модельними середовищами були біологічне середовище 199, яке по хімічному складу імітує плазму крові, та буферний розчин хімотрипсину. Біодеструкцію зразків оцінювали за зміною їхніх фізико-механічних показників до і після інкубування у модельних середовищах.

Результати проведених досліджень показали, що показник міцності при розриві для зразків № 3 з амізоном (на основі блок-кополіуретану з вмістом кополімеру ВП-ВС) збільшився в 2 рази після перебування як у буферному розчині хімотрипсину, так і у середовищі 199 протягом року, а показник відносного подовження зменшився в 3 рази. Присутність амізону надає полімерним зразкам властивості стабільності до біодеструкції як у середовищі 199, так і у буферному розчині хімотрипсину. Для зразка № 2 (на основі блок-кополіуретану з вмістом кополімеру ВП-ВС) після інкубування у середовищі 199 протягом 1 тижня показник міцності збільшився в 3 рази, а показник відносного подовження зменшився в 19 разів. У той же час, для ПУ зразка № 1 (без вмісту кополімеру ВП-ВС та амізону) після інкубування у середовищі 199 протягом року показник міцності при розриві зменшився в 4 рази, а показник відносного подовження збільшився в 1,6 рази. Експозиція даного зразка (№ 1) у буферному розчині хімотрипсину протягом року навпаки приводить до збільшення показника міцності при розриві в 1,3 рази, а показник відносного подовження зменшився в 1,3 рази, тобто розчин хімотрипсину має деякий інгібуючий вплив на руйнування полімеру. Причини різної дії модельних середовищ треба шукати в хімічній будові хімотрипсину та здатності його до утворення водневих зв'язків (-СН₂-ОН-групи серину-195, карбоксильна група бічного ланцюга аспартату-102 та імідазольна група гістидину-57).

На зміни механічних показників отриманого полімерного матеріалу з амізоном після перебування у модельних середовищах впливають багато чинників. Наприклад, присутність ланцюгів ВП, специфічність будови яких полягає у наявності гетероциклічних бічних замісників з високополярними карбонільними групами, які здатні до комплексоутворення з перенесенням заряду та гідратаційної йонізації, а також йонних центрів молекул амізону (піридиній йодид). Зміни в області 2800-3000 см^-1 валентних н_СН є доказом утворення в системі катіонних груп.

Аналіз ІЧ-спектрів для зразків № 3, досліджених після перебування у модельних середовищах протягом різних термінів показав, що суттєвих змін хімічної структури не відбулось. Зміни у спектрах спостерігаються тільки для груп, які беруть участь в утворенні водневих зв'язків (ВЗ). Наприклад, на високочастотній стороні смуги зв'язаних ВЗ груп NH з н = 3290 см^-1 появляється плече з н = 3450 см^-1 (спектри 3, 4 на рис. 4), яке характеризує коливання вільних від ВЗ NH-груп. При цьому смуга поглинань н_NH має чітко виражений максимум при 3284 см^-1 (спектр 4, рис. 4) та меншу півширину, ніж для контрольного зразку (спектр 1) - Дн _Ѕ = 150 і 180 см^-1 відповідно, що вказує на перерозподіл ВЗ та утворення більш досконалої фізичної сітки. Уретанові групи С=О не всі беруть участь у ВЗ, оскільки є інші акцептори протону (алкоксильний кисень уретанової групи, СОО-групи ВА та С=О-групи ВП), що обумовлює наявність двох смуг карбонільного поглинання: 1710 см^-1 (валентні коливання С=О, зв'язаних ВЗ) і 1725 см^-1 (вільні від ВЗ групи С=О). Зі збільшенням часу перебування у модельному середовищі спостерігаємо зменшення та збільшення інтенсивності смуг 1710 і 1725 см^-1 відповідно, тобто звільнення карбаматних груп від ВЗ. Цей експериментальний факт вказує на руйнування сітки ВЗ між уретановими групами та утворення нової структури фізичної сітки, де уретанові групи взаємодіють з катіонними центрами через утворення йон-молекулярних ВЗ між NH-групами та аніоном І^?(присутнім в амізоні). Це приводить до поліпшення механічних показників полімерного матеріалу з лікарською дією.

ІЧ-спектроскопічні дослідження полімерного матеріалу з амізоном після перебування у модельних середовищах показали зниження інтенсивності смуг поглинання в області 1230 см^-1 (естерна група в уретановому фрагменті -NH-СО-О-) і 1720 см^-1(карбонільна група), що закономірно для ПУ. Встановлено, що у середовищі 199 гідроліз уретанових груп відбувається швидше, ніж у буферному розчині хімотрипсину.

Методом культури сполучних тканин визначали ступінь гістотоксичності полімерних зразків № 1 - МДІ-АМ(6 %)-(хім) і № 2 - МДІ-АМ(6 %)-ВП-ВС-(хім). Як контроль для можливого впливу кополімеру ВП-ВС на токсичність полімерів використовували зразки № 3 - на основі МДІ. Проведені дослідження показали відсутність гістотоксичного впливу зразків на культивовані клітини. Отже отримані полімерні матеріали з іммобілізованим амізоном біосумісні і можуть знайти широке застосування у медичній практиці.

Висновки

1. Вперше отримані нові поліуретанові композиції, модифіковані полівінілпіролідоном та антинаркотичним препаратом антаксоном. Показано, що введення полівінілпіролідону у полімерну композицію приводить до підвищення гідрофільності і сорбційної здатності поліуретанової матриці.

2. Встановлено, що процес виходу лікарського препарату пролонгується за рахунок змін у структурі поліуретанової матриці, які відбуваються при додаванні полівінілпіролідону. Поліуретанові композиції з антаксоном можуть бути використані як полімерні депо-форми з антинаркотичними властивостями.

3. Розроблені оптимальні умови синтезу кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом реакцією радикальної кополімеризації вінілацетату з N-вінілпіролідоном з метою отримання нового гідрофільного поліуретанового носія лікарських речовин.

4. Вперше синтезовано полімерний носій лікарських препаратів на основі гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом.

5. Вперше отримано новий полімерний матеріал з пролонгованою протизапальною дією на основі нового блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом. Встановлено, що переважна кількість амізону зв'язується з полімерним носієм за рахунок утворення водневих зв'язків з акцепторами протонів, та незначна кількість (враховуючи низький вихід продукту реакції амізону з фенілізоціанатом) - хімічно.

6. Показано, що введення до складу поліуретану блоків кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом привело до більш повного вивільнення лікарського препарату до модельного середовища. Отримані результати свідчать про можливість регулювання виходу лікарських речовин з полімерних систем за рахунок поєднання фізико-хімічних властивостей полімерного носія та способу іммобілізації амізону. Нова поліуретанова композиція з пролонгованою протизапальною дією пройшла медико-біологічні випробування та може бути передана для клінічних досліджень для впровадження в медичну практику.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Изучение динамики выхода лекарственного вещества из полимерной композиции с антинаркотическим действием / Л.М. Мазур, И.Ю. Будилова, Л.Ю. Не-чаева, Н.А. Галатенко // Доповіді НАН України. - 2004. - № 2. - С. 157-160.

2. Изучение свойств полимерной композиции на основе сетчатого полиуретана с пролонгированным антинаркотическим действием / М.В. Григорьева, Л.М. Мазур, Н.А. Галатенко, Т.И. Мнышенко, Т.Е. Закашун // Полімерний журнал. - 2004. - Т. 26, № 4. - С. 254-259.

3. М.В. Григор'єва, Л.М. Мазур, Н.А. Галатенко Медико-біологічні аспекти оцінки полімерної депо-форми антаксону // Пластична та реконструктивна хірургія. - 2005. - № 1 (IV). - С. 23-31.

4. Синтез гідрофільних поліуретанів, які містять фрагменти кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом / Л.М. Мазур, Н.А. Галатенко, Р.А. Рожнова, В.І. Дроздова // Доповіді НАН України. - 2005. - № 10. - С. 138-141.

5. Синтез нової полімерної лікарської форми / Л.М. Мазур, Р.А. Рожнова, В.І. Дроздова, Н.А. Галатенко // Доповіді НАН України. - 2006. - № 7. - С. 152-156.

6. Синтез нової лікарської форми з амізоном на основі гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом / Л.М. Мазур, Р.А. Рожнова, В.І. Дроздова, Н.А. Галатенко // Полімерний журнал. - 2007. - Т. 29, № 1. - С. 58-66.

7. Вивчення динаміки вивільнення протизапального препарату амізону з полімерної лікарської форми на основі гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом / Л.М. Мазур, Р.А. Рожнова, Н.А. Галатенко, Л.Ю. Нечаєва // Доповіді НАН України. - 2007. - № 5. - С. 141-147.

8. Галатенко Н.А., Мазур Л.М., Рожнова Р.А., Дроздова В.І. Спосіб одержання поліуретанових плівкових матеріалів з пролонгованою лікарською дією // Заявка на винахід, пріоритетний № а200705845 від 25.05.2007.

9. Мазур Л.М. Вивчення динаміки виходу антаксону з полімерної композиції // V Українська конференція молодих вчених з високомолекулярних сполук, Тези доповідей, м. Київ, 20-21 травня 2003 р., С. 50.

10. Grigorieva M., Galatenko N., Mazur L. Hydrofilic Polymeric Composites with a Narcotic Drug Antagonist Effect // 18^th European Conference on Biomaterials, Stuttgordt, Germany, 1-4 Oct., 2003, P. 113.

11. Cтворення полімерної композиції з вмістом антаксону / Мазур Л.М., Будилова І.Ю., Нечаєва Л.Ю., Галатенко Н.А. // Міжнародна конференція “Полімери в XXI сторіччі”, Тези доповідей, м. Київ, 27-30 жовтня 2003 р., С. 102.

12. Григорьева М.В., Мазур Л.М., Галатенко Н.А. Полимерный композит на основе сетчатого полиуретана с пролонгированным антинаркотическим действием // XX Українська конференція з органічної хімії, Тези доповідей, м. Одеса, 21-25 вересня 2004 р., С. 403.

13. Мазур Л.М., Рожнова Р.А., Галатенко Н.А. Синтез кополімерів N-вінілпіролідону з вініловим спиртом для отримання гідрофільних носіїв лікарських речовин // Х Українська конференція з високомолекулярних сполук, Тези доповідей, м. Київ, 12-14 жовтня 2004 р., С. 133.

14. Григор'єва М.В., Мазур Л.М., Галатенко Н.А. Полімерний композит з антаксоном на основі сітчастого поліуретану // Х Українська конференція з високомолекулярних сполук, Тези доповідей, м. Київ, 12-14 жовтня 2004 р., С. 71.

15. Синтез гидрофильных полиуретанов, содержащих фрагменты кополимера N-винилпирролидона с виниловым спиртом, в качестве носителей лекарственных веществ / Мазур Л.М., Галатенко Н.А., Рожнова Р.А., Дроздова В.И. // IX Международная конференция по химии и физикохимии олигомеров “Олигомеры 2005”, Тезисы докладов, г. Одесса, 13-16 сентября 2005 г., С. 252.

16. Биологически активные полиуретановые композиции с поливинилпирролидоном и антаксоном / Григорьева М.В., Мазур Л.М., Галатенко Н.А., Мнышенко Т.И., Закашун Т.Е. // IX Международная конференция по химии и физикохимии олигомеров “Олигомеры 2005”, Тезисы докладов, г. Одесса, 13-16 сентября 2005 г., С. 242.

17. Bioactive Polymeric Composites for Medical Application / Grigorieva M., Galatenko N., Mazur L., Zakashun T., Mnyshenko T.// International Conference “Nanomaterials in Chemistry, Biology and Medicine”, Kiev, Ukraine,14-17 Sept., 2005, P.140.

18. Bioactive Polymeric Composites Modified by Poly-N-vinilpyrrolidone / Grigorieva M., Galatenko N., Mazur L., Zakashun T., Mnyshenko T. // 6^th International Conference “Advances in Plastics Technology, APT - 05”, Katowice, Poland, 15-17 November 2005.

19. Синтез лікарської форми на основі гідрофільного блок-кополіуретану, який містить кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом / Мазур Л.М., Галатенко Н.А., Рожнова Р.А., Дроздова В.І. // Сьома всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”, Тези доповідей, м. Київ, 18-19 травня 2006 р., С. 303.

20. Синтез полимерной лекарственной формы с амизоном на основе гидрофильного блок-сополиуретана, содержащего фрагменты сополимера N-винилпирролидона с виниловым спиртом / Мазур Л.М., Галатенко Н.А., Рожнова Р.А., Дроздова В.И. // III Всероссийская научная конференция “Физико-химия процессов переработки полимеров”, Тезисы докладов, г. Иваново, 10-12 октября 2006 г., С. 174.

21. The Synthesis of the New Polymeric Drug Form Based on Hydrophilic Block-copolyurethane / L. Mazur, N. Galatenko, R. Rozhnova, V. Drozdova // Ukrainian-German Symposium on Nanobiotechnology, Kyiv, 14-16 December 2006, Р. 105.

Анотація

Мазур Л.М. Синтез і дослідження нових поліуретанів, створення композицій на їх основі як носіїв лікарських речовин. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.06 - хімія високомолекулярних сполук. - Інститут хімії високомолекулярних сполук НАН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена проблемі створення нових полімерних матеріалів з пролонгованою лікарською дією. Проведено хімічну модифікацію поліуретанової матриці кополімером N-вінілпіролідону з вініловим спиртом і синтезовано новий біосумісний гідрофільний блок-кополіуретан як полімерний носій лікарських речовин. Обгрунтовано та проведено іммобілізацію протизапального лікарського препарату амізону на поліуретановому носії за рахунок хімічних і фізичних зв'язків. Проведено фізико-хімічні, фізико-механічні та біологічні дослідження отриманих полімерних матеріалів, модифікованих лікарським препаратом амізоном. Визначено вплив вмісту кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом на динаміку вивільнення лікарських речовин і процеси біодеструкції in vitro. Показано, що за рахунок поєднання фізико-хімічних властивостей полімерного носія та способу іммобілізації амізону можна регулювати швидкість виходу лікарського препарату до навколишнього водного середовища. Збільшення гідрофільності полімерної матриці за рахунок введення блоків кополімеру N-вінілпіролідону з вініловим спиртом у структуру поліуретанової матриці привело до більш повного виходу лікарського препарату до модельного середовища. Проведені гістотоксичні дослідження показали, що отримані полімерні матеріали з іммобілізованим амізоном біосумісні і можуть знайти широке застосування в медичній практиці.

Створено нові гідрофільні поліуретанові композиції шляхом модифікації полімерної матриці полівінілпіролідоном та антинаркотичним препаратом антаксоном. Нові біологічно активні полімерні матеріали, які мають антинаркотичну дію, пройшли токсикологічні дослідження та можуть бути передані для клінічних випробувань і використані як імплантати при лікуванні наркотичної залежності.

Ключові слова: поліуретан, полівінілпіролідон, кополімер N-вінілпіролідону з вініловим спиртом, лікарські речовини, біологічна активність, іммобілізація.

Аннотация

Мазур Л.М. Синтез и исследование новых полиуретанов, создание композиций на их основе в качестве носителей лекарственных веществ. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.06 - химия высокомолекулярных соединений. - Институт химии высокомолекулярных соединений НАН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена проблеме создания новых полимерных материалов с пролонгированным лечебным действием. Проведена химическая модификация полиуретановой матрицы кополимером N-винилпирролидона с виниловым спиртом и синтезирован новый биосовместимый гидрофильный блок-кополиуретан в качестве полимерного носителя лекарственных веществ. Исследована возможность проведения химической иммобилизации противовоспалительного лекарственного препарата амизона на полиуретановом носителе на примере модельной реакции с фенилизоцианатом. Установлено, что значительное количество амизона связывается с полимерным носителем за счет образования водородных и ион-молекулярных связей и незначительное количество (принимая во внимание низкий выход продукта модельной реакции амизона с фенилизоцианатом) - химически. Проведены физико-химические, физико-механические и биологические исследования полученных полимерных материалов, модифицированных лекарственным препаратом амизоном. Определено влияние содержания кополимера N-винилпирролидона с виниловым спиртом на динамику высвобождения лекарственных веществ и процессы биодеструкции in vitro. Показано, что за счет объединения физико-химических свойств полимерного носителя и способа иммобилизации амизона можна регулировать скорость выхода лекарственного препарата в окружающую водную среду. Увеличение гидрофильности полимерной матрицы за счет введения блоков кополимера N-винилпирролидона с виниловым спиртом в структуру полиуретановой матрицы привело до более полного выхода лекарственного препарата в модельную среду. Установлено, что в среде 199 гидролиз уретановых групп протекает быстрее, чем в буферном растворе химотрипсина.