Взаємодія лантаноїдних зсуваючих реагентів з біфункціональними флавоноїдами

Размещено на http://www.allbest.ru/

КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

АВТОРЕФЕРАТ

ВЗАЄМОДІЯ ЛАНТАНОЇДНИХ ЗСУВАЮЧИХ РЕАГЕНТІВ З БІФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ФЛАВОНОЇДАМИ

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України Хиля Володимир Петрович Київський національний університет імені Тараса Шевченка, професор кафедри органічної хімії хімічного факультету

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор Ісаєв Сергій Дмитрович, Національний університет “Києво-Могилянська Академія”, професор кафедри хімії факультету природничих наук;

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Ковтун Юрій Петрович, старший науковий співробітник відділу кольору і будови органічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, м. Одеса.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розіслано “12” грудня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради , д.х.н., професор Комаров І.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Лантаноїдні зсуваючі реагенти (ЛЗР) широко застосовують для вивчення будови органічних сполук, їх конформацій у розчині, енантіомерної чистоти, виявлення хіральності тощо. Відомий також їх вплив на регіоселективність реакцій. За допомогою ЛЗР вирішують і структурні питання, які виникають при дослідженні поліфункціональних сполук. Тим не менше, до цього часу докладно не досліджено цілий ряд аномалій, виявлених при вивченні флавоноїдів - природних об'єктів з високою біологічною активністю.

Важливим і малоз'ясованим питанням залишається вплив ЛЗР на конформацію молекул субстрату. При використанні зсуваючих реагентів здебільшого вважається, що вони не впливають на конформацію, чим і обґрунтовують можливість їх застосування в конформаційному аналізі. Але деякі експериментальні дані свідчать про те, що інколи ЛЗР здатні змінювати конформацію субстрату, а тому з'ясування питання, за яких умов це може відбуватись, теж є актуальним.

Поза межами уваги дослідників перебуває асоціативна динаміка молекул субстрату, результати вивчення якої можуть становити інтерес із позицій моделювання певних біохімічних процесів.

Крім того, відомо, що багато біологічно активних сполук знаходяться в природі у вигляді солей, які мають значно вищу розчинність, ніж основи. Міжіонна взаємодія сполук цього типу також становить неабиякий інтерес, особливо з урахуванням того, що для солей флавоноїдів такі дані відсутні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках бюджетної теми № 01БФ-037-03 “Синтез та дослідження біологічно активних гетероциклічних сполук”.

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є закономірності взаємодії різних типів ЛЗР з біфункціональними флавоноїдами, а також особливості електронного та стеричного впливу замісників у субстраті на координацію з ЛЗР.

Для досягнення мети необхідно вирішити такі задачі:

синтез похідних флавоноїдів, а саме халконів, 3-гетарилхромонів та їх четвертинних солей;

визначення величин лантаноїдних індукованих зсувів (ЛІЗ) сигналів протонів адуктів досліджуваних сполук;

вивчення впливу структурних змін у флавоноїдних молекулах на взаємодію з ЛЗР;

визначення геометрії утворених адуктів;

зіставлення отриманих результатів з теоретичними розрахунками;

Об'єкт дослідження - лантаноїдні зсуваючі реагенти, 3-гетарилхромони, халкони.

Предмет дослідження - взаємодія ЛЗР з біфункціональними флавоноїдами.

Методи дослідження - спектроскопія ЯМР, органічний синтез, елементний аналіз, хроматографія.

Наукова новизна одержаних результатів. Синтезовано нові модифіковані флавоноїди з імовірною біологічною активністю.

Вперше докладно вивчено взаємодію широкого ряду біфункціональних похідних флавоноїдів з різними ЛЗР і показано можливість виникнення ефекту хелатування за участю сусідніх груп у молекулі субстрату. Результатом цього ефекту є поява аномалій, а саме: несподіваної залежності ширини сигналів від концентрації зсуваючого реагенту та температури, незвичного впливу замісників у молекулі субстрату на координацію, неочікуваного напрямку координації, впливу ЛЗР на геометрію субстрату.

Вперше встановлено залежність ефекту хелатування, що виникає при взаємодії біфункціональних флавоноїдів з ЛЗР, від типу іона лантаноїду, який входить до складу зсуваючого реагенту. Так, іони з великим іонним радіусом (наприклад, Eu³⁺) сприяють виникненню даного ефекту, а іони з малим радіусом (наприклад Yb³⁺) перешкоджають цьому. При взаємодії четвертинних амонієвих солей 3-гетарилхромонів з різними типами ЛЗР, незважаючи на наявність у молекулах солей кількох функціональних груп, хелатування не спостерігали.

Вперше з використанням теоретичних методів MM+, PM3, AM1 обчислено геометрію всіх типів субстратів. Результати розрахунків зіставлено з даними, отриманими виходячи з величин індукованих зсувів. Встановлено, що ЛЗР на основі іонів лантаноїдів з більшим радіусом значно сильніше впливають на співвідношення конформерів молекул, ніж ЛЗР, до складу яких входять іони з малим радіусом. У першому випадку утворюється енергетично вигідний хелат. Простежено вплив електронних та стеричних чинників на взаємодію сполук іонного та неіонного типів зі зсуваючими реагентами.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати можуть бути застосовані для конформаційного та конфігураційного аналізу біфункціональних флавоноїдів. При цьому слід орієнтуватись на ЛЗР, які містять іони металу з малим іонним радіусом. З іншого боку, використання ЛЗР на основі іонів з великим радіусом дозволяє вивчати асоціативну динаміку молекул субстрату, що відкриває нові підходи до моделювання біохімічних процесів.

Особистий внесок здобувача. Огляд наукової літератури за темою дисертації, основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, визначення величин лантаноїдних індукованих зсувів, теоретичний розрахунок геометрії молекул виконано особисто дисертантом. Постановка задачі й обговорення одержаних результатів проведено спільно з науковим керівником і д.х.н. Туровим О. В.

Синтез сполук здійснено сумісно з к. х. н. Бондаренко С. П. та
к. х. н. Ткачук Т. М.

Програмне забезпечення створено разом з д.х.н. Туровим О. В., а також Смірновим О. В. і Рябіцьким О. Б.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи викладено й обговорено на національних та міжнародних наукових конференціях: Першій Всеукраїнський конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2000 р.), Другій Всеукраїнський конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2001 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), SFC Eurochem (Тулуза, Франція, 2002 р.), Міжнародній конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (Харків, 2003 р.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковано в 4-х статтях у вітчизняних та іноземних наукових виданнях і тезах 4-х доповідей на наукових конференціях.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), експериментально-методичного та теоретично-розрахункового розділу 2, одержаних результатів і їх обговорення (розділи 3, 4, 5 та 6), висновків, списку літератури (284 найменування) та додатків, в яких подано таблиці даних елементного аналізу та спектроскопії ЯМР, а також текст математичного модуля програми LSR.

Основний зміст роботи

У першому розділі (огляді літератури) проаналізовано основні напрямки розвитку методу ЛЗР і його використання при вивченні поліфункціональних сполук. Не дивлячись на величезну кількість робіт, присвячених цій області спектроскопії ЯМР, дослідженню питання утворення адуктів з біфункціональними молекулами приділялось дуже мало уваги. Це пояснюється, в першу чергу, ускладненням аналізу величин лантаноїдних індукованих зсувів сигналів резонуючих ядер. В основному аналіз зводиться до простої адитивної схеми, згідно з якою взаємодія реалізується незалежно по кожній функціональній групі і комплексоутворення можна змоделювати за допомогою монофункціональнх сполук. Основною передумовою використання цього підходу є велика відстань між координаційними центрами. При близькому взаємному розташуванні функціональних груп розглядали тільки спрощені випадки однакових функціональних груп, при цьому вважають, що їх вплив однаковий, і величини індукованих зсувів є звичайною сумою ЛІЗ, зумовлених утворенням адукту по кожному координаційному центру.

Отже, виникає нагальна необхідність детального вивчення взаємодії між зсуваючими реагентами та сполуками з багатьма функціональними групами. Найкращим субстратом для такого дослідження є похідні флавоноїдів, оскільки, з одного боку, ці сполуки є поліфункціональними, а, з іншого, - їх широка расповсюдженість дозволить використати дане дослідження для пояснення процесів, які відбуваються в природі.

У другому розділі розглянуто розрахункові та експериментальні методи, що були використані у роботі. Описано, зокрема, шляхи отримання досліджених сполук. Для вивчення впливу різних замісників у молекулі субстрату на координацію з ЛЗР ми синтезували ряд заміщених 2'-алкоксихалконів, 3-гетарил-4-тіоксохромонів та солей хромон-3'-ілтіазолію. Замісники було підібрано таким чином, щоб з'ясувати вплив на координацію з ЛЗР як електронних, так і стеричних чинників.

2'-Алкоксихалкони ми отримували за допомогою альдольної конденсації, яка каталізувалась лугом. Похідні 3-гетарилхромону одержували шляхом п'ятистадійного синтезу: вихідними сполуками були похідні гетарилацетонітрилів та резорцину - за реакцією Геша отримували б-гетарилацетофенон, який циклізували за реакціями Вільсмейєра чи Костанецького-Робінсона; наступним кроком було метилювання вільної гідроксигрупи в положенні 7. Далі - отримання 4-тіоксопохідної взаємодією 3-гетарил-7-метоксихромону з P₂S₅, або тозилату хромон-3'-ілтіазолію сплавленням з метилтозилатом.

Основним використаним у дисертаційній роботі інструментальним методом був метод ядерного магнітного резонансу. Подано методики зняття спектрів ЯМР у присутності зсуваючого реагенту та методики одержання величин лантаноїдних індукованих зсувів. Наведено характеристики Еu(fod)₃ (fod - 6,6,7,7,8,8,8-гептафтор-2,2-диметил-3,5-октандіонат) та Yb(fod)₃.

При дослідженні флавоноїдів застосування лантаноїдних зсуваючих реагентів є широко розповсюдженим методом для доведення їх будови та аналізу. Проте при взаємодії ЛЗР з біфункціональними сполуками такого типу виникають незвичні індуковані зсуви та розширення сигналів.

Аномалії, що виникають при взаємодії флавоноїдів з ЛЗР (третій розділ)

Взаємодія похідних геністеїну з ЛЗР

При додаванні навіть невеликих кількостей Еu(fod)₃ до розчину триметилгеністеїну (1) (співвідношення [ЛЗР]/[триметилгеністеїн] = 0.002) спостерігається сильне розширення сигналу протонів групи 5-ОМе, причому при подальшому додаванні ЛЗР цей сигнал розширюється настільки, що в спектрі його майже не видно. Помітно розширюється також сигнал протона 6-Н.

Вочевидь, при зниженні температури розширення сигналу зростає. При зростанні мольної частки ЛЗР ширина сигналів спочатку збільшується, а відтак зменшується, і при співвідношенні [ЛЗР]/[субстрат] = 0.45 розширення стають зовсім невеликими. При підвищенні температури можна досягти практично повного зникнення розширень сигналів, але при цьому величини їх індукованих зсувів залишаються досить великими. Отже, має місце температурна аномалія, що може свідчити про обмінну природу розширень. Обмінні розширення виникають у випадку сповільнення швидкості обміну між субстратом і адуктом до проміжної величини в шкалі часу ЯМР. Інакше кажучи, стійкість адукту триметилгеністеїну має бути дуже високою порівняно зі стійкістю адуктів ЛЗР з іншими субстратами, в яких координаційним центром є хромоновий карбоніл. Цілком імовірно, даний ефект пов'язаний з утворенням адукту хелатного типу, в якому іон європію координується одночасно з хромоновим та 5-метоксильним атомами кисню, утворюючи стійкий шестичленний цикл.

Взаємодія похідних 3-гетарилхромонів з ЛЗР

Одним з найважливіших класів модифікованих флавоноїдів є їх гетероциклічні аналоги, в яких гетероцикл займає місце фенільного замісника. Серед цих сполук знайдено препарати, що мають широкий спектр біологічної активності. У зв'язку з цим важливе значення має розробка методів встановлення будови та конформації сполук, зокрема методу зсуваючих реагентів.

Проте, внаслідок появи додаткового координаційного центру, а саме атома азоту в гетероциклічному фрагменті, взаємодія ЛЗР з гетероциклічними похідними хромонів має певні особливості.

2.1. Взаємодія 3-гетарилхромонів з ЛЗР

Якщо побудувати графік залежності хімічних зсувів сигналів від співвідношення концентрацій ЛЗР та субстрату, то, екстраполюючи його на співвідношення 1:1, отримують значення лантаноїдних індукованих зсувів (ЛІЗ) - різницю хімзсувів сигналів протонів вільного та повністю закомплексованого субстрату. Тут і далі значення ЛІЗ наведено поряд із відповідними протонами.

При взаємодії похідних 3-гетарилхромонів з Еu(fod)₃ максимальні індуковані зсуви мають сигнали протонів тіазольного кільця, що може свідчити про координацію лантаноїдного хелату по тіазольному атому азоту. Незначну участь у координації бере також хромоновий атом кисню, про що свідчить суттєвий індукований зсув протона в положенні 5 хромонового фрагмента.

Поява замісника в положенні 2 тіазольного кільця впливає на взаємодію з ЛЗР дуже несподівано. Зазвичай поява перешкоди біля координаційного центру суттєво послаблює взаємодію з ЛЗР. Проте поява метильної (сполука 3) або фенільної (cполука 4) груп, навпаки, сприяє підвищенню значень індукованих зсувів, що вказує на посилення взаємодії ЛЗР - субстрат. Слід зауважити і про зміну основного місця координації - якщо в сполуці 2 ним є гетероциклічний атом азоту, то в сполуках 3, 4 координація відбувається переважно по карбонільному атому кисню.

2.2. Взаємодія 5-R-3-гетарилхромонів з ЛЗР

Оскільки наявність стеричної перешкоди біля одного потенційного координаційного центру 3-гетарилхромонів посилює його взаємодію з Еu(fod)₃, цікаво було з'ясувати вплив на неї замісників біля карбонільного атома кисню піронового ядра.

Ми дослідили взаємодію різноманітних похідних 5-R-3-гетарилхромонів зі зсуваючими реагентами і зробили ряд цікавих спостережень. Як випливає зі значень ЛІЗ (сполука 5), взаємодія вказаних похідних з ЛЗР посилюється, незважаючи на появу перешкоди. Крім того, в спектрах ПМР адуктів спостерігається розширення сигналів протонів 5-R і 6-Н, що наштовхнуло нас на думку щодо аналогій з триметилгеністеїном 1. Провівши аналогічні дослідження впливу температури на розширення, ми дійшли висновку, що і в даному випадку вони мають обмінну природу.

Таким чином, ми встановили, що аномалії, які спостерігаються при взаємодії різних похідних флавоноїду з лантаноїдними зсуваючими реагентами, мають однакову природу й викликані утворенням хелату.

Вивчення взаємодії ЛЗР з 2'-алкоксихалконами (четвертий розділ)

Для докладного вивчення зазначених аномалій ми дослідили взаємодію зсуваючих реагентів з модельними сполуками, а саме з 2'-алкоксихалконами, оскільки вони є попередниками флавонів та ізофлавонів, а також з міркувань їх високої біологічної активності. Крім того, їх планарність дозволяє легко проводити конформаційний аналіз.

Виявилось, що найвагоміший вплив на комплексоутворення мають не замісники в молекулі субстрату, а іони застосованого ЛЗР. Так, при утворенні адуктів синтезованих халконів з Еu(fod)₃ найбільший індукований зсув демонструють сигнали протонів 2'-метоксигрупи та олефінових груп, а при їх взаємодії з Yb(fod)₃ - сигнал протона 6'-Н і, знову ж таки, протонів олефінових груп. При формулі 6 наведено значення ЛІЗ відповідних протонів, що виникають при взаємодії даного алкоксихалкону з європієвим та ітербієвим (в дужках) зсуваючими реагентами. Сигнали протонів кільця Б під впливом хелатів лантаноїдів майже не зсуваються.

З наведених фактів можна зробити припущення про відмінність конформацій молекули халкону в адуктах з різними лантаноїдними комплексами: якщо при взаємодії з європієвим зсуваючим реагентом метоксильна група знаходиться поряд з карбонільною (s-цис-конформація), то при взаємодії з ітербієвим реагентом метоксильна та карбонільна групи лежать по різні боки від зв'язку а (s-транс-конформація). Виходячи з індукованих зсувів протонів адуктів халконів з Yb(fod)₃, нам вдалося розрахувати їх геометрію.

Для похідних халкону найкраща кореляція експериментальних та теоретичних ЛІЗ спостерігається для планарної орієнтації ланцюга спряження молекули й s-транс-конформації зв'язку а. Іон Yb³⁺ в адукті розташований у площині молекули на відстані 2,2-3,2 Е від карбонільного атома кисню та поблизу продовження зв'язку С=O. Тут кореляцію теоретичних та експериментальних індукованих зсувів зображено у вигляді тривимірної діаграми, в якій по вертикальній осі відкладено функцію кореляції, а дві інші осі відповідають декартовим координатам точок у площині єнонового фрагмента молекули. Початок координат збігається з центром координації - карбонільним атомом кисню. Мінімум функції кореляції означає найкращу відповідність обчисленних та експериментально знайдених індукованих зсувів. Видно, що на діаграмі наявний єдиний мінімум, що відповідає положенню іона Yb³⁺ в адукті. Таким чином, молекули халконів в адуктах із Yb(fod)₃ мають фіксовану планарну конформацію.

За допомогою даного методу нам вдалося не лише встановити геометрію адукту, але й провести конформаційний аналіз халконів і показати, що в переважній більшості випадків вони мають s-транс-конформацію відносно зв'язку а.

Результати розрахунку будови адуктів халконів з Еu(fod)₃ виявились менш коректними - значні ЛІЗ метоксильних протонів засвідчують одночасну координацію європієвого реагенту як з карбонільним, так і з метоксильним атомами кисню, тобто свідчать про хелатування. Ми провели розрахунки для молекул халконів у різних конформаціях та за умови координації по різних функціональних групах, проте знайти модель комплексоутворення, що кількісно описує ЛІЗ в адуктах такого типу, нам не вдалося.

Отже, у тетракіс-хелатах формула Мак-Коннела - Робертсона, запропонована для розрахунку ЛІЗ в аксиально-симетричних адуктах, не працює. Швидше за все, магнітна анізотропія восьмикоординованого атома європію з чотирма неоднаковими бідентатними лігандами не дозволяє використовувати це рівняння для розрахунків.

Цікавим є питання щодо здатності до хелатоутворення в адуктах такого типу з іншими лантаноїдами. Як параметр для порівняння ми використали відношення ЛІЗ(2'-ОСН₃)/ЛІЗ(6'-Н) - його зростання буде свідченням збільшення здатності до утворення хелату. Зі збільшенням атомного номера лантаноїду здатність ЛЗР до хелатоутворення з бідентатними лігандами знижується - найбільш ефективно утворюють хелати ЛЗР на основі Sm, Еu і Рr, а найменш спроможним до хелатування виявився Yb(fod)₃.

Таким чином, проведені дослідження показали, що, на відміну від монофункціональних електронодонорних молекул, біфункціональні сполуки координуються з ЛЗР по-іншому. В цьому випадку зсуваючий реагент може реагувати одночасно з двома координаційними центрами молекули субстрату. Це має як позитивні, так і негативні наслідки: ЛІЗ для таких субстратів часто є істотно більшими, ніж для монодентатних лігандів, проте розрахунки будови адуктів і конформаційний аналіз таких молекул методом ЛЗР виконати не вдається через вплив хелатування на конформаційний склад молекули в розчині. Мабуть, навіть найменш здатний до хелатування Yb(fod)₃ стабілізує в адукті одну з конформацій халкону.

Взаємодія ЛЗР з 3-гетарил-4-тіоксохромонами (п'ятий розділ)

Дуже часто в комплексних сполуках сірковмісні ліганди утворюють зв'язки сильніші, ніж їх кисневмісні аналоги, що знаходить своє застосування в аналітичній хімії, тому в цьому розділі ми зосередили увагу на вивченні взаємодії ЛЗР з тіоксопохідними 3-гетарилхромонів.

Як показали попередні дослідження з похідними алкоксихалконів, координація з європієвим та ітербієвим ЛЗР може суттєвим чином відрізнятись, тому ми вирішили дослідити взаємодію тіоксохромонів з обома ЛЗР.

При їх взаємодії з європієвим зсуваючим реагентом великий від'ємний зсув для протона в положенні 2 тіазольного ядра тіоксохромону 7 може бути наслідком його наближення до магічного кута, тобто кут між магнітною віссю комплексу та радіус-вектором, спрямованим на даний протон, є більшим за 54. Що ж до поняття магнітної осі - нею є зазвичай вісь симетрії комплексу; в переважній більшості адуктів вона спрямована на координаційний центр. Однак ми зіткнулись із ситуацією, коли магнітна вісь спрямована на атом сірки, хоча донині атом тіонної сірки вважали нездатним до координації з ЛЗР.

Крім незвичного напрямку координації, спостерігається, знову ж таки, зміна конформації молекули. Так, за даними теоретичних розрахунків та виходячи зі спектрів ПМР, основною конформацією цього типу сполук є антиперіпланарна, але за величинами індукованих зсувів у даному адукті вона є в синклінальній чи синперіпланарній конформації, і електронегативний атом азоту має знаходитись біля неподіленої електронної пари атома сірки, що є невигідним з енергетичної точки зору. Поясненням цього може бути одночасна взаємодія іона європію з двома координаційними центрами, як і у випадку халконів, тобто утворення хелату.

У той самий час, взаємодія 3-гетарил-4-тіоксохромонів з Yb(fod)₃ відбувається іншим шляхом: від'ємних зсувів сигналів не спостерігається взагалі, а максимальні значення ЛІЗ має сигнал протона в положенні 2 хромону та сигнали протонів тіазолу. Виникає думка про можливе утворення координаційного зв'язку іона лантаноїду з атомом азоту гетероциклічного ядра, як це було в хромонах, але сірка, як виявилось, також бере участь у координації. Про це свідчить індукований зсув сигналу протона в положенні 5 хромонового кільця, який для сполуки 7, хоч і є невеликим, та все одно не може бути пояснений координацією лише по тіазольному координаційному центру, оскільки 2-Н-тіоксохромон перебуває в антиперіпланарній конформації, а іон лантаноїду віддалений від п'ятого положення хромону.

Слід зазначити, що теоретичні розрахунки були менш коректними, ніж у випадку халконів, проте у ряді випадків вдалося знайти переважну конформацію молекул тіоксохромонів.

Цікавим виявився також ефект введення замісників в хромонове кільце: електронодонорні алкільні групи суттєво посилювали взаємодію тіоксохромонів з ЛЗР не лише в разі координації по тіонному атому сірки, а й при координації по більш віддаленому гетероциклічному атому азоту.

Особливості взаємодії зсуваючих реагентів з солями хромон-3'-ілтіазолію (шостий розділ)

До останнього часу солі, утворені катіоном 3-гетарилхромонів, методом ЛЗР не вивчали. Таке вивчення є важливим, оскільки, з одного боку, дослідження солей такого типу за допомогою методики ЛЗР проводять дуже рідко, а з іншого - ці солі є поліфункціональними, а тому здатними до координації не лише по аніону, а й по хромоновій карбонільній групі катіона.

Величини ЛІЗ, що спостерігаються при взаємодії сполуки 8 з європієвим та ітербієвим зсуваючими реагентами наведено на відповідній формулі. Одразу можна помітити, що найбільші індуковані зсуви спосте-рігаються для протонів катіона, хоча координація відбувається по негативно зарядженому аніону. В самому катіоні найбільші ЛІЗ мають сигнали протонів тіазольного фрагмента та протонів у другому положенні хромонового ядра, що вказує на розташування іона лантаноїду над площиною тіазольного кільця. лантаноїдний зсуваючий реагент

Розрахунки будови адуктів зсуваючих реагентів з аніоном, тобто частинкою, з якою і відбувається координація, майже в усіх випадках не були коректними, що може вказувати на контактну природу взаємодії ЛЗР з тозилат-аніоном. Проте розрахунок геометрії адуктів, утворених як Eu(fod)₃, так і Yb(fod)₃ з катіонами солей хромон-3'-ілтіазолію, виявився дуже вдалим. При цьому будова адуктів з обома типами лантаноїдів виявилася однаковою: іон лантаноїду знаходиться над площиною гетероциклічного кільця на відстані 3.5-5.0 Е, отже, взаємодії, як такої, між ними не відбувається, а будова адукту зумовлена взаємодією позитивно зарядженого тіазолій-катіона з електронегативними атомами кисню ліганду 6,6,7,7,8,8,8-гептафтор-2,2-диметил-3,5-октандіонату (fod). А оскільки в даному адукті магнітна вісь спрямована на аніон, то розташування на ній катіона, а також великі ЛІЗ сигналів його протонів свідчать про утворення ЛЗР-розділеної іонної пари. Іншими словами, в неполярному розчиннику зсуваючий реагент розташовується між аніоном та катіоном, утворюючи щось на зразок “сендвічевої” системи.

Крім того, ми провели кількісні розрахунки конфор-мації хромонового фрагмента відносно ядра тіазолу і показали, що вона визначається перш за все замісником у другому положенні хромонового кільця. Таким чином, можна говорити про відсутность взаємодії іона лантаноїду з хромоновим атомом кисню.

Цікавим є також і дослідження атропоізомерії в катіонах - при додаванні Eu(hfc)₃ (hfc - 3-(гептафторпропілгідроксиметилен)-d-камфорат) уже при співвідношенні [ЛЗР]/[субстрат] = 0.054 нам вдалося розділити сигнали метильних протонів тіазольного кільця. Причому вперше розділено сигнали фрагмента субстрату, координації по якому фактично не відбувається.

Таким чином, виконана робота суттєво розширює сферу застосування лантаноїдних зсуваючих реагентів і сприяє подальшому використанню методу для доведення будови молекул органічних сполук, проведення їх конформаційного та конфігураційного аналізу. В останньому випадку із роботи випливають чіткі рекомендації: при аналізі можна розраховувати на одержання об'єктивних результатів лише за умови застосування ЛЗР, які містять іони металу з малими іонними радіусами, передусім це іони ітербію. Крім структурної інформації, за допомогою даного методу зсуваючих реагентів можна отримати й дані про асоціативну динаміку, тобто зміни в молекулі, що можуть бути спричинені впливом тих чи інших зовнішніх факторів. Даний аспект роботи відкриває нові шляхи до моделювання відповідних процесів взаємодії молекул з біологічними об'єктами.

Разом з тим, в роботі запропоновано нові підходи до трактування феноменів, які спостерігаються при взаємодії ЛЗР з біфункціональними флавоноїдами.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що виявляється у нових закономірностях взаємодії біфункціональних флавоноїдів з лантаноїдними зсуваючими реагентами, закономірностях електронного та стеричного впливу замісників у субстраті на координацію з ЛЗР, у ряді спостережених аномалій та їх трактовці, що дозволяє поглибити уявлення щодо природи вивчених взаємодій, сформулювати нові підходи до конформаційного та конфігураційного аналізу відповідних органічних адуктів, до вивчення їх асоціативної динаміки як засобу моделювання біохімічних процесів.

Встановлено, що неіонні похідні флавоноїдів, що мають у своєму складі два близько розміщенні координаційні центри, здатні утворювати хелати з ЛЗР, будова яких істотно відрізняється від будови звичайних адуктів ЛЗР з монодентатними лігандами.

Доведено, що аномалії, які спостерігаються в спектрах ПМР (уявний напрямок магнітної осі, нестандартна залежність ширини сигналів від температури та концентрації ЛЗР, вплив зсуваючих реагентів на конформацію молекул субстрату) обумовлені утворенням хелатів.

Вперше встановлено, що ступінь хелатування похідних флавонів залежить від природи зсуваючих реагентів, які з ними взаємодіють. Так, ЛЗР на основі легких лантаноїдів (таких, як європій) сприяють виникненню даного ефекту, а зсуваючі реагенти на основі важких лантаноїдів (наприклад, ітербію) взаємодіють переважно по одному координаційному центру.

Показано, що через зникнення аксіальної симетрії в адуктах хелатного типу стає неможливим теоретичний розрахунок величин індукованих зсувів.

Встановлено, що у випадку іонних сполук хелатування майже не спостерігається, і комплекси, утворені різними типами ЛЗР, є ізоструктурними. Це дає змогу проводити розрахунок будови адуктів і проводити конформаційне дослідження катіонів.

Продемонстровано можливість виявлення атропоізомерії в катіонах солеподібних флавоноїдів.

Запропоновано при конформаційному дослідженні біфункціональних флавоноїдів використовувати ЛЗР на основі ітербію через їх меншу схильність до утворення хелату, тоді як європієві зсуваючі реагенти більш придатні для вивчення асоціативної динаміки молекул.

Перелік публікацій за темою дисертації

1. Туров А. В., Бондаренко С. П., Ткачук А. А., Хиля В. П.. Влияние лантаноидных сдвигающих реагентов на конформацию 2'-метоксихалконов в растворе. // Журнал структурной химии. - 2001. - 42. - № 2. - С. 372-375.

2. Туров О. В., Ткачук Т. М., Ткачук О. О., Хиля В. П. Керування конформацією молекул 3-(4-тіазоліл)-4-тіоксохромонів за допомогою хелатів лантаноїдів // Вісник Київського національного університету імені Тараса Шевченка. Хімія. - 2003. - 39-40. - С. 39-41.

3. Туров А. В., Ткачук А. А., Хиля В. П. Особенности взаимодействия гетероциклических аналогов 2'-алкоксихалконов с ЛСР. // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 8. - С. 1145-1151.

4. Туров А. В., Бондаренко С. П., Ткачук А. А., Хиля В. П. Изучение конформационной подвижности замещенных 2-метоксихалконов под воздействием лантаноидных сдвигающих реагентов. // Журнал органической химии. - 2005.- 41. - № 1. - С. 51-56.

5. Туров О. В., Бондаренко С. П., Ткачук О. О., Хиля В. П. // Особливості взаємодії 2-алкоксихалконів з ЛЗР. // XІX Українська конференція з органічної хімії. - Львів. - 2001. - С. 199.

6. Туров О. В., Бондаренко С. П., Ткачук О. О., Хиля В. П. // Керування конформацією молекул 3-(4-тіазоліл)-4-тіоксохромонів за допомогою хелатів лантаноїдів. // XІX Українська конференція з органічної хімії. - Львів. - 2001. - С. 200.

7. Turov O. V., Bondarenko S. P., Tkachuk T. M., Tkachuk O. O., Khilya V. P. Investigation of special features of bifunctional isoflavones - lanthanoid shift reagents interaction. // SFC (Sociйtй franзaise de Chimie) Eurochem Toulouse. - Toulouse (France). - 2002. - Compact Disk (P 1-85).

8. Tkachuk A. A., Turov O. V., Tkachuk T. M., Khilya V. P. Interaction of lanthanide shift reagents with quaternary ammonium salts of thiazolylchromones. Kharkiv, Ukraine - 2003. - P. 214.

Анотація

Ткачук О. О. Вивчення взаємодії лантаноїдних зсуваючих реагентів з біфункціональними флавоноїдами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03. - органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, 2005.

Досліджено взаємодію лантаноїдних зсуваючих реагентів з похідними флавоноїдів. При взаємодії такого роду виникають різні аномалії, а саме розширення сигналів, зумовлені обмінними процесами; незвичний вплив введення замісників; зміна основної конформації молекули під впливом ЛЗР; нестандартний напрямок магнітної осі комплексу. Показано, що ці аномалії можна пояснити виникненням ефекту хелатування. Його було докладно вивчено на модельних сполуках, а саме 2'-алкоксихалконах, 3-гетарил-4-тіоксохромонах та хромон-3'-ілтіазолієвих солях.

Виявилося, що координація різних ЛЗР може відбуватися по-різному. Якщо Yb(fod)₃ координується в основному по одному координаційному центру - карбонільному атому кисню або гетероциклічному атому азоту, то Eu(fod)₃ взаємодіє зі сполуками як з бідентатними лігандами, утворюючи вторинний тетракис-хелат. Завдяки цьому для конформаційного та конфігураційного дослідження слід застосовувати зсуваючі реагенти на основі ітербію, а для вивчення асоціативної динаміки молекул - ЛЗР на основі європію.

При взаємодії різних ЛЗР з тозилатами хромон-3-ілтіазолію утворюються ізоструктурні комплекси, що свідчить про відсутність ефекту хелатування. Крім того, однозначно встановлено будову адукту, знайдено переважну конформацію хромонового фрагмента відносно тіазольного кільця та показано можливість вивчення атропоізомерії в сполуках такого типу.

Аннотация

Ткачук А. А. Изучение взаимодействия лантаноидных сдвигающих реагентов с бифункциональными флавоноидами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, 2005.

Изучено взаимодействие лантаноидных сдвигающих реагентов (ЛСР) с производными флавоноидов. При взаимодействии такого рода возникают всевозможные аномалии, а именно уширения сигналов, обусловленые обменными процесами; необычное влияние введения заместителей; изменение основной конформации молекулы субстрата под действием ЛСР; нестандартное направление магнитной оси комплекса. Показано, что эти аномалии можно объяснить возникновением эффекта хелатирования. Данный эффект был детально рассмотрен на модельных соединениях, а именно 2'-алкоксихалконах, 3-гетарил-4-тиоксохромонах и хромон-3'-илтиазолиевых солях. С целью детального изучения влияния разных заместителей в молекуле субстрата на координацию были синтезированы ряды соеденений этих типов.

При взаимодействии ЛСР с аналогами замещенных 2'-алкоксихалконов, было обнаружено влияние различных лантаноидных сдвигающих реагентов Ln(fod)₃ на конформационный состав халконов. В то время как Yb(fod)₃ координируется в основном по карбонильному атому кислорода халкона, Eu(fod)₃ и сдвигающие реагенты на основе других легких лантаноидов координируются с изученными халконами как с бидентатными лигандами, образуя вторичный тетракис-хелат с соответствующим изменением конформации исследуемой молекулы. При этом, если в случае с иттербиевым сдвигающим реагентом удается провести рассчеты геометрии аддукта, то в случае с европиевым достичь удовлетворительных результатов не удалось, что можно объяснить нарушением аксиальной симметрии комплекса, и, как следствие - невозможность использования формулы Мак-Конела - Робертсона. Также изучено влияние на хелатирование пространственных помех вблизи координационных центров молекулы субстрата и возможности конкурентного комплексообразования с другими электронодонорными группами, имеющимися в молекуле халкона. Исходя из этого предложено использовать для конформационных исследований иттербиевые лантаноидные сдвигающие реагенты.

При взаимодействии ЛСР с 3-гетарил-4-тиоксохромонами также наблюдалась зависимость строения аддукта от типа использованого ЛСР. Если при взаимодействии с Yb(fod)₃ координация происходит в основном по гетероциклическому атому азота, то в случае с Eu(fod)₃ во взаимодействии принимает также и тионный атом серы. С целью изучения влияния заместителей на координацию рассмотрен целый ряд производных 3-гетарил-4-тиоксохромонов.

Также исследовано взаимодействие Eu(fod)₃ и Yb(fod)₃ с тозилатами хромон-3-илтиазолия. Установлено, что в данном случае аддукты являются изоструктурными, что говорит об отсутствии хелатирования. Показано, что ион лантаноида в аддукте находится между гетероциклическим катионом и тозилат-анионом, причем он локализуется над плоскостью тиазольного фрагмента на расстоянии 3-5 Е. Местоположение иона лантаноида определяется в первую очередь стерическикими препятствиями, имеющими место в тиазольном и хромоновом кольцах. Найдено конформацию хромонового фрагмента относительно тиазольного кольца, показано, что выводы, сделанные на основании индуцированных сдвигов, хорошо согласуются с теоретическими расчетами. Кроме того выявлена возможность установления атропоизомерии в солях даного типа.

Summary

Tkachuk O. O. Investigation of bifunctional flavones - lanthanoid shift reagents interaction. - The manuscript.

The manuscript thesis for scientific degree of Candidate of Chemical Sciences on the speciality - 02.00.03 - organic chemistry. Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2005.

The interaction of the lanthanide shift reagents with different derivatives of flavones has been studied. This type of interaction causes such kinds of anomalies as line broadening, causing by exchange process; abnormal influence of leading group; the conformation changes; unusual direction of magnetic axis. Those anomalies can be explained by chelating effects. It has been studied with some derivatives of 2-alkoxychalcones, 3-thiazolyl-4-thioxochromones and chromone-2-yl-tiazolyl tosilates.

It was shown that the coordination of different LSR could occur in different ways. While Yb(fod)₃ is coordinated mainly to one coordination center - with the carbonyl oxygen atom or heterocyclic nitrogen atom, Eu(fod)₃ react with the studied substances as with bidentate ligands forming tetrakischelates. The possibility of the chelating is influenced by the sterical hindrance near the coordination centers of the substrate molecule and electronic character of substitutes. The chelating with LSR strongly influences the conformation equilibrium of molecules in the solution.

By interaction of Eu(fod)₃ and Yb(fod)₃ with chromone-2-yl-tiazolyl tosilates isostructural complexes it was formed. This causes lack of chelating effect. The lanthanide ions location is determined by sterical hindrance in chromone and thiazol ring. The chromones ring conformation relative to thiazole ring was found. It was shown the conclusions made on the grounds of induced shift were in consistency with theoretical calculations.

Размещено на Allbest.ru